BARN MED REVMATISK SYKDOM. BARNEREVMATOLOGI (REV 053-062)

130 Makrofag Aktiverings-Syndrom (MAS), Hemofagocytisk Lymfohistiocytose (HLH) (REV 029)

Øyvind Palm and Jan Tore Gran

Kjennetegn på makrofag aktiveringssyndrom (MAS) / HLH

Komplikasjon til systemisk JIA og juvenil SLE (hos barn), sjeldnere Kawasakis sykdom og Stills i voksen alder (adult Stills)

Kan utløses av virus-infeksjon, ofte EBV

Vedvarende sykdomstegn med høy feber og hepatosplenomegali uten infeksjonstegn

Blodprøver med cytopeni, skyhøy ferritin, økte leverenzymer, D-dimer og fallende fibrinogen og SR

Diagnose ved biopsi fra benmarg

Læringsmål REV 029 Revmatologen skal beherske diagnostikk og behandling av akutte og livstruende bindevevssykdommer og vaskulittsykdommer.

ICD-10 D76.1 Hemofagocytær lymfohistiocytose

16 år gammel jente med makrofag aktiveringssyndrom (MAS) ved udiagnostisert  juvenil artritt. Hun var preget av høy feber (39,6 grader), lymfeknuter, utslett og leddsmerter. Forhøyet CRP, SR og ferritin (1145). Leukopeni (3,0) og litt lavt antall trombocytter (150). Hepatosplenomegali. Ikke påvist aktuell virus eller bakterieinfeksjon i dette tilfellet.

Definisjon

Makrofag Aktiveringssyndrom (MAS) er et akutt og alvorlig syndrom preget av høy systemisk inflammasjon (“cytokinstrom”). MAS er en potensielt livstruende komplikasjon til pediatriske inflammatoriske sykdommer, spesielt systemisk juvenil artritt (sJIA) (Minoia F, 2015), men ses også blant voksne sekundært til systemisk lupus og andre alvorlige inflammatoriske sykdommer, infeksjoner, malignitet og medikamenter. MAS preges av høy inflammasjon (“cytokinstorm”). Feber er et nærmest obligatorisk kjennetegn. Tidlig diagnose og adekvat behandling er viktig. Inflammasjonen ved MAS består hovedsakelig av T-lymfocytter og høyt differensierte makrofager som angriper hematopoetiske celler i ulikt bindevev, benmarg, milt, lever og nervesystemet. Disse makrofagene betegnes som histiocytter når de migrerer til vev. Dermed kan MAS klassifiseres som histiocytt-sykdommen hemofagocyttisk lymfohistiocytose (HLH) (Grom AA, 2016).

Tilstanden kan deles inn i to hovedgrupper: 1. Genetiske defekter (primær HLH, familiær HLH). 2. I revmatologi er tilstanden oftere relatert til komplikasjoner slik som infeksjoner, malignitet ved aktiv revmatisk sykdom og betegnes oftest MAS.

Historie

Begrepet makrofag aktiveringssyndrom (MAS) ble introdusert av Claude Gricelli og medarbeidere i 1985 som beskrev syv pasienter med systemisk juvenil artritt (sJIA) som utviklet akutt encefalopati, koagulopati og hepatitt. Forfatterne påviste aktiverte makrofager i leverbiopsi og spekulerte på om makrofag aktivering skyltes medikamenter eller interkurrent infeksjon (Hadchouel M, 1985).

Epidemiologi

En har tidligere beregnet at 5-8% av barna med systemisk form av juvenil artritt (sJIA) utvikler MAS, selv om subkliniske varianter antakelig er vanligere,  spesielt tidlig i sykdomsforløpet. MAS ses også ved juvenil SLE i omtrent 10% av tilfellene,  ved Kawasakis sykdom (1-2%) og blant de autoinflammatoriske sykdommene (febersyndromene). Blant voksne assosiertes MAS oftest med Stills sykdom (adult Stills). Illustrasjon: Jain D, Aggarwal HK, Rao A, Mittal A, Jain P – Reumatologia (2016). CC BY-NC-SA 4.0

Patogenese

MAS utløses ofte av høy sykdomsaktivitet (juvenil artritt (sJIA), juvenil SLE) og av infeksjoner, særlig Epstein-Barr Virus (EBV) og influensa-virus. MAS utvikles gradvis og kjennetegnes av høye interleukin -1 (IL-1), IL-6, IL-18, TNF interferon gamma (IFNγ), men også andre immunologiske mekanismer og signalsubstanser er involvert.

MAS/HLH er en alvorlig, potensielt livstruende  komplikasjon ved systemisk juvenil artritt (sJIA) og ved juvenil SLE, men også hos voksne med systemisk lupus erythematosus (SLE), adult Stills sykdom, antifosfolipid syndrom (APLs), Epstein-Barr virus (EBV) og andre infeksjoner, medikamenter (NSAID, acetylsalisylsyre), NLRC4 inflammasom mutasjon mediert (monogenetiske (arvelige) tilfeller) og enkelte tilfeller av revmatoid artritt.

Symptomer

Typiske symptomer omfatter betydelig påvirket allmenntilstand med hodepine, irritabilitet og vedvarende høy feber (ikke febertopper). Symptomer på koagulopati med blødninger og manifestasjoner fra CNS (encefalopati) kan utvikle seg i forløpet. Barn med systemisk form av juvenil arteritt eller juvenil systemisk lupus (JSLE) er utsatt når grunnsykdommen er aktiv eller det tilkommer en infeksjon. 

Undersøkelser

Anamnesen kartlegger symptomer (se ovenfor), særlig blant barn med juvenil arteritt eller juvenil systemisk lupus (JSLE)

Klinisk vurdering utelukker andre årsaker så langt som mulig ved rutinemessig undersøkelse. Spesielt vurderes allmenntilstand, kroppstemperatur og om det foreligger lymfadenopati, hepatosplenomegali, koagulopati med blødninger eller nervesystem-manifestasjoner (encefalopati).

Laboratorieprøver kan rutinemessig omfatte CRP, SR, hgb, leukocytter med differensialtellinger, trombocytter, elektrolytter, lever-, nyre-, og thyreoidea-funksjonsprøver, D-dimer, ferritin, fibrinogen, triglyserid, glukose og kreatin kinase CK. Løselig IL- reseptor, ANA og antifosfolipid antistoff (lupus antikoagulant, anti-kardiolipin- og beta-2 glykoprotein) også være aktuelt. Urin-stiks.

Patologiske blodprøver ved MAS/HLH kan omfatte:

  • Anemi
  • D-dimer er økt
  • Ferritin er svært høy (ofte >1000- 50.000 eller høyere), noe som er mer enn ellers forventet ved systemisk JIA
  • Ferritin/SR ratio >80
  • Fibrinogen lav
  • Leverenzymer er økt
  • Leukopeni
  • Løselig IL-2 reseptor. Markør for makrofagaktivering er løselig CD163 og tilsvarende for lymfocyttaktivering er løselig IL-2 reseptor som kan rekvireres fra Immunologisk lab OUS. Referanseverdier der er 158-620U/ml. Verdier over 2400U/ml er typisk for HLH/MAS. Løselig IL-2 reseptor inngår i diagnostiske kriterier, men er ikke spesifikk: Økt nivå av løselig IL-2 reseptor ses også ved andre inflammatoriske sykdommer (revmatoid artritt, SLE, sarkoidose, psoriasis), infeksjoner og kreft (særlig lymfom).
  • Natrium er lav
  • Pancytopeni (brått fall i antall leukocytter og trombocytter)
  • Senkningsreaksjonen (SR) faller (fibrinogen-relatert)
  • Triglyserider er høye
  • Trombocytopeni

 

Klassifikasjonskriterier for MAS er utarbeidet av EULAR og ACR (Ravelli A, 2016)

Ferritin >684 ng/ml og minst to av følgende:

  1. Trombocytter ≤181 x 103/mL
  2. ASAT >48 u/L
  3. Trigyserider >156 mg/dL
  4. Fibrinogen ≤ 360 mg/dL

Benmargsundersøkelse. Aktiv fagocytose av hematopoietiske celler påvises hos de fleste (60%), men ikke hos alle.

Diagnose

Diagnosen stilles på bakgrunn av symptomer, undersøkelser, inklusiv laboratorieprøver og benmargsbiopsi.

Differensialdiagnoser

Adult Stills sykdom (primær-sykdom med høy inflammatorisk aktivitet)

Infeksjon, særlig sepsis.

Kawasakis sykdom

Medikamenter: bivirkning, DRESS 

MIS-C. Blant barn med coronavirus / Covid-19 infeksjon er MIS-C (multisystem inflammatory syndrome in children) en sjelden komplikasjon. Den kjennetegnes av alvorlig sykdom med feber, sykdomstegn i mange organer og høy inflammasjon / “cytokinstorm” som minner om MAS/HLH. Røde, betente øyne, såre lepper, hovne lymfeknuter på halsen, utslett og magesmerter. På grunn av symptomene hos en del av pasientene har en tidligere vurdert at det var en del av Kawasakis syndrom, men den  oppfattes nå som en egen tilstand (Diorio C, 2020)(Hu Y, 2021).

Systemisk juvenil artritt (primær-sykdom med høy inflammatorisk aktivitet)

Behandling

Behandlingen gjøres ved MAS ofte i samarbeid mellom revmatolog og hematolog (ev. også infeksjonsmedisin og pediater). Andre former for HLH håndteres vanligvis av hematolog, infeksjonsmedisin og onkolog. Utløsende faktorer, spesielt infeksjon behandles så effektivt som mulig. Likevel er supplerende immunsuppresjon ofte nødvendig.

Glukokortikoider er viktige. Også ciklosporin A og immunglobuliner har vist effekt. De siste årene har data på biologisk behandling med IL-1 reseptor antagonisten anakinra (Kineret) eller canakinumab (Ilaris) demonstrert god, til dels dramatisk virkning og er nå førstelinje-behandling ved MAS assosiert til sJIA eller ved adult Stills sykdom. En velger ofte høye doser.  Virkningen forventes raskt, innen 24-48 timer. Imidlertid responderer ikke alle pasientene. Utenom IL-1β er også IL-6 av patogenetisk betydning. Behandling med IL-6 hemmeren tocilizumab har vist effekt i noen tilfeller. I likhet med IL-1 hemmere er ikke behandling med IL-6 hemmer en garanti mot å utvikle MAS i sykdomsforløpet (Grom AA, 2016).

I behandlingsresistente tilfeller må en på ny gjøre differensialdiagnostiske vurderinger. Det mangler ennå tilstrekkelig erfaring med  annen biologisk medikasjon (emapalumab) og JAK-hemmere .

Litteratur

License

Icon for the Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License

Grans Kompendium i Revmatologi for leger i spesialistutdanning Copyright © 2021 by Øyvind Palm and Jan Tore Gran is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License, except where otherwise noted.

Share This Book