ICD-10 D76.1 Hemofagocytær lymfohistiocytose

Definisjon

Makrofagaktiveringssyndrom (MAS) er også kjent som hemofagocytisk lymfohistiocytose (HLH) og er en akutt og alvorlig komplikasjon preget av høy systemisk inflammasjon (“cytokinstorm”). MAS kan være en komplikasjon til inflammatoriske sykdommer, spesielt systemisk juvenil artritt (sJIA) (Minoia F, 2015), men ses også blant voksne sekundært til systemisk lupus og andre alvorlige inflammatoriske sykdommer, infeksjoner, malignitet og medikamenter. MAS kjennetegnes av høy inflammasjon (“cytokinstorm”) og feber er et nærmest obligatorisk kjennetegn. Makrofager, som kalles histiocytter når de migrerer til vev, spiller en sentral rolle i sykdomsprosessen. Dermed kan MAS klassifiseres som histiocytt-sykdommen hemofagocytisk lymfohistiocytose (HLH). Noen anser HLH som en primær form for MAS (Grom AA, 2016).

Historikk

Begrepet makrofagaktiveringssyndrom (MAS) ble introdusert i 1985 av Claude Gricelli og medarbeidere som beskrev syv pasienter med systemisk juvenil artritt (sJIA) som utviklet akutt encefalopati, koagulopati og hepatitt. Aktiverte makrofager ble påvist i leverbiopsier, og det ble spekulert i om makrofagaktivering var utløst av medikamenter eller interkurrent infeksjon (Hadchouel M, 1985).

Epidemiologi

Tidligere anslag tyder på at 7-13 % av barn med systemisk form av juvenil artritt (sJIA) utvikler MAS, men subkliniske varianter er sannsynligvis vanligere, spesielt tidlig i sykdomsforløpet. MAS ses også ved juvenil SLE, ved Kawasakis sykdom (1-2%) (Sen ES, 2016).og blant de autoinflammatoriske sykdommene (febersyndromene). Hos voksne er MAS oftest assosiert med adult Stills sykdom.

Patogenese

Tilstanden kan deles inn i to hovedgrupper: 1. Genetiske defekter (primær HLH, familiær HLH). 2. I revmatologi er tilstanden oftere relatert til komplikasjoner slik som infeksjoner, malignitet ved aktiv revmatisk sykdom og betegnes oftest MAS.

MAS kan utløses blant disponerte barn med høy sykdomsaktivitet (juvenil artritt (sJIA), juvenil SLE) og av infeksjoner, særlig Epstein-Barr Virus (EBV) og influensa-virus. Heterozygote genmutasjoner i arvelige HLH-assosierte cytolytiske gener (PRF1, UNC13D) er påvist i noen tilfeller. Hos voksne ses MAS ved maligne sykdommer i 45% av tilfellene (Allen CE, 2015), mens mange av de øvrige utløses ved systemisk lupus erythematosus (SLE), adult Stills sykdom, antifosfolipid syndrom (APLs), infeksjoner (inkludert EBV), medikamenter (NSAID, acetylsalisylsyre), enkelte tilfeller av revmatoid artritt og ved NLRC4 inflammasom mutasjon mediert sykdom. MAS kjennetegnes av “cytokinstorm” med høye nivåer av interleukin -1 (IL-1), IL-6, IL-18, TNF interferon gamma (IFNγ), men også andre immunologiske mekanismer og signalsubstanser er involvert (Crayne CB, 2019).

Inflammasjonen ved MAS består hovedsakelig av T-lymfocytter og høyt differensierte makrofager som angriper hematopoetiske celler i ulikt bindevev, benmarg, milt, lever og nervesystemet. Disse makrofagene betegnes som histiocytter når de migrerer til vev. Dermed kan MAS klassifiseres som histiocytt-sykdommen hemofagocytisk lymfohistiocytose (HLH) (Grom AA, 2016).

Symptomer

• Betydelig endret allmenntilstand med hodepine, irritabilitet, tachykardi/hjertebank og vedvarende høy feber (ikke febertopper med spontan normalisering i mellom, til forskjell fra systemisk JIA).
• Søvnighet, sløvhet, forvirrethet, irritabilitet og endret mental funksjon viser at hjernen er påvirket (meningoencefalitt).
• Abdominale smerter kan stamme fra hepatomegali eller splenomegali.
• Dyspne ved adult respiratory distress syndrome (ARDS).
• Koagulopati med blødninger, kritisk anemi og manifestasjoner fra CNS (encefalopati, slag) eller hjertet (hjerteinfarkt) kan utvikle seg i forløpet (Al-Samkari H, 2018).

Undersøkelser

Anamnesen kartlegger symptomer (se ovenfor), særlig blant barn med juvenil arteritt eller juvenil systemisk lupus (JSLE). Hos voksne etterspørres bakenforliggende malign sykdom og inflammatoriske sykdommer. 

Klinisk undersøkelse:  Utelukker andre årsaker så langt som mulig ved rutinemessig undersøkelse. Spesielt vurderes allmenntilstand, kroppstemperatur og om det foreligger lymfadenopati, hepatosplenomegali, koagulopati med blødninger eller nervesystem-manifestasjoner (encefalopati).

Laboratorieprøver kan rutinemessig omfatte CRP, SR, Hb, leukocytter med differensialtellinger, trombocytter, elektrolytter, lever-, nyre-, og thyreoidea-funksjonsprøver, D-dimer, ferritin, fibrinogen, triglyserid, glukose og kreatin kinase CK. Løselig IL- reseptor, ANA og antifosfolipid antistoff (lupus antikoagulant, anti-kardiolipin- og beta-2 glykoprotein) også være aktuelle. Urin-stiks.

Benmargsundersøkelse. Aktiv fagocytose av hematopoietiske celler påvises hos de fleste (60%), men ikke hos alle.

Diagnose

Diagnosen stilles på bakgrunn av symptomer, undersøkelser, inklusiv laboratorieprøver og benmargsbiopsi.

Differensialdiagnoser

Disse tilstandene er at de kan gi systemisk inflammasjon med feber, utslett, organsvikt og forhøyede inflammatoriske markører, som alle er typiske funn ved MAS. Det er derfor viktig å vurdere disse tilstandene i differensialdiagnosen når man vurderer en pasient med mistanke om MAS.

• Adult Stills sykdom (primær-sykdom med høy inflammatorisk aktivitet): Kjennetegnes av feber, utslett og artritt, og som kan gi systemisk inflammasjon som ligner på MAS.
• Infeksjon, særlig sepsis. En alvorlig infeksjon som kan føre til systemisk inflammasjon og organsvikt, og dermed etterligne MAS. Kan dessuten utløse MAS.
• Kawasakis sykdom: En akutt vaskulitt som hovedsakelig rammer barn, og som kan gi feber, utslett, hovne lymfeknuter og konjunktivitt, samt systemisk inflammasjon som kan ligne på MAS.
• Lymfom: Visse typer lymfom kan presentere seg med feber, forstørrede lymfeknuter og organsvikt, og dermed ligne på MAS.
• Medikamenter: bivirkning, DRESS: En alvorlig medikamentreaksjon med feber, utslett og indre organaffeksjon, som kan gi et klinisk bilde som ligner på MAS.
• MIS-C: En sjelden, men alvorlig komplikasjon hos barn etter COVID-19. Multisystem inflammatorisk syndrom hos barn (MIS-C) er en sjelden, men alvorlig komplikasjon som kan oppstå hos barn etter en COVID-19-infeksjon. Typiske symptomer inkluderer røde, betente øyne, såre lepper, hovne lymfeknuter på halsen, utslett og magesmerter. På grunn av likhetstrekk i symptombildet hos noen pasienter, ble MIS-C tidligere vurdert som en del av Kawasakis syndrom, men den anses nå som en egen tilstand (Diorio C, 2020; Hu Y, 2021).
• Systemisk juvenil artritt. En form for barneleddgikt som kan gi feber, utslett, leddbetennelse og systemisk inflammasjon som kan ligne på MAS. Kan også utløse MAS.
• Sepsis: Både MAS og sepsis kan presentere med feber, takykardi, lavt blodtrykk og organsvikt. Det er viktig å huske at infeksjon kan være en utløsende faktor for MAS, så det kan være vanskelig å skille de to.
• Andre alvorlige infeksjoner: Bakterielle, virale eller soppinfeksjoner kan også etterligne MAS.

Behandling

Behandlingen av makrofagaktiveringssyndrom (MAS) er kompleks og krever en multidisiplinær tilnærming, ofte i samarbeid mellom revmatolog og hematolog (ev. også infeksjonsmedisin og pediater). Andre former for HLH håndteres vanligvis av hematolog, infeksjonsmedisin og onkolog.

Målet er å raskt kontrollere hyperinflammasjon og hemme den ukontrollerte aktiveringen av immunsystemet. Utløsende faktorer, spesielt infeksjon behandles så effektivt som mulig. Likevel er supplerende immunsuppresjon ofte nødvendig.

Behandling av utløsende årsak:

• Ved revmatiske sykdommer som systemisk juvenil idiopatisk artritt (sJIA) eller adult Stills sykdom, er kontroll av den underliggende sykdommen sentralt.
• Identifisering og behandling av underliggende infeksjoner (bakterielle, virale, fungale) er avgjørende.
• Ved malignitet rettes behandlingen mot den onkologiske prosessen.

Immunmodulerende terapi:

• Glukokortikoider: Høydose kortikosteroider (f.eks. metylprednisolon) er ofte initialbehandlingen for å dempe inflammasjonen raskt.
• Cyklosporin A: Dette immunsuppressive legemidlet brukes ofte i kombinasjon med glukokortikoider.
• Intravenøst immunglobulin (IVIg): Kan bidra til å modulere immunresponsen.
• Biologiske legemidler:
  • IL-1-hemmere (anakinra, canakinumab): Disse har vist seg effektive, spesielt ved MAS assosiert med sJIA eller adult Stills sykdom.
  • IL-6-hemmere (tocilizumab): Kan vurderes i visse tilfeller, men er ikke like etablert som IL-1-hemmere (Grom AA, 2016).
• Etoposid: brukes ved alvorlige og refraktære tilfeller.

Supplerende behandling:

• Overvåking og behandling av organsvikt (f.eks. respirasjonsstøtte, dialyse).
• Blodtransfusjoner og annen behandling for cytopenier.
• Forebygging og behandling av infeksjoner.
• I sjeldne tilfeller, spesielt ved refraktær eller tilbakevendende MAS, kan hematopoetisk stamcelletransplantasjon være et alternativ.

I behandlingsresistente tilfeller må en på ny gjøre differensialdiagnostiske vurderinger. Det mangler ennå tilstrekkelig erfaring med annen biologisk medikasjon som emapalumab og med JAK-hemmere.

Behandlingen av MAS krever tett overvåking og titrering av medikamenter basert på klinisk respons og laboratorieverdier.

Prognose

MAS er en potensielt livstruende tilstand, men tTidlig og aggressiv behandling har forbedret prognosen betydelig. Dødeligheten er fortsatt høy i alvorlige tilfeller.

Litteratur

• Konkol C, 2023
• Crayne CB, 2019
• Hendersson LA, 2019
• Yokota S, 2015
• Crayne CB, 2020