24 Feltys syndrom (REV 006)

Diagnosekoder ICD-10: M05.0

Definisjon

Feltys syndrom er en sjelden komplikasjon til revmatoid artritt (RA). Syndromet karakteriseres av en triade bestående av:

1. Seropositiv RA
2. splenomegali
3. Leukopeni spesielt nøytropeni (redusert antall nøytrofile granulocytter). Nøytropeni er et krav (Champion G, 1990).

Syndromet har mange fellestrekk med LGL leukemi (large granular lymphocyte) leukemi / storcellet granulær lymfocyttleukemi (Wegscheider T, 2023).

Historikk

Tilstanden ble først beskrevet av assistentlege Augustus Roi Felty (1895-1964) i 1924 ved John Hopkins Hospital i USA. Han beskrev fem pasienter med kronisk artritt, splenomegali og leukopeni (Wegscheider T, 2023). Begrepet Feltys syndrom ble introdusert av Hanrahan og Miller i 1932 da de beskrev vellykket terapi med splenektomi.

Sykdomsårsak

Patogenes er trolig multifaktoriell (Patel R, 2024). Nøytropeni kan skyldes (Dwived Ni, 2012):

• Redusert produksjon av nøytrofile granulocytter i benmargen på grunn av infiltrasjon av cytotoksiske lymfocytter
• Autoantistoffer rettet mot granulocyttkolonistimulerende faktor (G-CSF) eller redusert følsomhet for G-CSF i de myeloide cellene
• Antistoffer som binder deaminerte histoner og NETS, (neutrophil extracellular traps)
• Økt nedbrytning av nøytrofile granulocytter i den forstørrede milten

Epidemiologi

Forekomsten av Feltys syndrom har blitt redusert etter innføringen av effektive legemidler mot revmatoid artritt, som metotreksat og biologiske legemidler. Det er anslått at forekomsten nå er rundt 0,5 % hos pasienter med revmatoid artritt (Wegschneider C, 2023). Tilstanden angriper oftest pasienter med alvorlig og langvarig revmatoid artritt. Typisk har leddsykdommen vart i flere år, og pasientene er i aldersgruppen 50-70 år. Omtrent 60-70% er kvinner. og nær 100 % er seropositiv for revmatoide faktorer og anti-CCP/ACPA i serum.

Symptomer

Feltys syndrom gir ingen spesifikke symptomer, men pasientene har ofte betydelige systemiske manifestasjoner. Artritt-sykdommen er destruktiv. Milten kan være moderat eller massiv forstørret (> 12 cm bedømt ved abdominal ultralydundersøkelse). Leukopeni varierer fra moderat til alvorlig. Mild- (1 – 1,8 x10⁹), moderat- (0,5 – 1,0) og alvorlig leukopeni (< 0,5). Risikoen for infeksjoner, spesielt i hud og luftveier, øker når antallet nøytrofile granulocytter faller under 0,2 x 10⁹/L.

Sykdomsmanifestasjoner ved Feltys syndrom (Sienknecht CW, 1977)

• Anemi
• Artritt som er destruktiv ved revmatoid artritt
• Hepatomegali (68%)
• Kutan vaskulitt (kan være nekrotiserende) (ulcerasjoner på ben 16%)
• Lungefibrose (50%)
• Lymfadenopati (42%)
• Nøytropeni (100%) og økt infeksjonsrisiko
• Perifer nevropati (14%)
• Pleuritt (22%)
• Splenomegali
• Subkutane noduli/revmaknuter (74-89%)
• Sekundært Sjøgrens syndrom (48%)
• Trombocytopeni

Sjeldne tilfeller som ennå ikke har utviklet artritt, men har stor milt og leukopeni er beskrevet i likhet med pasienter med palindrom artritt (Armstrong RD, 1983).

Undersøkelser

Sykehistorien gjenspeiler mangeårig leddgikt (revmatoid artritt) med leddskader og andre symptomer (se ovenfor).

Klinisk undersøkelse kan gi mistanke om forstørret milt (splenomegali). Hovne lymfeknuter, tegn til økt bindevev i lunger (lungefibrose), lungehinnebetennelse (pleuritt), nervebetennelse (nevropati) og blodårebetennelser (vaskulitt) i huden kan ses i noen tilfeller Sienknecht CW, 1977).

Laboratorieprøver. Differensial-telling av leukocytter er  essensielt: Neutrofile under 0,2 x 10⁹ /L er å forvente. Celletellinger kan også vise trombocytopeni og anemi.

Immunologiske prøver. RF og anti-CCP er nesten alltid tydelig positive. ANA og anti-histoner forekommer.

Genetisk. Vevstypen HLA-DR4 er overrepresentert.

Bildediagnostikk. Radiologiske undersøkelser og ultralyd viser usurer og ledd-destruksjoner. Ultralyd eller CT abdomen påviser splenomegali.

Benmargsbiopsi viser typisk myeloid hyperplasi med økt granulocytopoese. Histologisk undersøkelse og immunfenotyping ved flow cytometri hjelper å skille Feltys syndrom fra LGL leukemi. En hypoplastisk benmarg er uvanlig og indikerer at differensialdiagnoser bør vurderes nøye (Sienknecht CV 1977).

Diagnosen

Feltys syndrom bygger på forekomst av seropositiv RA, splenomegali og nøytropeni. Mistanke om tilstanden krever ikke den komplette triaden, men neutropeni (antall neutrofile leukocytter under referanseområdet) er et absolutt krav for diagnosen, og differensialdiagnoser må vurderes.

Differensialdiagnoser

Differensialdiagnoser til splenomegali/leukopeni ved RA er:

• Medikament-indusert leukopeni
• Malign sykdom
• Sarkoidose
• Amyloidose
• Kronisk infeksiøs prosess
• Levercirrhose.
• LGL-leukemi (neutropenia with Large Granular Lymphocytosis (LGL)/pseudo-Felty syndrom) har lignende manifestasjoner slik at enkelte har foreslått at det er samme sykdom (Liu X, 2011). Ved immunfenotyping ved flow cytometri kan imidlertid disse tilsandene skilles (Patel R, 2021).

Behandling

Behandlingsmålet er å kontrollere sykdomsaktiviteten i pasientens revmatoide artritt optimalt.  Dersom en oppnår at de neutrofile leukocyttene stiger til over 0,2 x 10⁹ /L reduseres risiko for residiverende infeksjoner.

Prednisolon (for eksempel 30-40mg/dag med nedtrappende dose) forventes ha rask virkning, men bruk over tid har mange bivirkninger, inklusiv infeksjonsrisiko. Doser under 7,5mg/dag viser seg ofte utilstrekkelig, slik at supplerende immunsuppressiv medikasjon er aktuelt (Wegschneider C, 2023).

DMARDs Metotreksat forventes å øke neutrofile leukocytter etter noen ukers behandling  (Wassberg S, 1998) og er vanligvis førstevalg. Neutropeni responderer initialt raskt på steroider (30-40mg/dag med nedtrappende dose), men bruk over tid har mange bivirkninger, inklusiv infeksjonsrisiko.

Biologisk behandling og JAK-hemmere. Det foreligger best erfaringer med rituksimab som kan suppleres dersom metotreksat er utilstrekkelig. TNF-alfa-blokkere har vist seg mindre effektive. En prøver å unngå tocilizumab fordi den kan utløse/forverre leukopeni. JAK-hemmere som tofacitinib er ikke godt utprøvd, og en er også her bekymret for mulig forverring av leukopeni. Abatacept og hydroksyklorokin (Plaquenil) er rapportert effektive i case-reports (Narvaez J, 2012; Wegschneider C, 2023).

Granulocytt makrofag kolonistimulerende faktor (GM-CSF) Neupogen (filgrastim) brukes ved ellers behandlingsresistent alvorlig neutropeni med residiverende infeksjoner og neutrofile celler < 0,1 x 10⁹ /L (Lazaro E 2015). En ulempe er at GM-CSF kan øke aktiviteten i den bakenforliggende autoimmune sykdommen.

Splenektomi var tidligere en etabler behandling (Coon WW, 1985), men er nå aktuelt bare i de få tilfellene med alvorlig sykdom (nøytropeni, infeksjoner) uten respons på nyere medikamentell behandling.

Prognose

Prognosen for Feltys syndrom har blitt bedre etter innføringen av metotreksat og rituksimab (Bartels CM, 2010). Muligheten for GM-CSF i behandlingen av alvorlig nøytropeni har også bedret prognosen. Historisk var infeksjoner den vanligste dødsårsaken hos pasienter med Feltys syndrom (Thorne C, 1982).

Litteratur

Wegschneider C, 2023

Lilleby & Gran. Tidsskr Nor Legeforen 2000

Patel R, StatPearls, 2024