Diagnosekoder ICD-10: M02.9 (uspesifisert reaktiv artritt), M02.3 (Reites syndrom), M03.0 (artritt etter meningokokksykdom)

Prosedyrekoder: Leddpunksjon/artrocentese (klikk for å spesifisere ledd:) TN_10. UL veiledet leddpunksjon: NXA10K. Mikroskopi av leddvæske: NXFT05.  EKG FPFE15

Definisjon

Reaktiv artritt (ReA) er en inflammatorisk spondyloartritt, hovedsakelig i perifere ledd, som oppstår 1-4 uker etter en infeksjon i en annen del av kroppen. Infeksjonen kan være i urinveier (ofte klamydia) eller i tarmen (for eksempel salmonella, shigella, yersinia, campylobacter, clostridium). Enteritt gir ofte magesmerter og diaré, men kan være subklinisk. Artritten antas å være en immunreaksjon på gjennomgått infeksjon og angriper oftest knær og ankler i form av mono- eller oligoartritt. Leddvæsken er steril ved dyrkning, men fragmenter av bakterier kan påvises ved  PCR-teknikk. Artritt-sykdommen er vanligvis selvbegrensende, men også ramme enteser (entesitt), slimhinner, øyne og hjerte. Reiters syndrom er en form for reaktiv artritt (Cheti A, 2023).

Historikk

• ReA ble først beskrevet av Hans Conrad Julius Reiter (1881 – 1969) i 1916 som Reiters syndrom.
• Artritt assosiert til yersinia-infeksjon ble beskrevet 1969 (Ahvonen P, 1969).
• I 1973 fant den finnske forskeren Aho K (f. 1935) en sammenheng med HLA-B27 og introduserte begrepet reaktiv artritt (Aho K, 1973).
• I 1978 påviste Keat AC en sammenheng mellom klamydiainfeksjon, HLA-B27 og reaktiv artritt (Keat AC, 1978) og i 1987 deler av klamydia-bakterien i leddvæske ved hjelp av fluoreszein-markerte monoklonale antistoffer (Keat AC, 1987).
• Siden 1991 har reaktiv artritt vært en del av sykdomsgruppen spondyloartritt (Dogadous M, 1991).

Reiters syndrom

Reiters syndrom beskriver triade av artritt, konjunktivitt og uretritt og er en form for reaktiv artritt. Det er funnet at en en episode med artritt over minst en måned kombinert med uretritt og/eller cervicitt (livmorhalsbetennelse) har en sensitivitet på 84% og en spesifisitet på 98% for dette syndromet (Willkens RF, 1981). Betegnelsen “Reiters syndrom” brukes lite fordi Hans Conrad Julius Reiter ikke var den første som beskrev tilstanden, hans beskrivelse av patogenesen har vist seg ikke å være riktig, og han forbindes med krigsforbrytelser i konsentrasjonsleiren Buchenwald under den andre verdenskrigen.

Epidemiologi

• Prevalens på verdensbasis er estimert til  1-2 per 1000 (0,1-0,2%, men geografiske variasjoner foreligger, slik at forekomsten er høyere i Skandinavia (Hayes KM, 2019; Stolwijk C, 2016).
• Insidens er beregnet til 30-40 per 100.00 i USA.
• Alder. De fleste med reaktiv artritt er unge personer mellom 18 og 40 år, med spesiell høy prevalens mellom 20 og 29 år (Pennisi M, 2019). Barn angripes sjelden.
• Etnisitet. Hvite angripes hyppigere enn fargede, noe som i det vesentlige er betinget i forekomsten av HLA-B27 (se nedenfor) (Hayes KM, 2019).
• Tidlig artritt. Reaktiv artritt er funnet å utgjøre 18,1% av tidlige artritter (< 4 måneders forløp), mens forekomsten av andre tidlige arteritter som udifferensiert artritt er 41,7% og revmatoid artritt (RA) 24,1% (Nordli ES, 2017).

Clamydia. De fleste pasienter med Chlamydia trachomatis-utløst ReA er menn under 25 år gamle og 2/3 har skiftet seksualpartner de siste 2 – 3 månedene. Menn: kvinne andel er 9:1 til forskjell fra enteritt-utløst reaktiv artritt (Garzia-Kurtzback A, 2018). Årlig minimum insidens i en norsk studie fra 1995 viste insidens på klamydia-insidens på 4,6 og enterobakterie-utløst artritt på 5,0/100.000 hos personer mellom 18 og 60 år (Kvien TK, 1995).

Uretritt, uspesifisert. Etter uspesifisert uretritt utvikler 1-3% artritt (Lam GK “Reactive Arthritis” i Rheumatolgy second edition, 2007).

Enteritt. Enteritt-betinget ReA sees ofte i forbindelse med sydenreiser og etter inntak av mat fra gatekjøkken (“fast food arthritis”). Etter enteritt ses reaktiv artritt med en forekomst mellom 1 og 7%, delvis avhengig av hvilken tarmbakterie artritten et dreier seg om. Campylobacter, salmonella og shigella er blant bakteriene som oftest utløser ReA (Garg AX, 2008). Voksne angripes 2,7 ganger oftere enn barn (Townes JM, 2007) og andelen kvinner og menn er omtrent lik (Schmitt SK, 2017). Forekomsten av enteritt-relatert reaktiv artritt korrelere med hygieniske forhold som forurensning i drikkevann og bedervet mat (Hajjaj-Hassouni N, 2008).

Klassifikasjon

Sykdomsårsaker

ReA er en autoimmun reaksjon utløst av infeksjon. Bakterieprodukter transporteres til leddene og aktiverer immunsystemet. Genetisk predisposisjon, spesielt HLA-B27, spiller en viktig rolle. Tarmmikrobiomet kan også være involvert:

1) Gjennomgått infeksjon (etiologisk agens)

• Uretritt/cervicitt-assosiert: Klamydia trachomatis er den vanligste årsaken, og bakterie-rester (DNA) har ved direkte immunfluorescens og Polymerase chain reaction (PCR) blitt påvises i leddvæske (Taylor-Robinson D, 1992). Ureaplasma urealyticum er nest vanligst, mens neisseria gonorrhoeae er sjelden årsak til reaktiv artritt (vanligere ved septisk artritt).
• Enteritt-assosiert: Campylobacter jejuni, Salmonella (flere typer), Shigella (oftest S. flexneri), Yersinia (y. enterocolitica og y. pseudotuberkulosis). Sjeldnere: Escherichia coli O157:H7, Clostridium difficile, Giardia lamblia, Hafnia alvei, Entamoeba histolytica, Strongyloides stercoralis, Taenia saginata, Leptospira ichtaehemorrhagica og Cryptosporidia (Zeidler H, 2021).

Andre sjeldnere utløsende infeksjoner inkluderer: human immunodeficiency virus (HIV), streptokokker (barn), rubella, Chlamydia pneumoniae, Chlamydia psittaci, tuberculosis, Mycoplasma pneumoniae, Brucella og meningokokker (Zeidler H, 2021). Det er verdt å merke seg at uretritt/cervisitt kan oppstå som en autoimmun reaksjon også utløst av patogene tarmbakterier. 

2. Inflammatorisk respons

Bakterieprodukter fra infeksjonsstedet transporteres til leddene, der de aktiverer T-lymfocytter og utløser en inflammatorisk kaskade. Denne prosessen fører til frigjøring av cytokiner som tumor nekrose faktor-alfa (TNF-α), interferon-gamma (IFN-ɤ), interleukin-10 (IL-10), IL-17 og IL-23, og dermed til betennelse i leddene (Butrimiene I, 2004).

3. Genetikk

Reaktiv artritt er assosiert med vevstypen HLA-B27. Forekomsten av HLA-B27 varierer fra 40% (Campylobacter-assosiert ReA) til 85% (Yersinia-assosiert ReA). Hos 10% av pasientene med ReA utvikler sykdommen seg til ankyloserende spondylitt/Bekhterevs sykdom. Flere hypoteser forsøker å forklare sammenhengen mellom HLA-B27 og ReA:

• HLA-B27 misfolding hypotese: Infeksjon fører til misdannelser i HLA-B27-molekylet, som utløser en immunreaksjon (Colbert RA, 2014).
• Artritt-peptid hypotesen: Defekt i antigenpresentasjon (Sieper J, 2004).
• Heavy chain homodimer hypotesen: HLA-B27 kan uttrykkes som homodimerer av tunge kjeder uten beta-2 mikroglobulin på celleoverflater, noe som utløser betennelse (Allen RL, 1999).

4. Mikrobiota

Interessen for tarmmikrobiomet rolle i utviklingen av artritt, spesielt spondyloartritt, har økt. Forskning på reaktiv artritt har ikke vist like konsistente resultater som for aksial artritt, men noen studier har påvist høy forekomst av enteropatogene bakterier og mindre normalflora hos pasienter med postinfeksiøs spondyloartritt, inkludert reaktiv artritt (Manasson J, 2017; Zeng H, 2020).

Symptomer

Reaktiv artritt (ReA) kan gi et bredt spekter av symptomer, noe som kan gjøre diagnosen vanskelig og føre til at den overses i klinisk praksis (Penisi M, 2019).

Allmenntilstanden er ofte påvirket med feber og uttalt sykdomsfølelse.

Akutt artritt. Ved akutt artritt som oppstår 1-4 uker etter en uretritt/cervisitt eller gastroenteritt er imidlertid grunn til å mistenke reaktiv artritt. Artritten medfører smerter, stivhet og hevelse. Oftest er knær og ankler angrepet, men også andre ledd kan affiseres. Oftest asymmetrisk, oligoartikulær (Y. pseudotuberculosis nesten alltid polyartikulær).

Aksial affeksjon kjennetegnes ved inflammatorisk ryggsmerte (gradvis debut før 45 års alder, morgenstiv >45 min, bedre av fysisk aktivitet). Symptomene er lite spesifikke, men MR-undersøkelser vil kunne underbygge diagnosen. Entydige funn gjøres ved CT av iliosakralledd senere i forløpet. Data tyder på at aksial affeksjon er underdiagnostisert ved reaktiv artritt (Willkens R, 1979).  

Daktylitt (“pølsefingre”/”pølsetær”) innebærer fortykkelse i en eller hele finger eller tås lengde på grunn av fleksorsene-synovitt.

Entesitt, tendinitt og tenosynovitt ses relativt ofte post-streptokokk ReA.

Gastrointestinal infeksjon med salmonella enteritidis eller S. tyfimorium kan gi diaré og feber, men begge symptomer kan være milde. Salmonella kan også forårsake infeksiøs/septisk artritt og osteomyelitt som er viktig å utelukke. Leukopeni kan forekomme initialt og artritt etter 1-3 uker. Shigella-infeksjon er mer akutt med blodig diaré og høy feber. Artritt kan deretter oppstå etter få uker til flere måneder. Yersinia-infeksjoner medfører feber, diaré og smerter i abdomens høyre nedre kvadrant. Artritt etter 1-2 uker er vanlig. Campylobacter utløser moderat diaré. ReA kan ses etter 10-14 dager (Schmitt SK, 2017).

Genital-uretrale symptomer omfatter uretritt, cervicitt, salpingo-oophoritt, cystitt eller prostatitt. Symptomene fra genital- eller urinveier som forutgår ReA kan være uretritt (vanligste symptom blant menn), cervisitt, salpingo-oophoritt, cystitt (med steril urin), epididymitt eller prostatitt. Symptomer kan være fraværende, slik som ved klamydia-infeksjon hos kvinner (Marrazzo JM, 2005) (Moi H, 2015). Utflod ved klamydia-infeksjon er muko-purulent, men kan også være klar og ofte i små mengder.

Hjerteaffeksjon er sjelden. Rytmeforstyrrelser og aortaklaff-affeksjon vanligst i tidlig sykdomsfase. Aortitt og aortaklaffinsuffisiens kan ses sent i forløpet. Myokarditt kan også forekomme, kanskje oftest etter Chlamydia pneumoniae. Perikarditt kan ses senere i forløpet ved kronisk tilstand (Bentaleb I, 2020).

Hud-manifestasjoner og slimhinner: Keratoderma blenorrhagicum (skjelling i håndflater og fotsåler) hos 20%, se illustrasjon nedenfor. Uretritt med dysuri og pollakisuri, balanitt (10-40%), prostatitt, cervisitt, salpingitt. Orale sår er vanlig (60%). Erythema nodosum ses etter yersinia-infeksjon, ellers sjelden (Bentaleb I, 2020).

Inflammatorisk ryggsmerte indikerer aksial affeksjon. 

Øye-inflammasjon: Konjunktivitt (jfr. Reiters syndrom). Episkleritt, iridocyklitt, anterior uveitt og keratitt er sjeldnere

Utredning

Anamnesen omfatter forutgående infeksjonstegn og symptomer (se ovenfor).

Klinisk gjøres generell status og systematisk vurdering av ledd, hud, slimhinner, hjerte og lunger.

Blodprøver. CRP og Senkningsreaksjon (SR) er generelt forhøyet hos omtrent 50%. Initialt er lave eller normale verdier å forvente, mens de stiger med forløpet (Pennisi M, 2019). Trombocytose, lett leukocytose og forhøyet immunglobulin er også tegn på systemisk inflammasjon/en aktiv prosess. Den videre utredning med blodprøver tas av differensialdiagnostiske årsaker. Det er spesielt viktig å avdekke pågående infeksjon. SR, CRP, hvite med differensialtelling, trombocytter, eosinofile, ASAT, ALAT, GT, ALP, kreatinin, urinsyre, HLA-B27, anti-CCP. Vurder borrelia-, HIV-, IGRA-, hepatitt B- og C-, parvovirus-tester og blodkulturer. HLA-B27 påvises hos 70-80% ved ReA (>90% ved aksial manifestasjon), mot ca. 8% i generell Sør-Norsk befolkning (Gran JT, 1995).

Immunologiske prøver. Antistoff mot Yersinia, Salmonella, Campylobacter, Chlamydia trachomatis kan påvises etter infeksjon, men er ofte positive i befolkningen og av begrenset diagnostisk betydning. Tester for å avdekke HIV, Tbc, borrelia og andre kroniske infeksjoner gjøres ved adekvat anamnestisk og klinisk mistanke.

Mikrobiologiske undersøkelser. Ved pågående diaré tas avføringsprøve til dyrkning og/eller enzyme Immunoassay (ELISA) på Yersinia, Campylobacter, evt. Giardia lamblia og Clostridium difficile, Salmonella, Shigella. Rectal swab kan brukes (Glisovic S, 2018). Mistanke om chlamydia-infeksjon utredes med urinprøve til PCR (morgen-urin, midtstrøms) hos menn. Kvinner tar selv penselprøve fra vagina, ev fra cervix ved gynekologisk undersøkelse. Supplerende utredning med vaginal-prøve, hals og anal-prøver tas ved behov. Mer om klamydiainfeksjon kan leses på Folkehelseinstituttets sider.

Leddvæske. Leddvæske-undersøkelse viser funn forenelig med artritt med pleiocytose med 10-50.000 leukocytter med overvekt av neutrofile. Et såpass høyt antall leukocytter forekommer også ved krystallartitt og infeksiøs artritt som må utelukkes. Utenom leukocytt-telling, undersøkes leddvæsken med bakt.us, Gram farging, virusdyrkning og “polymerase chain reaction” (PCR). Ved mikroskopi i polarisert lys vurderes om krystall-artritt foreligger (pyrofosfat-artritt/kondrokalsinose, urinsyregikt). Vennligst les om leddvæske-undersøkelse også i eget kapittel.

Halsprøve. Ved symptomer fra halsen gjøres strep-test med tanke på streptokokker., ev også klamydia-test og gonokokk-dyrkning.

Bildediagnostikk. Radiografiske undersøkelses-resultater gir ofte uspesifikke resultater.

-Konvensjonell røntgen kan vise bløtdelshevelse eller ujevn periost ved entesitt ved Akillessenefestet og plantarfascien. Ved langvarig sykdom kan osteopeni og ben-sporer påvises.

–Ultralyd-undersøkelse viser ofte fortykket bursa ved Akillessene-manifestasjon.

-MR-undersøkelse kan ved aksial affeksjon vise benmargsødem ved inflammasjon i iliosakralledd og kontrastopptak ved synovitt eller entesitt med periostal reaksjon hos pasienter med tilhørende symptomer.

-CT av iliosakralledd kan vise sakroiliitt i kroniske tilfeller, de fleste av disse er HLA-B27+. Til forskjell fra ankyloserende spondylitt/Bekhterevs ses unilateral sakroiliitt hyppigst.

Vennligst les om bildediagnostikk også i eget kapittel

EKG bør gjøres for å vurdere ev. arytmi, perikarditt eller myokarditt ved kardiale manifestasjoner

Diagnose

Reaktiv artritt er vanligvis selvbegrensende i løpet av 3-5 måneder. Symptomer som varer over 6 måneder oppfattes som kronisk forløp. De fleste av disse (15-30%) er HLA-B27 positive og har sakroiliitt (Cheeti A, 2023). En sikker, tidlig diagnose tillater behandling som kan hindre komplikasjoner (Bentaleb I, 2020).

Differensialdiagnoser

• Behcets sykdom (genitale og orale sår, artritt, uveitt og annen øye-affeksjon): Kan gi artritt og entesitt, men skilles fra ReA ved tilstedeværelse av karakteristiske slimhinnelesjoner og øyeinflammasjon.
• Borrelia-artritt: Forårsaker ofte monoartikulær artritt, hovedsakelig i kne, og kan ha assosiert erythema migrans, som skiller den fra ReA som oftest er oligoartikulær.
• Immunterapi med sjekkpunkthemmere ved kreft: Kan utløse inflammatoriske leddsymptomer som ligner på ReA, men oppstår i kontekst av kreftbehandling.
• Infeksiøs (septisk) artritt inklusiv systemisk / disseminert gonoré (mono- og oligoartritt): Kan gi akutt leddbetennelse som kan etterligne ReA, men skilles fra ReA ved påvisning av mikroorganismer i leddvæske og systemiske infeksjonstegn.
• Inflammatorisk tarmsykdom (IBD) med spondyloartritt: Kan gi artritt og entesitt assosiert med IBD, men skilles fra ReA ved tilstedeværelse av typiske gastrointestinale symptomer og funn.
• Juvenil artritt (hos barn): Kan presentere seg med artritt og entesitt, men oppstår i barndommen og kan ha spesifikke subtyper som skiller den fra ReA.
• Psoriasisartritt: Kan gi artritt, entesitt og daktylitt, men skilles fra ReA ved tilstedeværelse av karakteristiske hud- og negleforandringer.
• Pyrofosfat-artritt/kondrokalsinose: Kan gi akutt eller kronisk artritt, men rammer oftest eldre individer og kan påvises ved leddvæskeanalyse eller billeddiagnostikk.
• Revmatisk feber (etter streptokokk-infeksjon hos barn): Kan gi migrerende artritt, men oppstår etter streptokokkinfeksjon og har assosierte kardiale manifestasjoner.
• Sarkoidose (Løfgrens syndrom): Kan gi artritt, erythema nodosum og lungeaffeksjon, men skilles fra ReA ved systemiske funn og billeddiagnostikk.
• Sekundær syfilis/lues: Kan gi artritt og hudutslett, men skilles fra ReA ved serologiske tester for syfilis.
• Stills sykdom / Adult Stills: Kan gi feber, utslett og artritt, men skilles fra ReA ved systemiske funn og fravær av tydelig utløsende infeksjon.
• Tropesykdom (Chikungunya, Dengue-feber): Kan gi artritt og feber, men oppstår etter infeksjon med spesifikke virus og har ofte assosierte tropiske reisesymptomer.
• Tuberkuløs artritt: Kan gi monoartikulær artritt, men skilles fra ReA ved påvisning av Mycobacterium tuberculosis i leddvæske eller vev.
• Urinsyregikt: Kan gi akutt inflammatorisk artritt, oftest i stortåen, men skilles fra ReA ved påvisning av urinsyrekrystaller i leddvæske.
• Whipples sykdom (akutt oligoartritt eller kronisk polyartritt): Kan gi artritt og gastrointestinale symptomer, men skilles fra ReA ved påvisning av Tropheryma whipplei i vev.

Se også Monoartritt og Oligoartritt.

Behandling

Behandlingen av reaktiv artritt (ReA) fokuserer på å lindre symptomer og adressere den underliggende infeksjonen, om det er en pågående sådan. Her er en oversikt:

Antibiotika. Ved reaktiv artritt bør man først vurdere om det (ennå) foreligger en infeksjon som skal antibiotika-behandles, spesielt klamydia. Ved forutgående enteritt (salmonella, shigella, campylobacter, yersinia) er det ikke vist at antibiotika har effekt på tarm eller påvirker forløpet av artritt. Derimot er gastrointestinale bivirkninger vanlig (Barber CE, 2013), og slik behandling anbefales generelt ikke. Et unntak er ved alvorlig, langvarig tarminfeksjon hos immun-svekkede pasienter. Ved klamydia-indusert ReA er det annerledes. Studier viser effekt på artritt ved langvarig antibiotika-behandling, men varigheten av antibiotika-behandlingen er omdiskutert.

NSAIDs og injeksjoner. Dette er førstevalget for å lindre smerte og inflammasjon i leddene. NSAIDs, for eksempel naproksen 50mg x 2, og intraartikuIære injeksjoner med triamcinolon (Lederspan) brukes ofte (Schmitt SK, 2017).

csDMARDs. Ved vedvarende eller kronisk ReA kan DMARDs som sulfasalazin eller metotreksat være nødvendig. Behandlingsmålet er å hindre erosiv sykdom med varig leddskade. En forventer effekt slik som ved psoriasisartritt og andre spondyloartritter, men det foreligger få studier som dokumenterer effekten.

Biologiske legemidler. I sjeldne tilfeller kan det bli nødvendig med biologiske medisiner, f. eks en TNF-hemmer. Det kan vær ved behandlingsresistent sykdom overfor godt gjennomført konvensjonell behandling og ved progresjon over minst 6 måneder (Courcoul A, 2018; Courcoul A, 2017: Meyer A, 2011). Det foreligger også rapporter på effekt av IL-6 hemmer tocilizumab (Tanaka T, 2009) og IL-17 hemmeren sekunkindumab (van Mens LJJ, 2018). Imidlertid er forventet effekt av biologisk behandling på daktylitt og entesitt liten (Sieper J, 2016).

Fysioterapi kan bidra til å forbedre leddmobilitet, styrke og funksjon etter at artritten har gått over.

Prognose

Reaktiv artritt (ReA) er generelt en selvbegrensende tilstand, men sykdomsforløpet kan variere betydelig mellom individer.

Varighet. Sykdommen kan vare fra dager til flere måneder. I en norsk studie hadde etter ett år 40% med klamydiaindusert artritt og 20% med enteroartritt fortsatt tegn til artritt. Etter to år var imidlertid 100% av de klamydiainduserte og 95% enteritt-induserte blitt symptomfrie (Glenås A, 1994). Også andre har funnet at komplett remisjon er hovedregelen innen 6-12 måneder, men at 10 til 30% av pasientene utvikler et mer kronisk forløp (Carter JD, 2006).

Ledd-destruksjon. Leddene blir sjelden destruert, men etter at artritten er gått tilbake, vil mange merke leddsmerter i en lengre periode. Eventuell myokarditt og pleuritt gir sjelden sekvele.

Prognostiske faktorer: Initiale symptomer og utløsende agens kan antakelig predikere noe om forløpet. Blant pasienter som utvikler kronisk artritt som varer i mer enn seks måneder kan Reiters syndrom (artritt, uretritt og konjunktivitt), Bekhterevs sykdom/ankyloserende spondylitt eller inflammatorisk tarmsykdom påvises. Ved Salmonella utløst reaktiv artritt utvikler omkring 20% residiv av artritt og 10% får residiv av uveitt. Langvarig sykdom (> 6 måneder) kan også sees ved yersinia eller shigella utløst reaktiv artritt.

Retningslinjer, anbefalinger og prosedyrer

EULAR (Early arthritis), Combe B, 2016

Europeiske retningslinjer for håndtering av non-gonokokk uretritt (Horner PJ, 2016)

Norsk Revmatologisk Forening

Vennligst les mer om behandlingsretningslinjer i eget kapittel

Litteratur

• Cheeti A, 2023
• Bentaleb I, 2020
• Schmitt SK, 2017
• Garg AX, 2008
• Savolainen etal. Scand J Rheum 2009
• Glenås A, 1994
• Carter JD, 2010