Diagnosekoder ICD-10: M02.9 (uspesifisert reaktiv artritt), M02.3 (Reites syndrom), M03.0 (artritt etter meningokokksykdom)

Prosedyrekoder: Leddpunksjon/artrocentese (klikk for å spesifisere ledd:) TN_10. UL veiledet leddpunksjon: NXA10K. Mikroskopi av leddvæske: NXFT05.  EKG FPFE15

Definisjon

Reaktiv artritt (ReA) er en inflammatorisk spondyloartritt som oppstår etter en infeksjon et annet sted i organismen. Den primære infeksjonen lokaliseres hyppigst til urinveier (klamydia) eller i tarmen (salmonella, shigella, yersinia, campylobacter, clostridium). Enteritt arter seg ved magesmerter og diaré, men kan være subklinisk. Artritten regnes som en immunreaksjon på gjennomgått infeksjon og angriper oftest knær og ankler i form av mono- eller oligoartritt. Leddvæsken er steril ved dyrkning, selv om fragmenter av bakterier kan påvises ved  PCR-teknikk. Artritt-sykdommen er vanligvis selvbegrensende, men også enteser (entesitt), slimhinner, øyne og hjerte kan angripes. Reiters syndrom er en form for reaktiv artritt (Cheti A, 2023).

Historikk

Hans Conrad Julius Reiter (1881 – 1969) beskrev sykdommen med kjennetegnene uretritt, konjunktivitt og artritt (Reiters syndrom, se nedenfor) i 1916. Han ble senere kritisert for å ha vært nazist og utført medisinske eksperimenter i Buchenwald konsentrasjonsleir. Artritt assosiert til yersinia-infeksjon ble beskrevet 1969 (Ahvonen P, 1969). I 1973 fant finnen Aho K (f. 1935) en relasjon til HLA-B27 og introduserte begrepet reaktiv artritt (Aho K, 1973). I 1978 påviste Keat AC en relasjon mellom klamydiainfeksjon, HLA-B27 og reaktiv artritt (Keat AC, 1978) og i 1987 deler av klamydia-bakterien i leddvæske ved hjelp av fluoreszein-markerte monoklonale antistoff (Keat AC, 1987). Siden 1991 har reaktiv artritt vært en del av sykdomsgruppen spondyloartritt (Dogadous M, 1991).

Reiters syndrom

Reiters syndrom beskriver triade av artritt, konjunktivitt og uretritt og er en form for reaktiv artritt. Det er funnet at en en episode med artritt over minst en måned  kombinert med uretritt og/eller cervicitt hadde en sensitivitet på 84% og en spesifisitet på 98% for dette syndromet (Willkens RF, 1981). Betegnelsen “Reiters syndrom” brukes lite fordi Hans Conrad Julius Reiter ikke var den første som beskrev tilstanden, hans beskrivelse av patogenesen har vist seg ikke å  være riktig, og han forbindes med krigsforbrytelser i konsentrasjonsleiren Buchenwald under den andre verdenskrigen.

Epidemiologi

Prevalens på verdensbasis er estimert til  1/1000, men geografiske variasjoner foreligger slik at forekomsten er høyere i Skandinavia (Hayes KM, 2019). Reaktiv artritt er funnet å utgjøre 18,1% av tidlige artritter (< 4 måneders forløp), mens forekomsten av andre tidlige arteritter som udifferensiert artritt er 41,7% og revmatoid artritt (RA) 24,1% (Nordli ES, 2017). De fleste med reaktiv artritt er unge personer mellom 18 og 40 år, med spesiell høy prevalens mellom 20 og 29 år (Pennisi M, 2019). Samlet prevalens av ReA er estimert til 0,2% (Stolwijk C, 2016). Hvite angripes hyppigere enn fargede, noe som i det vesentlige er betinget i forekomsten av HLA-B27 (se nedenfor) (Hayes KM, 2019). Barn angripes sjelden.

Clamydia. De fleste pasienter med Chlamydia trachomatis-utløst ReA er menn under 25 år gamle og 2/3 har skiftet seksualpartner de siste 2 – 3 månedene. Menn: kvinne andel er 9:1 til forskjell fra enteritt-utløst reaktiv artritt (Garzia-Kurtzback A, 2018). Årlig minimum insidens i en norsk studie fra 1995 viste insidens på klamydia-insidens på 4,6 og enterobakterie-utløst artritt på 5,0/100.000 hos personer mellom 18 og 60 år (Kvien TK, 1995).

Enteritt. Enteritt-betinget ReA sees ofte i forbindelse med sydenreiser og etter inntak av mat fra gatekjøkken (“fast food arthritis”). Etter enteritt ses reaktiv artritt med en forekomst mellom 1 og 7%, delvis avhengig av hvilken tarmbakterie artritten et dreier seg om. Campylobacter, salmonella og shigella er blant bakteriene som oftest utløser ReA (Garg AX, 2008). Voksne angripes 2,7 ganger oftere enn barn (Townes JM, 2007) og andelen kvinner og menn er omtrent lik (Schmitt SK, 2017). Forekomsten av enteritt-relatert reaktiv artritt korrelere med hygieniske forhold som forurensning i drikkevann og bedervet mat (Hajjaj-Hassouni N, 2008).

Illustrasjon: Kole AK, Roy R, Kole DC – Indian journal of sexually transmitted diseases (2013). CC BY-NC-SA 3.0

Klassifikasjon

Sykdomsårsaker

Generelt bygger sykdomsutviklingen ved reaktiv artritt  på fire faktorer: Gjennomgått infeksjon (etiologisk agens), cytokiner, genetiske faktorer (HLA-B27), og mikrobiota i tarmen (Zeng H, 2020). Foto:  Chun P, Kim YJ, Han YM, Kim YM – Korean journal of pediatrics (2011). CC BY-NC 3.0.

Enteritt-assosiert reaktiv artritt utløses hyppigst av campylobacter jejuni, salmonella (forskjellige typer), shigella (oftest S flexneri) og yersinia (y enterocolitica og y pseudotuberkulosis). Sjeldnere av escherichia coli O157:H7, clostridium difficile, giardia lamblia, hafnio alvei, entamoeba histolytica, stronguloides stercoralis, taenia saginata, leptospira ichtaehemorrhagica og cryptosporidia.

Uretritt/cervicitt-assosiert ReA er oftest forårsaket av klamydia-bakterien. Chlamydia trachomatis er i høy grad assosiert med sykdommen, og  bakterie-rester (DNA) har ved direkte immunfluorescens og Polymerase chain reaction (PCR) blitt påvises i leddvæske (Taylor-Robinson D, 1992). Nest vanligste agens er Ureaplasma urealyticum, mens Neisseria gonorrhoeae er sjelden årsak til reaktiv artritt (mer typisk er septisk artritt).

Andre infeksjoner som kan utløse ReA er human immunodeficiency virus (HIV), streptokokker (barn), rubella, chlamydia pneumoniae, chlamydia psittaci, tuberculosis (tbc, men oftest septisk/bakteriell, mykoplasma pneumoniae, brucella og meningokokker (Zeidler H, 2021). 

Cytokiner. Bakterieprodukter transporters fra primær lokalisering til synoviale membraner der de forårsaker aktivering av T-lymfocytter med påfølgende inflammatorisk kaskade og sekresjon av inflammatoriske cytokiner med påfølgende synovial inflammasjon. Blant cytokiner som påvises er tumor nekrose faktor-alpha (TNF-α), interferon-gamma (IFN-ɤ), interleukin-10 (IL-10),  IL-17 og IL-23 (Butrimiene I, 2004).

Genetikk. ReA er genetisk assosiert med HLA-B27. Frekvensen varierer fra 40 % (Campylobacter ReA) til 85 % (Yersinia ReA). Overgang til Bekhterevs sykdom/ ankyloserende spondylitt hos 10 %. Det er flere alternative hypoteser som kan forklare sammenhengen mellom HLA-B27 og ReA. HLA-B27 misfolding hypotese (Colbert RA, 2014) beskriver at infeksjon fører til misdannelser i HLA-B27 molekylet og dermed utløser immun-reaksjon. Artritt-peptid hypotesen beskriver defekt i antigen-presentasjonen (Sieper J, 2004). En tredje hypotese (the heavy chain homodimer hypothesis) beskriver at HLA-B27 kan uttrykkes som homodimerer av tunge kjeder uten beta-2 mikroglobulin på celleoverflater, noe som utløser inflammasjon (Allen RL, 1999).

Mikrobiota. Interessen for mikrobiomets rolle ved utvikling av artritt, særlig spondyloartritt har vært økende. En finner ved reaktiv artritt ikke like konsistente resultater som for aksial artritt, men noen forskere har påvist høy forekomst av enteropatogene bakterier og mindre normalflora ved postinfeksiøs spondyloartritt inklusiv reaktiv artritt (Manasson J, 2017).

Symptomer

Varierende kliniske manifestasjoner gjør at diagnosen kan være vanskelig og lett oversett i klinisk praksis (Penisi M, 2019).

Allmenntilstanden er ofte påvirket med feber og uttalt sykdomsfølelse. Artritten ved ReA medfører smerter, stivhet og hevelse. Oftest er knær og ankler angrepet, men også andre ledd kan affiseres. Oftest asymmetrisk, oligoartikulær (Y. pseudotuberculosis nesten alltid polyartikulær).

Aksial affeksjon kjennetegnes ved inflammatorisk ryggsmerte (gradvis debut før 45 års alder, morgenstiv >45 min, bedre av fysisk aktivitet). Symptomene er lite spesifikke, men MR-undersøkelser vil kunne underbygge diagnosen. Entydige funn gjøres ved CT av iliosakralledd senere i forløpet. Data tyder på at aksial affeksjon er underdiagnostisert ved reaktiv artritt (Willkens R, 1979).  

Artritt preges av smerter, stivhet, hevelse og økt varme over ett eller flere ledd, oftest et kne, 1-4 uker etter en utløsende infeksjon.

Daktylitt (pølsefingre/pølsetær) innebærer fortykkelse i en eller hele finger eller tås lengde på grunn av fleksorsene-synovitt

Entesitt, tendinitt og tenosynovitt ses relativt ofte post-streptokokk ReA.

Gastrointestinal infeksjon med salmonella enteritidis eller S. tyfimorium medfører diaré og feber, men begge symptomer kan være milde. Salmonella kan også forårsake infeksiøs/septisk artritt og osteomyelitt som er viktig å utelukke. Leukopeni kan forekomme initialt og artritt etter 1-3 uker. Shigella-infeksjon er mer akutt med blodig diaré og høy feber. Artritt kan deretter oppstå etter få uker til flere måneder. Yersinia-infeksjoner medfører feber, diaré og smerter i abdomens høyre nedre kvadrant. Artritt etter 1-2 uker er vanlig. Campylobacter utløser moderat diaré. ReA kan ses etter 10-14 dager (Schmitt SK, 2017).

Genital-uretrale symptomer omfatter uretritt, cervicitt, salpingo-oophoritt, cystitt eller prostatitt. Symptomene fra genital- eller urinveier som forutgår ReA kan være uretritt (vanligste symptom blant menn), cervisitt, salpingo-oophoritt, cystitt (med steril urin), epididymitt eller prostatitt. Symptomer kan være fraværende, slik som ved klamydia-infeksjon hos kvinner (Marrazzo JM, 2005) (Moi H, 2015). Utflod ved klamydia-infeksjon er muko-purulent, men kan også være klar og ofte i små mengder.

Hjerteaffeksjon er sjelden. Rytmeforstyrrelser og aortaklaff-affeksjon vanligst i tidlig sykdomsfase. Myokarditt kan forekomme, kanskje oftest etter Chlamydia pneumoniae. Perikarditt kan ses senere i forløpet ved kronisk tilstand (Bentaleb I, 2020).

Hud-manifestasjoner og slimhinner: Keratoderma blennorrhagica (skjelling i håndflater og fotsåler) hos 20%, se illustrasjon nedenfor. Uretritt med dysuri og pollakisuri, balanitt (10-40%), prostatitt, cervisitt, salpingitt. Orale sår er vanlig (60%). Erythema nodosum ses etter yersinia-infeksjon, ellers sjelden (Bentaleb I, 2020).

Inflammatorisk ryggsmerte indikerer aksial affeksjon. 

Øye-inflammasjon: Konjunktivitt (jfr. Reiters syndrom). Episkleritt, iridocyklitt, anterior uveitt og keratitt er sjeldnere

Meningokokk-infeksjon

Forekomst: Artritt ses hos omkring 12 % av pasienter med meningokokk meningitt.

Symptomer og inndeling og behandling:

Type I: Artritt assosiert med meningitt eller annen lokalisert meningokokksykdom: Akutt mono- eller polyartritt (store effusjoner). 3-7 dager etter meningitt. Oftest negativ dyrkning fra leddvæske, men positiv fra cerebrospinalvæske. Heler som regel uten sekvele. Artritten behandles symptomatisk.

Type II: Septisk artritt. Leddsykdom assosiert med kronisk meningokokkemi. Som oftest artralgi, sjelden artritt. Positiv blodkultur. Responderer på antibiotika.

Type III: Primær meningokokk artritt: Akutt monartritt. Ingen andre symptomer eller funn av meningokokksykdom. Oppvekst i leddvæske (ofte purulent). Responderer på antibiotika og drenasje.

Foto til høyre: Nihonyanagi S, Sunakawa K, Cui L, Masaki T, Wada T, Hoshiyama T, Nakamura M, Takayama Y, Kanoh Y, Ogawa A, Shichiri M, Hanaki H – Clinical case reports (2014). CC BY-NC 3.0

Utredning

Anamnesen omfatter forutgående infeksjonstegn og symptomer (se ovenfor).

Klinisk gjøres generell status og systematisk vurdering av ledd, hud, slimhinner, hjerte og lunger.

Blodprøver. Senkningsreaksjon (SR) og CRP er generelt forhøyet hos omtrent 50%. Initialt er lave eller normale verdier å forvente, mens de stiger med forløpet (Pennisi M, 2019). Den videre utredning med blodprøver tas av differensialdiagnostiske årsaker. Det er spesielt viktig å avdekke pågående infeksjon. SR, CRP, hvite med differensialtelling, trombocytter, eosinofile, ASAT, ALAT, GT, ALP, Kreatinin, urinsyre, HLA-B27, anti-CCP. Vurder borrelia-, HIV-, IGRA-, hepatitt B- og C-, parvovirus-tester og blodkulturer. HLA-B27 påvises hos 70-80% ved ReA, mot ca. 8% i generell Sør-Norsk befolkning (Gran JT, 1995).

Immunologiske prøver. Antistoff mot Yersinia, Salmonella, Campylobacter, Chlamydia trachomatis kan påvises etter infeksjon, men er ofte positive i befolkningen og av begrenset diagnostisk betydning. Tester for å avdekke HIV, Tbc, borrelia og andre kroniske infeksjoner gjøres ved adekvat anamnestisk og klinisk mistanke.

Mikrobiologiske undersøkelser. Ved pågående diaré tas avføringsprøve til dyrkning og/eller enzyme immunoassay (ELISA) på Yersinia, Campylobakter, evt. Giardia lamblia og Clostridium difficile, Salmonella, Shigella. Rectal swab kan brukes (Glisovic S, 2018). Mistanke om chlamydia-infeksjon utredes med urinprøve til PCR (morgen-urin, midtstrøms) hos menn. Kvinner tar selv penselprøve fra vagina, ev fra cervix ved gynekologisk undersøkelse. Supplerende utredning med vaginal-prøve, hals og anal-prøver tas ved behov. Mer om klamydiainfeksjon kan leses på Folkehelseinstituttets sider.

Illustrasjon: Agrawal PG, Khopkar US, Mahajan SA, Mishra SN – Indian journal of dermatology (2013). CC BY-NC-SA 3.0

Leddvæske. Leddvæske-undersøkelse viser funn forenelig med artritt med pleiocytose med 10-50.000 leukocytter med overvekt av neutrofile. Et såpass høyt antall leukocytter forekommer også ved krystallartitt og infeksiøs artritt som må utelukkes. Utenom leukocytt-telling, undersøkes leddvæsken med bakt.us, Gram farging, virusdyrkning og “polymerase chain reaction” (PCR). Ved mikroskopi i polarisert lys vurderes om krystall-artritt foreligger (pyrofosfat-artritt/kondrokalsinose, urinsyregikt). Vennligst les om leddvæske-undersøkelse også i eget kapittel.

Halsprøve. Ved symptomer fra halsen gjøres strep-test med tanke på streptokokker., ev også klamydia-test og gonokokk-dyrkning.

Bildediagnostikk. Radiografiske undersøkelses-resultater gir ofte uspesifikke resultater.

-Konvensjonell røntgen kan vise bløtdelshevelse eller ujevn periost ved entesitt ved Akillessenefestet og plantarfascien. Ved langvarig sykdom kan osteopeni og ben-sporer påvises.

–Ultralyd-undersøkelse viser ofte fortykket bursa ved Akillessense-manifestasjon.

-MR-undersøkelse kan ved aksial affeksjon vise benmargsødem ved inflammasjon i iliosakralledd og kontrastopptak ved synovitt eller entesitt hos pasienter med tilhørende symptomer.

Vennligst les om bildediagnostikk også i eget kapittel

EKG bør gjøres for å vurdere ev. arytmi, perikarditt eller myokarditt ved kardiale manifestasjoner

Diagnose

Det er en risiko for at reaktiv artritt kan medføre kronisk destruktiv artritt i fravær av spesifikk behandling. En sikker, tidlig diagnose tillater behandling som kan hindre komplikasjoner (Bentaleb I, 2020).

Differensialdiagnoser

Infeksjoner

• Borrelia-artritt (oftest ett kne)
• Infeksiøs (septisk) artritt inklusiv systemisk / disseminert gonoré (Mono- og oligoartritt)
• Whipples sykdom (akutt oligoartritt eller kronisk polyartritt)

Urinsyregikt (pyrofosfat-artritt/kondrokalsinose i høyere alder, men ReA er da sjelden)

Andre

• Behcets sykdom (genitale og orale sår, artritt, uveitt og annen øye-affeksjon)
• Inflammatorisk tarmsykdom (IBD) med spondyloartritt
• Juvenil artritt (hos barn)
• Revmatisk feber (etter streptokokk-infeksjon hos barn)
• Sarkoidose (Løfgrens syndrom)

Se også Monoartritt og Oligoartritt.

Behandling

Antibiotika. Ved reaktiv artritt bør man først vurdere om det (ennå) foreligger en infeksjon som skal antibiotika-behandles. Ved forutgående enteritt er det ikke vist at antibiotika har effekt på tarm eller påvirker forløpet av artritt. Derimot er gastrointestinale bivirkninger vanlig (Barber CE, 2013), og slik behandling anbefales ikke. Et unntak er ved alvorlig, langvarig tarminfeksjon hos immun-svekkede pasienter. Ved klamydia-indusert ReA er det annerledes. Studier viser effekt på artritt ved langvarig antibiotika-behandling, men varigheten av antibiotika-behandlingen er omdiskutert.

NSAIDs og injeksjoner. Symptomatisk behandling med NSAIDs, for eksempel naproksen 50mg x 2 og intraartikuIære injeksjoner med triamcinolon (Lederspan) er første valg i de fleste tilfeller (Schmitt SK, 2017).

DMARDs og biologiske legemidler. Ved langvarig og invalidiserende sykdom kan DMARDs som sulfasalazin eller metotreksat vurderes. Behandlingsmålet er å hindre erosiv sykdom med varig leddskade. En forventer effekt slik som ved psoriasisartritt og andre spondyloartritter, men det foreligger få studier som dokumenterer effekten. Dersom reaktiv artritt er behandlingsresistent overfor godt gjennomført konvensjonell behandling og har progrediert over minst 6 måneder vil man overveie biologisk behandling med TNF-hemmer (Courcoul A, 2018; Courcoul A, 2017) og per orale kortikosteroider (Meyer A, 2011). Det foreligger også rapporter på effekt av IL-6 hemmer tocilizumab (Tanaka T, 2009) og IL-17 hemmeren sekunkindumab (van Mens LJJ, 2018). Imidlertid er forventet effekt av biologisk behandling på daktylitt og entesitt liten (Sieper J, 2016).

Prognose

Sykdommen kan vare fra dager til flere måneder. I en norsk studie hadde etter ett år 40% med klamydiaindusert artritt og 20% med enteroartritt fortsatt tegn til artritt. Etter to år var imidlertid 100% av de klamydiainduserte og 95% enteritt-induserte blitt symptomfrie (Glenås A, 1994). Også andre har funnet at komplett remisjon er hovedregelen innen 6-12 måneder, men at 10 til 30% av pasientene utvikler et mer kronisk forløp (Carter JD, 2006). Leddene blir sjelden destruert, men etter at artritten er gått tilbake, vil mange merke leddsmerter i en lengre periode. Eventuell myokarditt og pleuritt gir sjelden sekvele.

Initiale symptomer og utløsende agens kan antakelig predikere noe om forløpet. Blant pasienter som utvikler kronisk artritt som varer i mer enn seks måneder kan Reiters syndrom (artritt, uretritt og konjunktivitt), Bekhterevs sykdom/ankyloserende spondylitt eller inflammatorisk tarmsykdom påvises. Ved Salmonella utløst reaktiv artritt utvikler omkring 20% residiv av artritt og 10% får residiv av uveitt. Langvarig sykdom (> 6 måneder) kan også sees ved yersinia eller shigella utløst reaktiv artritt.

Retningslinjer, anbefalinger og prosedyrer

EULAR (Early arthritis), Combe B, 2016

Europeiske retningslinjer for håndtering av non-gonokokk uretritt (Horner PJ, 2016)

Norsk Revmatologisk Forening

Vennligst les mer om behandlingsretningslinjer i eget kapittel

Litteratur

• Bentaleb I, 2020
• Schmitt SK, 2017
• Garg AX, 2008
• Savolainen etal. Scand J Rheum 2009
• Glenås A, 1994
• Carter JD, 2010