ICD-10 D76.1 Hemofagocytær lymfohistiocytose

Definisjon

Makrofag Aktiveringssyndrom (MAS) er et akutt og alvorlig syndrom preget av høy systemisk inflammasjon (“cytokinstrom”). MAS er en potensielt livstruende komplikasjon til pediatriske inflammatoriske sykdommer, spesielt systemisk juvenil artritt (sJIA) (Minoia F, 2015), men ses også blant voksne sekundært til systemisk lupus og andre alvorlige inflammatoriske sykdommer, infeksjoner, malignitet og medikamenter. MAS preges av høy inflammasjon (“cytokinstorm”). Feber er et nærmest obligatorisk kjennetegn. Tidlig diagnose og adekvat behandling er viktig. Inflammasjonen ved MAS består hovedsakelig av T-lymfocytter og høyt differensierte makrofager som angriper hematopoetiske celler i ulikt bindevev, benmarg, milt, lever og nervesystemet. Disse makrofagene betegnes som histiocytter når de migrerer til vev. Dermed kan MAS klassifiseres som histiocytt-sykdommen hemofagocyttisk lymfohistiocytose (HLH) (Grom AA, 2016).

Tilstanden kan deles inn i to hovedgrupper: 1. Genetiske defekter (primær HLH, familiær HLH). 2. I revmatologi er tilstanden oftere relatert til komplikasjoner slik som infeksjoner, malignitet ved aktiv revmatisk sykdom og betegnes oftest MAS.

Historie

Begrepet makrofag aktiveringssyndrom (MAS) ble introdusert av Claude Gricelli og medarbeidere i 1985 som beskrev syv pasienter med systemisk juvenil artritt (sJIA) som utviklet akutt encefalopati, koagulopati og hepatitt. Forfatterne påviste aktiverte makrofager i leverbiopsi og spekulerte på om makrofag aktivering skyltes medikamenter eller interkurrent infeksjon (Hadchouel M, 1985).

Epidemiologi

En har tidligere beregnet at 5-8% av barna med systemisk form av juvenil artritt (sJIA) utvikler MAS, selv om subkliniske varianter antakelig er vanligere,  spesielt tidlig i sykdomsforløpet. MAS ses også ved juvenil SLE i omtrent 10% av tilfellene,  ved Kawasakis sykdom (1-2%) og blant de autoinflammatoriske sykdommene (febersyndromene). Blant voksne assosiertes MAS oftest med Stills sykdom (adult Stills). Illustrasjon: Jain D, Aggarwal HK, Rao A, Mittal A, Jain P – Reumatologia (2016). CC BY-NC-SA 4.0

Patogenese

MAS utløses ofte av høy sykdomsaktivitet (juvenil artritt (sJIA), juvenil SLE) og av infeksjoner, særlig Epstein-Barr Virus (EBV) og influensa-virus. MAS utvikles gradvis og kjennetegnes av høye interleukin -1 (IL-1), IL-6, IL-18, TNF interferon gamma (IFNγ), men også andre immunologiske mekanismer og signalsubstanser er involvert.

Symptomer

Typiske symptomer omfatter betydelig påvirket allmenntilstand med hodepine, irritabilitet og vedvarende høy feber (ikke febertopper). Symptomer på koagulopati med blødninger og manifestasjoner fra CNS (encefalopati) kan utvikle seg i forløpet. Barn med systemisk form av juvenil arteritt eller juvenil systemisk lupus (JSLE) er utsatt når grunnsykdommen er aktiv eller det tilkommer en infeksjon. 

Undersøkelser

Anamnesen kartlegger symptomer (se ovenfor), særlig blant barn med juvenil arteritt eller juvenil systemisk lupus (JSLE)

Klinisk vurdering utelukker andre årsaker så langt som mulig ved rutinemessig undersøkelse. Spesielt vurderes allmenntilstand, kroppstemperatur og om det foreligger lymfadenopati, hepatosplenomegali, koagulopati med blødninger eller nervesystem-manifestasjoner (encefalopati).

Laboratorieprøver kan rutinemessig omfatte CRP, SR, hgb, leukocytter med differensialtellinger, trombocytter, elektrolytter, lever-, nyre-, og thyreoidea-funksjonsprøver, D-dimer, ferritin, fibrinogen, triglyserid, glukose og kreatin kinase CK. Løselig IL- reseptor, ANA og antifosfolipid antistoff (lupus antikoagulant, anti-kardiolipin- og beta-2 glykoprotein) også være aktuelt. Urin-stiks.

Benmargsundersøkelse. Aktiv fagocytose av hematopoietiske celler påvises hos de fleste (60%), men ikke hos alle.

Diagnose

Diagnosen stilles på bakgrunn av symptomer, undersøkelser, inklusiv laboratorieprøver og benmargsbiopsi.

Differensialdiagnoser

Adult Stills sykdom (primær-sykdom med høy inflammatorisk aktivitet)

Infeksjon, særlig sepsis.

Kawasakis sykdom

Medikamenter: bivirkning, DRESS 

MIS-C. Blant barn med coronavirus / Covid-19 infeksjon er MIS-C (multisystem inflammatory syndrome in children) en sjelden komplikasjon. Den kjennetegnes av alvorlig sykdom med feber, sykdomstegn i mange organer og høy inflammasjon / “cytokinstorm” som minner om MAS/HLH. Røde, betente øyne, såre lepper, hovne lymfeknuter på halsen, utslett og magesmerter. På grunn av symptomene hos en del av pasientene har en tidligere vurdert at det var en del av Kawasakis syndrom, men den  oppfattes nå som en egen tilstand (Diorio C, 2020)(Hu Y, 2021).

Systemisk juvenil artritt (primær-sykdom med høy inflammatorisk aktivitet)

Behandling

Behandlingen gjøres ved MAS ofte i samarbeid mellom revmatolog og hematolog (ev. også infeksjonsmedisin og pediater). Andre former for HLH håndteres vanligvis av hematolog, infeksjonsmedisin og onkolog. Utløsende faktorer, spesielt infeksjon behandles så effektivt som mulig. Likevel er supplerende immunsuppresjon ofte nødvendig.

Glukokortikoider er viktige. Også ciklosporin A og immunglobuliner har vist effekt. De siste årene har data på biologisk behandling med IL-1 reseptor antagonisten anakinra (Kineret) eller canakinumab (Ilaris) demonstrert god, til dels dramatisk virkning og er nå førstelinje-behandling ved MAS assosiert til sJIA eller ved adult Stills sykdom. En velger ofte høye doser.  Virkningen forventes raskt, innen 24-48 timer. Imidlertid responderer ikke alle pasientene. Utenom IL-1β er også IL-6 av patogenetisk betydning. Behandling med IL-6 hemmeren tocilizumab har vist effekt i noen tilfeller. I likhet med IL-1 hemmere er ikke behandling med IL-6 hemmer en garanti mot å utvikle MAS i sykdomsforløpet (Grom AA, 2016).

I behandlingsresistente tilfeller må en på ny gjøre differensialdiagnostiske vurderinger. Det mangler ennå tilstrekkelig erfaring med  annen biologisk medikasjon (emapalumab) og JAK-hemmere .

Litteratur

• Crayne CB, 2019
• Hendersson LA, 2019
• Yokota S, 2015
• Crayne CB, 2020