Diagnosekoder ICD-10: (Tiende versjon av den internasjonale statistiske klassifikasjonen av sykdommer og beslektede helseproblemer i regi av WHO (ICD10) M31.3 Granulomatose med polyangiit (GPA)

Prosedyrekoder: 6-minutter gangtest: FYFX05. Intravenøs infusjon: WBGM00. Infusjon med gammaglobulin: RPGM05. Intravenøs infusjon med cytostatika: WBOC05. EKG: FPFE15

ATC koder (for legemiddelstatistikk): Prednisolon: H02A B06  Immunsuppressive legemidler: L04A A. Behandling med rituksimab: L01XC02.  Behandling med cyklofosfamid: L01AA01.

Definisjon

Granulomatose med polyangiit (GPA) karakterisert av nekrotiserende granulomatøs vaskulitt av små og mellomstore kar. Sykdommen rammer i hovedsak øvre og/elle nedre luftveier, men kan ellers ramme kar i de fleste andre organsystemer i tillegg som oftest i nyrer og hud.

GPA er sterkt assosiert til antistoff mot granuler i cytoplasma til neutrofile granulocytter. Et autoantistoff, anti-neutrofil cytoplasma antistoff (ANCA), bindes spesifikk på proteinase 3 (PR3-ANCA) og er sterkt assosiert til GPA. Histologisk kan granulomer sees.

Genetikk og patogenese

Granulomatose med polyangiit (GPA), mikroskopisk polyangiit (MPA) samt og eosinofil granulomatøs polyangiit (EGPA) er klassifiserte som ANCA assosierte vaskulitter (AAV). Årsaken til at den enkelte pasienten utvikler GPA er ukjent. Det er data som knytter dette til bærerstatus av bakterien Staphylococcus aureus.  Det har vært funnet assosiasjon til medikamenter som; propylthiouracil og sulfasalazin ved AAV like tilstander. I tillegg ved bruk av kokain gi affeksjon av nese og bihuler som kalles «cocain indusert midline destrucitve lesions» forkortet til CIMDL. Pasienter med CIMDL kan ha positiv PR3 ANCA, men ulikt GPA har flertall i tillegg også ANCA rettet mot human elastase (HNE-ANCA) og anti-MPO ANCA.

Ved utvikling av granulomatose fester nøytrofile leukocytter seg til endotel utskiller de oksygenrike radikaler og proteolytiske enzymer (inkludert proteinase 3/PR3) som er toksiske for endotelcellene. I tillegg utløser nøytrofile leukocytter ekstracellulære nett (NETs) med PR3. Frigjøring og binding av antistoffer mot PR3 (PR3-ANCA), fører til aktivering av den alternative komplement aktiveringsveien. Det leder til forsterkning av lokal inflammatorisk respons og øker vevsskade.

Granulom dannelse er et av de histologiske trekkene ved GPA, men sees ikke ved MPA. Granulomer antas å være relatert til cytokinsekresjonsmønster av type 1 T-hjelpe celler (Th1). Den dominerende reaksjonen ved GPA er via Th2-type reaksjon som via IL-4 og IL-10 fører til «vaskulittiske» systemiske manifestasjoner som for eksempel alveolare blødninger og glomerulonefritt. Andre typer lymfocytter og cytokiner er også involvert i denne inflammasjonskaskaden som Th17-lymfocytter.

MPA og GPA har forskjellig genetisk assosiasjoner som tyder på at dette er separate sykdommer som deler felles kliniske og patologiske trekk. GWA-studier («Genome-Wide Association Studies») bekreftet forskjell mellom GPA og MPA som ikke er assosiert til den kliniske fenotypen, men assosiert til antistoff tilknytningen, dvs. om de er anti-PR3-ANCA eller -MPO-ANCA positive. HLA-DPB1*0401, PRTN3 (Proteinase 3 Neutrophil Serine Protease), SERPINA1 (Alfa1 antitrypsin: serine protease inhibitor) er assosiert til PR3-ANCA (1-4).

Et betydelig problem ved forsking på patogenese av PR3-ANCA vaskulitt er at man foreløpig ikke har bra dyremodell, som man har ved anti-myeloperoksidase ANCA (MPO-ANCA) vaskulitt. Der anti-MPO-ANCA kan indusere vaskulitt i relativt enkle dyremodeller.

Epidemiologi

Forekomst (insidens) av GPA er estimert 2–12 tilfeller per år per million innbyggere og utbredelse (prevalens) 23–160 tilfeller per million innbyggere. GPA påvirker begge kjønn relativt likt. Median alder for pasienter ved diagnose er i det femte tiåret. Barn kan i svært sjeldne tilfeller også bli rammet. I Europa ser forekomsten av GPA ut til å vise en nord-sør-gradient. Rapporterte forekomsten av GPA dobbelt så høy i Norge som i Spania (10,6 mot 4,9 nye tilfeller per år per million innbyggere). En interimsanalyse av «Diagnostic and Classification Criteria in Vasculitis Study» DCVAS AAV-pasientdata indikerer at PR3-ANCA AAV er den dominerende typen av vaskulitt hos nordeuropeere, samt innbyggere i Midtøsten og i det indiske subkontinent, mens MPO-ANCA AAV er den dominerende hos øst asiatiske, dvs. kinesisk, koreansk og japanske (5).

Kliniske forhold

De tre viktigste målorganene ved GPA er øvre (ØNH) og nedre (lunger) luftveier og nyrer. Det er to epidemiologiske studer på GPA, en fra Frankrike og den andre fra Tyskland med 396 og 445 pasienter, publisert i 2010 og 2013. Fordelingen av de kliniske manifestasjonene ved systemisk sykdom angitt nedenfor kommer fra disse to studiene (6, 7).

Sykdomsforløpet ved GPA kan variere. Noen pasienter kan i flere år ulmende plager med residiverende nesetetthet, sinusitt og otitt. Det er anført at 5% av pasientene har et slikt vedvarende begrenset sykdomsbilde (8).

Allmennsymptomer. Fleste pasienter har allmennsymptomer og beskriver nedsatt almenntilstand og det kan følge vekttap og utmattelse og noen har lavgradig feber. Leddsmerter er hyppige, og det er rapporter om nondestruktiv artritt i debut fase av sykdommen, men de symptomene responderer som oftest raskt på behandling.

ØNH symptomer (85-95%): Epistaxis (neseblødning), nasale ulcerasjoner og skader i form av neseseptumperforasjon og sadelnesedeformitet. Sinusitt med beinnydannelse. Affeksjon av munnslimhinne med gingival hyperplasi kan forekomme i sjeldne tilfeller. Otologiske symptomer: Otitis media, hørselstap, kondritt, otitis eksterna og granulomer i membrana tympanica samt betennelse i ørebensknuten og mastoidcellene (mastoiditt).

Lungeaffeksjon (50-77%): Nekrotiserende granulomatøs betennelse i lunger har karakteristiske patognomonisk histopatologi som inkluderer; neutrofil mikroabscesser, fibrinoid nekrose, palisade-dannende histiocytter med kjempeceller, som danner et granulomatøst betennelsesmønster som ofte kalles “geografisk nekrose”.  Radiologisk korrelerer den nekrotiserende granulomatøse betennelsen med en eller flere lungeknuter med eller uten kavitasjon og lungeinfiltrater. Hoveddifferensial diagnosene ved lungeforandringene ved GPA er bla. primær lungecancer eller metastaser, lymfoproliferative sykdommer inkl. lymfomatoid granulomatose, som er et sjeldent angiosentrisk og angiodestruktiv Epstein Barr-virusrelatert lymfom. Andre differensialdiagnoser er bla. lunge sarkoidose og lungeaffeksjon av autoimmune sykdommer. Infeksjoner inklusivt soppinfeksjoner er en viktig differensial diagnose (histoplasmose, coccidiodomycosis ofl.).

Granulomer i lunger trenger ikke å gi særlige kliniske symptomer. Ved mistanke om AAV bør man ha en lav terskel å utføre computer tomografi (CT thoraks) av lunger. Affeksjon av luftveier med affeksjon av trachea og bronkier gir etter hvert kliniske manifestasjoner i form av dyspne, stridor, hoste og hemoptyse. Alveoler blødninger er en hoveddødsårsak av sykdommen.

Diffus alveolar hemoragi (DAH) som kan oppstå i opp mot 25% av pasienter med GPA og MPA. Tilstanden kan bekreftes med å påvise blod ved bronkoskopi med skylling (bronchoalveolar lavage, BAL) også for å utelukke infeksjon som for eksempel Pneumocystis jiroveci pneumoni (PJP).

Interstitial lungesykdom (ILD). MPO-ANCA positive AAV pasienter er i på den andre siden i økt risiko for å utvikle interstitial lungesykdom med lungefibrose, det som kalles «usual interstitial pneumonia» (UIP). UIP utvikling ved er assosiert til økt alder (>65 år), tidligere alveolar blødning, men ikke valg av immunsuppresjon og er en selvstendig negativ risikofaktor for prognose og vises til en nylig case-control studie fra Frankrike (9). Illustrasjon CT ovenfor: Baird EM, Lehman TJ, Worgall S – Pediatric rheumatology online journal (2011). CC BY 2.0

Tracheobronkial betennelse er assosiert til GPA. Tilstanden er utfordrende. Bronkoskopi den mest viktige undersøkelsesmetoden for å kartlegge tilstanden og ta dyrkninger og histologi. Tracheobronkial betennelse er ofte terapiresistent ved systemisk immunsuppresjon og tilstanden gjenkjennes ofte lavgradig vedvarende betennelse med arrdannelse og stenosering i luftveier. Det kan forekomme skade på brusk i luftveier og luftveiskollaps med trakeal bronkomalasi og i tillegg kan dette være komplisert med sekundær infeksjoner. Differensialdiagnosen ved tracheobronkial betennelse er bl.a.  relapsing polykondritt.

Nyreaffeksjon (50-77%): mikroskopisk hematuri med nefrittisk urinsediment oftest granulære og erytrocyturi med fallende nyrefunksjon og utvikling av nyresvikt. Nyrebiopsi viser rask progressiv glomerulonefritt (RPGN) av type III. (Type I RPGN sees ved anti-GBM sykdom (Goodpasture) og type II RPGN sees ved immunkompleks medierte tilstander.) Det sees nekrotiserende ekstrakapillær fibrocellulære halvmåner med pauciimmun glomerulonefritt. Avhengig av utvikling og tidspunkt for biopsi vil det påvises permanent skadetegn med sklerotiske glomeruli og interstitial fibrose i nyrevev.  Nyrebiopsi kan både bekrefte diagnosen og har en avgjørende betydning i å forutse prognose og behandlingsvalg. Ved AAV kan patologien deles ned i fire klasser (10), i fokal affeksjon (≥50% av glomeruli uten patologi), halvmåneformet («crescendic») affeksjon (≥50% av glomeruli med cellulære halvmåner), blandet (mixed) glomerulær affeksjon (<50% normal, <50% halvmåner, <50% sklerotiske) og sklerotisk glomerulær affeksjon (≥50% global skleroserte). Illustrasjon: Syed R, Rehman A, Valecha G, El-Sayegh S – BioMed research international (2015). CC BY-3.0
Prognosen er best hos de som klassifiseres med fokal glomerulære forandringer og verst hos de som klassifiseres med sklerotiske glomerulære forandringer som er i grunn permanent skade.

Hudaffeksjon (20-30%): ved AAV sees i form av vaskulær purpura, livedo reticularis, pustler, blemmeformete lesjoner med vesikler eller noduli, ulcerøse og/eller nekrotiske sår og subkutane knuter. Histologi viser som regel leukocytoklastisk vaskulitt og ofte sees fibrinoid nekrose i karvegg. Hudbiopsi ved GPA er svært sjelden diagnostisk for GPA og viser svært sjelden karakteristisk granulomatøs granulomatøs inflammasjon.

Perifer nevropati (23-28%): forårsakes av iskemisk aksonal vaskulitt av vasa nervorum. Vanligst er mononevritis multipleks mens sensomotorisk polyneuropati er mindre vanlig.

Central nervøse manifestasjoner av GPA er svært sjeldne og som oftest følge av invasjon fra bihuler eller mastoid celler. Det svært sjelden med vaskulitt av intracerebrale kar. Det er hyppigere med affeksjon av dura matter med pachymeningitt med affeksjon av hjernenerver.

Øyeaffeksjon (35-40%): i form av konjunktivitt, episkleritt, uveitt, retrobulbært granulom og optikusnevritt. Illustrasjon: Lu CW, Zhou DD, Wang J, Hao JL – Saudi medical journal (2016). CC BY NC-SA 3.0

Annet: Sjeldne manifestasjoner er; koronar angiitt, pankarditt og iskemi av tynn- og/eller tykktarm. Det er betydelig økt fare for venøse tromboembolier (VTE) med både dypvenetrombose og lungeemboli ved aktiv AAV (11).

Laboratoriefunn

Høy senkningsreaksjon (SR) og forhøyet C-reaktiv protein (CPR) med normocytær normokrom anemi og trombocytose som gjenspeiler forhøyet inflammasjonsaktivitet sees hos aller fleste som tegn på generalisert inflammasjonsaktivitet. Det er viktig å ta utføre differensial telling av leukocytter med tanke på eosinofili og andre differensialdiagnose. Procalcitonin er vanligvis normal ved AAV men kan være moderat forhøyet.

Det er svært viktig å ta nyrefunksjonsparametere og forsikre seg urinprøve for urinstiks og mikroskopi.

ANCA screening med testing for PR3- og MPO- ANCA og på OUS går det an å få ANCA test i løpet av få timer hvis kliniske situasjonen krever det og da evt. også anti-GBM hvis kliniske bildet er forenlig med Goodpastures syndrom som er en immunologisk betinget sykdom som skyldes auto-antistoff mot basalmembranen i lunge og nyrevev.

Diagnose

Diagnosen av GPA stilles på mønstergjenkjenning. Der det kliniske sykdomsbilde støttes opp av kliniske funn og samt blodprøver inklusiv ANCA og eventuelt urin og aktuelle radiologisk funn (CT/MRI bihuler, tinningben og CT lunger/luftveier). Det foretrekkes at diagnosen blir histologisk verifisert med biopsi fra som oftest neseslimhinne, lunge/luftveier og eller nyre. Histologisk påvises vaskulitt, granulomer, granulomatøs inflammasjon og/eller pauciimmun glomerulonefritt. Det er viktig at neseslimhinnebiopsi tas dypt ned til brusk, der det er relativ stort antall av neseslimhinnebiopsier er ikke representative. Illustrasjon: Lima AM, Torraca Pde F, Rocha SP, Santiago CM, Ferraz FH – Anais brasileiros de dermatologia (2015 May-Jun). CC BY-NC 4.0

Differensial diagnoser ved GPA

Annen ANCA vaskulitt som EGPA eller MPA. I tillegg Goodpastures/anti-GBA syndrom. Vaskulitt-lignende sykdommer inkluderer en rekke tilstander deriblant medikament utløste tilstander, for eksempel. propyltiouracil (12) utløst tilstand. Ulovlige midler inkludert kokain og levamisol som er ofte brukt som tilsetningsstoff til kokain kan gi AAV liknende tilstand. Det er viktig at man evaluerer dette hos pasienter der man tenker GPA.

Infeksjon (bakterier, sopp), lymfom, sarkoidose, IgG4 assosiert sykdom (IgG4-RD), Graves sykdom og orbital pseudotumor.

Relapsing polykondritt kan utløse destruksjon med utvikling av sadelnese og/eller stenoseutvikling i luftveier men GPA gir ikke ytre øreaffeksjon.

Kolesterolembolier, antifosfolipid antistoff syndrom, atrialt myksom, og bakteriell endokarditt kan gi vaskulitt liknende tilstand.

Letalt midtlinjegranulom / nasalt NK-celle lymfom. Sjelden, angriper oftest personer av asiatisk eller og meksikansk avstamning.

Klassifikasjon, estimering av sykdomsaktivitet og skade

Betegnelsen “begrenset” (limited) GPA ble introdusert i 1966 og ble opprinnelig definert som GPA som ikke involverte nyrene. Denne definisjonen bør unngås fordi begrepet ofte blir tolket feil. “Begrenset” GPA betyr ikke det samme som “ikke-alvorlig” GPA.  De som oppfyller definisjonen av “begrenset” GPA kan ha alvorlig livstruende sykdom, og de som ikke oppfyller definisjonen kan ha ganske mild sykdomstilstand.

Nåværende klassifikasjonskriterier for GPA (tidligere Wegeners granulomatose) er fra 1990 og der er ikke ANCA status inkludert (13). Det foreligger foreløpig ikke klassifikasjonskriteria mikroskopisk polyangiitt men det var tidligere vært klassifisert som polyarteritis nodosa (PAN). Nye oppdaterte klassifikasjonskriteria for ANCA assosierte vaskulitter blir snart publisert.

Tilstanden ble klassifisert som Wegeners granulomatose (=GPA) hvis minst 2 av disse 4 kriteriene er til stede. Tilstedeværelsen av et hvilket som helst to eller flere kriterier gir sensitivitet på 88,2% og spesifisitet på 92,0%. I følge ACR-kriteriene skilles det ikke mellom GPA (Wegeners granulomatose) og MPA, mens derimot Chappel Hill konsensuskriteriene definerer de to som separate sykdommer.

ANCA assosierte vaskulitter (AAV) er segregert til EGPA, GPA, MPA og polyarteritis nodosa (PAN) og uklassifisert vaskulitt ved hjelp av flytskjema algoritme anbefalt bl.a. av European Medicines Agency (EMA) (Figur 1)  (14).

Figur 1. Foreslått EMA algoritme ved klassifikasjon av ANCA-assosiert vaskulitt og polyarteritis nodosa (14).

ACR: American College of Rheumatology; CHCC-2012 : Chapel Hill Consensus Conference 2012; cPAN : classic polyarteritis nodosa; EGPA : eosinofil granulomatose med polyangiitt; GPA : granulomatose med polyangiitt; MPA : mikroskopisk polyangiitt. MPO : myeloperoksiadase; PR3 : proteinase 3.

Sykdomsaktivitet ved GPA som ved MPA og EGPA vurderes etter Birmingham Vasculitis Activity Score versjon 3. Der er maksimal score på 63 poeng. Ved vedvarende sykdom er det maks. score på 33 poeng. Komplett remisjon angis som BVAS =0 med per oral Prednisolon 7,5 mg eller lavere mens vedvarende «sustained» remisjon som BVAS = 0 i 6 måneder eller mer. Kalkulator for BVAS v3  for Iphone og Android telefoner og på PDF-fil. (15, 16).

Skadeomfang vurderes etter Vasculitis Damage Index (VDI) (17). Skåring i VDI er permanent og poeng beholdes, men skaden må ha stått i minimum 3 måneder. Kalkulator VDI.

Behandling

Viser nærmere til behandlingsretningslinjer fra Norsk Revmatologisk forening (NRF) fra 2020.

Vises også til de franske anbefalingene som ble publisert i 2020 fra den fra den franske vaskulitt foreningen GFEV, Groupe Français D’étude des Vascularites (18), samt nyeste oppdaterte retningslinjene fra det Kanadiske vaskulitt foreningen CanVasc (19). European League Against Rheumatism (EULAR) retningslinjene er noe eldre de ble publisert i 2016 (20), mens oppdaterte retningslinjer fra American College of Rheumatology  (ACR) ble publisert i august 2021 (44).

1. Induksjonsbehandling

Ved alvorlig systemisk ny-diagnostisert eller alvorlig residiv av GPA

Første valg ved induksjonsbehandling ved GPA:
Generelt innledes behandlingen med høydose steroid behandling. Som oftest intravenøs metylprednisolon/Solu-Medrol® 500-1000 mg daglig i 3 dager. Etterfulgt av per oral Prednisolon behandling etter PEXIVAS protokollen (21) (tabell 2). Dette har også vært tatt opp i de norske retningslinjene i behandling av ANCA assosierte vaskulitter og støttes også i de ny-publiserte ACR retningslinjene (44).

Tidligere har det vært vanlig å gi pasienter plasmaferese som er fortsatt standard behandling ved Goodpasture syndrom. Randomiserte undersøkelser har ikke vist fordel med plasmaferese ved lungeblødninger ved ANCA vaskulitt. Det er antydning til at plasmaferese kan minske risikoen for nyresvikt hos de som har kreatinin over 300 ved metaanalyse men det øker risikoen for alvorlig infeksjon. (21-23)

Vært er å få med seg av den såkalte «lavdose» PEXIVAS steroid behandling har kun vært testet hos pasienter som har fått enten cyklofosfamid eller rituksimab som induksjonsbehandling, men ikke ved andre former av induksjonsbehandling som; mykofenolat (MMF) eller metotreksat (MTX).

Tabell 2. Prednisolon nedtrapping etter lavdose PEXIVAS protokoll (21).

Rituksimab (RTX). Anti-CD20 antistoff behandling med intravenøst rituksimab behandling er per dags dato første valg ved anti-PR3 positiv GPA. Rituksimab er kimært mus/humant monoklonalt antistoff, som består av et glykosylert immunglobulin human IgG1 konstant region og variable regioner fra mus. I to randomiserte studier RAVE og RITUXIVAS ble den såkalte «lymfomprotokoll» brukt.  Da gis rituksimab intravenøs ukentlig til sammen i fire uker i doseringen 375mg/m2 overflate (23, 24).  Fleste bruker den såkalte reumatoid artritt protokoll som består av intravenøs rituksimab 1.000 mg gitt 2 ganger med 2 ukers intervall. Det har ikke vært utført sammenligningsstudie på disse to protokollene, men en nylig utført metaanalyse presentert på American Collage of Rheumatology online kongressen i november 2020 viste ingen forskjell på disse to protokollene (25). [https://meet.acrconvergence.org/]

Vanlig prosedyre ved behandling med anti-CD20 antistoff behandling som rituksimab er å gi premedikasjon 30-60 min før rituksimab behandling. Den gjenstår i per oral paracetamol 1.000 mg x1, i tillegg histamin H1-reseptorantagonist, enten per oral cetirizin (10mg x1), eller intravenøs deksklorfeniramin 5 mg/ml 1ml IV. I tillegg gis oftest intravenøst metylprednisolon/Solu-Medrol® 125mg.

Det er dokumentasjon for bedre effekt av rituksimab (RTX) en cyklofosfamid/azathioprin (CYC/AXZA) hos PR3-ANCA positive pasienter i RAVE studien (23). komplett remisjon etter 6 måneder sammenlignet hos de som fikk RTX versus CYC/AZA var på 65% vs. 48% (p=0,04) med odds ratio på 2,11 (95% CI 1,04 – 4.30) (26).

Hos pasienter som har ikke kommer i remisjon eller får residiv etter induksjonsbehandling med cyklofosfamid er rituksimab klart første valg. Generelt er det et første valg hos pasienter i reproduktiv alder i tillegg hos de som tidligere har hatt malign sykdom.

Annet valg ved induksjonsbehandling ved GPA

Cyclofosfamid (Sendoxan®) er et alkylerende cytostatikum. Medikamentet er en sennepsgassanalog om griper inn i G1- og S-fasen i cellesyklusen med å alkylere DNA-kjedene og hemme immunologisk respons.  Intravenøs eller per oral cyklofosfamid evt. er et godt kjent behandlingsalternativ for AAV.

-Intravenøs cyklofosfamid behandling:
Fleste bruker intravenøs cyklofosfamid etter CYCLOPS/EUVAS protokollen (27). Det er generell trend til å bruke intravenøs cyklofosfamid der dette gir lavere kumulativ dosering en ved per oral behandling. Standarddoseringen ved intravenøs behandling er 15 mg/kg med maksimal dosering på 1.200 mg cyklofosfamid per behandlingsrunde og med redusert dosering i henhold til alder (<60 år: 15 mg/kg, 60-70 år: 12,5 mg/kg og >70 år: 10 mg/kg). Det er også redusert dosering mht. alvorlig nyresvikt (definert som kreatinin >300 eller eGFR ≤30) der man reduserer doseringen med 2,5 mg/kg som kommer i tillegg til reduksjon i henhold til alder (<60 år: 12,5 mg/kg, 60-70 år: 10 mg/kg og >70 år: 7,5 mg/kg) (Tabell 3)

Tabell 3. Doseendring av intravenøs cyklofosfamid relatert til alder / nyrefunksjon

De første tre doseringene gis med to ukers intervall og neste tre, eller flere, med tre ukers intervall.  Uke 0, 2, 4, 7, 10 og 13 og hvis ikke remisjon uke 16, 19 etc. Ved økt benmargshemming må man vurdere å utsette behandling og evt. redusere doseringen. Det er viktig med god hydrering og spesial oppmerksomhet ved urinretensjon og å gi behandlingen tidlig om dagen med intravenøs væske behandling. Antiemetisk behandling anvendes og da oftest intravenøs selektiv 5-HT3-reseptorantagonist, for eksempel intravenøs ondansetron 8 mg som kan gjentas ved forsinket kvalme. Ved intravenøs cyklofosfamid behandling gis vanligvis profylaktisk behandling med intravenøs forut og senere to ganger per oral mesna (Uromitexan®) som reduserer dannelsen av akrolein i urinen og minsker risiko for bivirkning fra urinveier som gis forut og to ganger etterpå. Generelt gir man 20% (0,2 x cyclofosfamid doseringen i mg) intravenøst forut og 40% (0,4 x cyclofosfamid doseringen i mg) gjentatt to ganger. For eksempel pasienten som får 900 mg cyklofosfamid får 0,2 x 900 = 180 mg IV Uromitexan® og 0,4 x 900 = 360 mg ≈ 400 mg per oral.  Det finnes 400 mg og 600 mg Uromitexan® tabletter som har delstrik.

Per oral cyklofosfamid behandling:
Valg av per oral cyklofosfamid behandling kan vurderes og vanlig doseringen er 2mg/kg gitt tidlig om dagen i en dosering. Sendoxan tabletter er på 50 mg og uten delestrek. Det er liknende dosereduksjon i henhold til alder og nyresvikt som ved intravenøs behandling (Tabell 4)

Tabell 4.  Doseendring av per oral cyklofosfamid relatert til alder / nyrefunksjon

Kombinasjonsbehandling med rituximab og cyklofosfamid:
Det er svært begrenset forskning på kombinasjonsbehandling med rituximab og i de nylig publiserte ACR retningslinjene fra 2021 anbefalles ikke kombinasjonen, basert på at det foreligger ingen studier som påviser bedre effekt av kombinasjon og det er økt fare for alvorlige infeksjoner (44). Det pågår en nederlansk studie ut fra universitetssykehuset i Leyden, ENDURRANCE-1, som sammenligner kombinasjonsbehandling med konvensjonell rituximab behandling og forventes avsluttet medio 2025.  I de norske retningslinjnene er unntaksvis åpnet for kombinasjonsbehandling hos livstruende syke pasienter.

Tredje valg ved induksjonsbehandling ved GPA:
Kan vurderes anvendt hos mindre syke GPA pasienter.

Mykofenolat mofetil (MMF): Dosering: 2-3 g/d fordelt på to doseringer, med ca. 12 timers intervall. Det er tabletter på 500 mg og kapsler på 250 mg i tillegg finnes MMF i mikstur. Alternativt til MMF er mykofenolsyre/Myfortic (MPA) der doseringen er 360 mg x2 eller 750mg x2. MMA kan ha noe mindre gastrointestinal bivirkninger en MMF men virkningsmekanismen er lik. Generelt vil man ikke anvende MMF som induksjonsbehandling hos de sykeste pasientene. Som induksjonsbehandling hos de AAV pasienter med mindre alvorlig sykdom kommer MMF brukbart ut i hvert fall sammenlignet med cyklofosfamid i en nylig publisert randomisert studie (28). MMF var initialt ikke statistisk dårligere en cyklofosfamid, men induksjonsbehandling med MMF resulterte høyere andel tilbakefall spesielt hos PR3-ANCA positive AAV pasienter.  Som vedlikeholdsbehandling kommer MMF dårligere ut i en randomisert «head-to-head» studie mot azathioprin (29).

Metotreksat (MTX): MTX p.o eller s.c. i ukentlig dosering er medikament som brukes i et stort omfang innen revmatologien noe alle revmatologer er og bør være kjent med.  Generelt er MTX s.c. er å foretrekke, der det gir mer stabil blodverdi. Vanlig dosering er opp mot ca. 0,3 mg/kg/uke (15-25 mg) og ofte trapper man gradvis opp mot måldosering over noen uker. Det har vært tradisjon i Europa å gi samtidig folsyre tilskudd for å redusere bivirkninger ofte 1 mg Folsyre daglig.
En Europeisk studie sammenlignede mindre syke pasienter med AAV uten nyresvikt (kreatinin < 150 µmol/L) behandling med MTX og cyklofosfamid (CYC). Resultater var at det gikk noe lengre tid å komme i remisjon med MTX og til tross antall av de som kom i remisjon var ikke signifikant dårligere en CYC var det stor forskjell på hyppighet av tilbakefall mellom de to induksjonsbehandlingene. Der var nesten 70% som fikk tilbakefall av de som fikk MTX  vs. 47% av de som fikk CYC som induksjonsbehandling etter 18 måneder (30).

Per dags dato kan man vurderer man MTX og evt. MMF som induksjonsbehandling sammen med steroid behandling ved mindre alvorlig form av AAV.

2.Vedlikeholdsbehandling

Det er foreløpig ikke helt klart hvor lenge vedlikeholdsbehandlingen ved GPA skal vare og sannsynligvis og der må gjøres individuell evaluering. Vedlikeholdsbehandlingen bør i hvert fall vare i minst 2 år, men betydelig del av pasientene trenger behandling adskillig lengre opp til 4-5 år og i noen ganger muligvis enda lengre. Det er foreløpig ikke noe entydig svar på dette. Det er balanse mellom residivfare av GPA og bivirkninger av langvarig immunsuppresjon og individuell risiko for det. Den franske REMAIN studie viste at 4 års vedlikeholdsbehandling var bedre en 2 års.  Der fikk nærmere tre ganger flere tilbakefall av de som fikk vedlikeholdsbehandling i 2 år versus de som fikk det i 4 år (63% mot 22%, p <0,0001) (31).

De som får induksjonsbehandling med rituksimab (RTX) med god toleranse. Der vil man fortsette med RTX hver 6. måned. Det er påvist at IV RTX er betydelig bedre får å forhindre tilbakefall en konvensjonell azathioprin (AZA) behandling. En tidligere undersøkelser har vist at AZA er overlegen mykofenolat mofetil (MMF) når det gjelder å hindre tilbakefall ved GPA (29), men MMF kan vurderes hvis intoleranse for AZA. Det er forskjellige tradisjoner mellom land i henhold til vedlikeholdsbehandling med lavdose steroider. I flere land i Europa har man brukt lavdose Prednisolon dvs. dosering rundt 5 mg/d over noe lengre tid. Det foregår studier for å se på dette i henhold til bivirkninger og fare for tilbakefall. En amerikansk studie ser på dette kalles TAPIR studien “The Assessment of Prednisone in Remission Trial” og resultatene ventes innen 1-2 år (NCT01933724). I tillegg foregår den franske MAINEPSAN studien “Evaluate the Remission MAINtenance Using Extended Administration of Prednisone in Systemic Anti-neutrophil Cytoplasmic Antibodies Associated Vasculitis” (NCT03290456) som går ut på det samme der resultatene forventes 2024-2025.

Forutsatt at man har igangsatt induksjon med RTX med god toleranse vil man som oftest fortsette med den behandlingen som vedlikeholdsbehandling. Sammenlignet med vedlikeholdsbehandling kommer RTX bedre ut når det gjelder risiko for tilbakefall. Det er tre publiserte studier fra GFEV, den franske vaskulitt foreningen. Alle studiene anvender RTX 500 mg hver 6. måned i fast dosering (31-34). Endelig data fra RITAZAREM studie bruker betydelig høyrere dosering på 1000 mg hver 4. måned er foreløpig ikke blitt publisert men har vært presentert og viser betydelig forskjell til fordel av RTX sammenlignet med AZA. Kun første del av RITAZEREM studien er foreløpig publisert (35) men resultatene har vært presentert og kjent.

Vedr. vedlikeholdsbehandling velger anbefaler både Norsk revmatologisk forening (NRF) og andre inklusiv den franske GFEV å anvende RTX 500 mg hver 6. måned som vedlikeholdsbehandling. I de nylig oppdaterte ACR retningslinjene tar man ikke stilling til vedlikeholdsdoseringen av rituximab og sidestiller 500 mg og 1000 mg hver 6. måned og 1000 mg hver 4. måned, med det argument at det foreligger ingen prospektive studier som sammenlinger disse protokollene (44). Det er dessverre ingen pågående studier som sammenligner disse. Hvis det ikke er toleranse for RTX vil man i neste omgang vurdere å bruke AZA og deretter metotreksat forut mykofenolat mofetil som er eventuelt tredje valg og per oral leflunomid som evt. fjerde valg.

Azathioprin (AZA) – Imurel® doseres oftest rundt 2 mg/kg i en enkel dosering. Imurel finnes i 50 mg og 25 tabletter og det går ikke å dele dem.  Man anbefaler å ta tiopurin methyltransferase (TPMT) genotype forut behandling. De fleste (rundt 90 %) har TPMT*1/*1 (wild-type) genotype med normal TPMT enzym aktivitet og kan få vanlig dosering, 2,0-2,5 mg/kg per dag en gang på dagen. Pasienter som er heterozygote med TPMT*1 og noen av de over 20 TPMT polymorfismeme, som oftest er *2, *3A, *3B, *3C, og *4, har redusert TPMT enzym aktivitet og må få redusert, oftest halvert dosering og følges grundig hvis oppstart. De som ikke har TPMT*1genotypen og enten homozyg og eller heterozygot for en av de allelene bør ikke få azathioprin i hele tatt pga. økt risiko for alvorlig myelosuppresjon. Dette utgjør få pasienter (>1%). Vises til Avdeling for farmakologi. Oslo universitetssykehus. [https://anx.no/tpmt/]

Verdi av 6-tioguaninnukleotide (6-TGN) og metyl-merkaptopurin (me-MP) måles i heparinisert fullblod, tilsier om effekt av AZA behandlingen. Terapeutisk område er: 6-TGN 3,5−5,0 µmol/L og me-MP <50 µmol/L når brukes i transplantasjonsmedisin. Dette kan anvendes i kontroll med blodprøve. (Se https://anx.no/6tgn/)

Infeksjoner

Dette er et relativt stort problem ved immunsuppressiv behandling av GPA og bor behandles aggressivt. Ved langvarig immunsuppresjon anbefales profylaktisk behandling for Pneumocystis jiroveci pneumoni (PJP). Det finnes forskjellige alternativer for forebyggende behandling. Ofte brukes per oral Bactrim (SMZ-TMP) (400 mg sulfamethoxazol og 80 mg trimetoprim) daglig. Alternativt er Dapson 50-100 mg/d, det tredje alternativet er pentamidin inhalasjon enten en gang i måneden (300 mg) eller hver annen hver uke (150 mg). Det er sjelden alvorlige bivirkninger med inhalasjonsbehandling. Men den kan ofte gi hoste, bronkospasme, samt og smaksforandringer og uvelfølelse.

–Høy alder og lungesykdom. Det er økt risiko for PJP når pasienten tidligere har hatt PJP, økt alder over 65 år, påvist lungesykdom eller omfattende lungeaffeksjon av AAV, ved høy glukokortikoid dosering særlig ved Prednisolon over 20 mg/d og også hos pasienter med redusert CD4+ T-lymfocytt-tall særlig hos de som ligger under 200 x10E6 celler/liter. Flere risikofaktorer styrker behandlingsindikasjonen ytterligere.

-Hypogammaglobulinemi kan sees ved AAV og det er definert flere risikofaktorer bl.a. lav IgG forut start og cyklofosfamid behandling før eller med rituksimab behandling. Det er assosiasjon mellom dose og lengde av RTX behandling og hypogammaglobulinemi. Det anbefales at man kontroller gammaglobulinkonsentrasjon ved oppfølging. Moderat hypogammaglobulinemi er ofte definert hos de som har IgG 3,0 – 4,9 g/L og alvorlig de som har IgG < 3,0 g/L. Hvis det foreligger i tillegg økt infeksjonsrisiko er det klar indikasjon for substitusjonsbehandling med sc. eller iv. gammaglobulin substitusjon.

Kommende behandlingsprinsipper ved ANCA assosierte vaskulitter

Avacopan er per oral behandling som binder reseptoren til komplementfaktor C5a og rapporter fra en nylig gjennomført fase III studie, ADVOCATE trial, med 331 inkluderte pasienter med AAV (45). Pasientene ble etter induksjonsbehandling randomiserte til å få enten konvensjonell per oral prednisolon behandling som ble trappet ned eller per oral avacopan 30 mg x2. De primære endepunkter, remisjon i uke 26, viste ingen statistisk forskjell mellom avacopan (72,3%) og prednison (70,1%), men i uke 52 var signifikant bedre effekt av avacopan (65,7%) sammenlignet med prednison (54,9%). Risikoen for tilbakefall av AVV var signifikant større i gruppen som fikk per oral prednison. I tillegg viste studien det oppsiktsvekkende funn, at pasienter med AAV og nyreaffeksjon ved baseline som ble randomisert til avacopan hadde en signifikant større økning i eGFR sammenlignet med de som fikk prednison, der forskjellen var størst hos pasienter med en baseline eGFR < 30 ml/min /1,73 m2. Disse funnene er i tråd med tidligere publiserte fase II studier (36-38). Avacopan er nylig registrert av FDA for bruk i USA i oktober 2021 under navnet Tavenos.  Det er foreløpig usikkert medikamentet blir tilgjengelig til norske pasienter. Det er mye som kan tyde på at behandling av komplementsystemet kan utgjøre paradigmeskifte i behandling av AAV med behandling uten steroider. Det foregår studier på dette behandlingsprinsipp. En relativ nylig kasuistikk meddelelse angav en effekt av komlement-hemmeren eculizumab/Soliris® (39).  Eculizumab er et humanisert monoklonalt IgG2 antistoff, som bindes med høy affinitet til humant C5-komplementprotein, slik at spalting til C5a og C5b hemmes og dannelsen av det terminale komplement-komplekset C5b-9 hindres. Eculizumab er registrert for; paroksysmal nattlig hemoglobinuri (PNH), atypisk hemolytisk-uremisk syndrom (aHUS), refraktær generalisert myastenia gravis og nevromyelitis optica-spektrumforstyrrelse (NMOSD). Det foregår ingen randomiserte studier på eculizumab og AAV men andre komplement-hemmere er under utprøving på GPA.

Svangerskap og fødsel

Det er begrenset erfaring på svangerskap og AAV.  Det er anført vellykket svangerskap relatert til rituksimab behandling til tross det ikke har vært formelt vurdert med henhold til dette. De to andre behandlingsalternativene ved alvorlig AVV er per oral eller intravenøs cyklofosfamid, mykofenolat mofetil og evt. metotreksat, men alle de er knyttet opp til teratogenitet. Azathioprin kan brukes under svangerskap, men det er mer egnet som vedlikeholdsbehandling. Det er rapporter om vellykket svangerskap der den kommende mor har fått cyklofosfamid behandling i tredje trimester, i tillegg der pasienten har fått plasmaferese og intravenøs immunglobulin i tillegg til steroid behandling. En nylig oversikt viste at av 137 svangerskap med AAV var 91 (66,4%) upåfallende, 28 (20,4%) var tidlig født og 18 (13,2%) var enten abort eller dødfødsel og moderen døde i 3 (2,2%) (40, 41). Vennligst se også info fra NKSR.

Prognose

Det er økende overlevelse ved GPA som ved de andre AAV mens prognosen er svært dårlig ved systemisk GPA uten behandling. Data her fra Norge fra Norsk systemisk bindevevssykdom og vaskulitt-register (NOSVAR) sammenlignet med normalbefolkning viste at samlet sett var 91% 5 års overlevelse og 80% 10 års overlevelse hos norske AAV pasienter sammenlignet med 95% og 87% hos alders og kjønns matchet friske kontroller. Standardisert dødelighet rate var 1,5 (95% konfidensintervall var 1,0-2,1) (42). Økt risiko for dødelighet er nyresvikt, som og økt alder men affeksjon av tarm og hjerte i tillegg til lungeblødninger i akutt fasen. Både aktivitet av grunnsykdommen og infeksjonsrelaterte komplikasjoner som kan både være assosiert til sykdom og behandlingen er hoveddødsårsakene. Man forventer at risikoen for cancerrelaterte komplikasjoner går ned med mindre utstrakt bruk av cyclofosfamid i induksjonsbehandling.

Største problemet med GPA er tilbakefall. Generelt er 5 år tilbakefall fri overlevelse på 30-40%, men man forventer at dette blir opp mot 60-70% med langvarig rituksimab vedlikeholdsbehandling (43). Det er svært viktig med langvarig oppfølging får å fange opp tilbakefall.

Anbefalt litteratur

Kitching AR, et al. ANCA-associated vasculitis. Nature Reviews Disease Primers. 2020;6(1):71.

Wallace ZS, Miloslavsky EM. Management of ANCA associated vasculitis. BMJ 2020;368:m421.

Pagnoux C. Granulomatosis with Polyangiitis. In: Sinico RA, Guillevin L, editors. Anti-Neutrophil Cytoplasmic Antibody (ANCA) Associated Vasculitis. Cham: Springer International Publishing; 2020. p. 97-129

Referanser

1. Lyons PA. Genetically distinct subsets within ANCA-associated vasculitis. N Engl J Med. 2012;367:214-23.
2. Lyons PA, Peters JE, Alberici F, Liley J, Coulson RMR, Astle W, et al. Genome-wide association study of eosinophilic granulomatosis with polyangiitis reveals genomic loci stratified by ANCA status. Nat Commun. 2019;10(1):5120.
3. Merkel PA, Xie G, Monach PA, Ji X, Ciavatta DJ, Byun J, et al. Identification of Functional and Expression Polymorphisms Associated With Risk for Antineutrophil Cytoplasmic Autoantibody-Associated Vasculitis. Arthritis & rheumatology (Hoboken, NJ). 2016.
4. Xie G, Roshandel D, Sherva R, Monach PA, Lu EY, Kung T, et al. Association of granulomatosis with polyangiitis (Wegener’s) with HLA-DPB1*04 and SEMA6A gene variants: evidence from genome-wide analysis. Arthritis Rheum. 2013;65(9):2457-68.
5. Pearce FA, Craven A, Merkel PA, Luqmani RA, Watts RA. Global ethnic and geographic differences in the clinical presentations of anti-neutrophil cytoplasm antibody-associated vasculitis. Rheumatology (Oxford). 2017;56(11):1962-9.
6. Mahr A, Katsahian S, Varet H, Guillevin L, Hagen EC, Höglund P, et al. Revisiting the classification of clinical phenotypes of anti-neutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis: a cluster analysis. Ann Rheum Dis. 2013;72(6):1003-10.
7. Holle J, Gross W, Latza U, Nolle B, Ambrosch P, Heller M, et al. Improved outcome of 445 Wegener’s granulomatosis patients in a German vasculitis center over four decades. Arthritis Rheum. 2010;63:257 – 66.
8. Holle J, Gross W, Holl-Ulrich K, Ambrosch P, Noelle B, Both M, et al. Prospective long-term follow-up of patients with localized Wegener’s granulomatosis: does it occur as persisten disease stage? Ann Rheum Dis. 2010;69:1934 – 9.
9. Maillet T, Goletto T, Beltramo G, Dupuy H, Jouneau S, Borie R, et al. Usual interstitial pneumonia in ANCA-associated vasculitis: A poor prognostic factor. J Autoimmun. 2020;106:102338.
10. Berden AE, Ferrario F, Hagen EC, Jayne DR, Jennette JC, Joh K, et al. Histopathologic classification of ANCA-associated glomerulonephritis. J Am Soc Nephrol. 2010;21(10):1628-36.
11. Merkel PA, Lo GH, Holbrook JT, Tibbs AK, Allen NB, Davis JC, Jr., et al. Brief communication: high incidence of venous thrombotic events among patients with Wegener granulomatosis: the Wegener’s Clinical Occurrence of Thrombosis (WeCLOT) Study. Ann Intern Med. 2005;142(8):620-6.
12. Lillejordet E, Rashid HU, Evang JA, Taraldsrud E, Gunnarsson R. A woman in her forties with influenza symptoms and swollen arm. Tidsskr Nor Laegeforen. 2019;139(1).
13. Leavitt RY, Fauci AS, Bloch DA, Michel BA, Hunder GG, Arend WP, et al. The American College of Rheumatology 1990 criteria for the classification of Wegener’s granulomatosis. Arthritis Rheum. 1990;33(8):1101-7.
14. Watts R, Lane S, Hanslik T, Hauser T, Hellmich B, Koldingsnes W, et al. Development and validation of a consensus methodology for the classification of the ANCA-associated vasculitides and polyarteritis nodosa for epidemiological studies. Ann Rheum Dis. 2007;66(2):222-7.
15. Luqmani RA, Bacon PA, Moots RJ, Janssen BA, Pall A, Emery P, et al. Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS) in systemic necrotizing vasculitis. QJM. 1994;87(11):671-8.
16. Mukhtyar C, Lee R, Brown D, Carruthers D, Dasgupta B, Dubey S, et al. Modification and validation of the Birmingham Vasculitis Activity Score (version 3). Ann Rheum Dis. 2009;68(12):1827-32.
17. Exley A, Bacon P, Luqmani R, Kitas G, Gordon C, Savage C, et al. Development and initial validation of the Vasculitis Damage Index for the standardized clinical assessment of damage in the systemic vasculitides. Arthritis Rheum. 1997;40:371 – 80.
18. Terrier B, Charles P, Aumaître O, Belot A, Bonnotte B, Crabol Y, et al. ANCA-associated vasculitides: Recommendations of the French Vasculitis Study Group on the use of immunosuppressants and biotherapies for remission induction and maintenance. Presse medicale (Paris, France : 1983). 2020;49(3):104031.
19. Mendel A, Ennis D, Go E, Bakowsky V, Baldwin C, Benseler SM, et al. CanVasc consensus recommendations for the management of antineutrophil cytoplasm antibody-associated vasculitis: 2020 update. J Rheumatol. 2020:jrheum.200721.
20. Yates M, Watts RA, Bajema IM, Cid MC, Crestani B, Hauser T, et al. EULAR/ERA-EDTA recommendations for the management of ANCA-associated vasculitis. Annals of the Rheumatic Diseases. 2016;75(9):1583-94.
21. Walsh M, Merkel PA, Peh CA, Szpirt WM, Puechal X, Fujimoto S, et al. Plasma Exchange and Glucocorticoids in Severe ANCA-Associated Vasculitis. N Engl J Med. 2020;382(7):622-31.
22. Cartin-Ceba R, Diaz-Caballero L, Al-Qadi MO, Tryfon S, Fervenza FC, Ytterberg SR, et al. Diffuse Alveolar Hemorrhage Secondary to Antineutrophil Cytoplasmic Antibody-Associated Vasculitis: Predictors of Respiratory Failure and Clinical Outcomes. Arthritis & rheumatology (Hoboken, NJ). 2016;68(6):1467-76.
23. Stone J, Merkel P, Spiera R, Seo P, Langford C, Hoffman G, et al. Rituximab versus cyclophosphamide for ANCA-associated vasculitis. N Engl J Med. 2010;363:221 – 32.
24. Jones R, Tervaert J, Hauser T, Luqmani R, Morgan M, Peh C, et al. Rituximab versus cyclophopshamide in ANCA-associated renal vasculitis. N Engl J Med. 2010;363:211 – 20.
25. Benard V, Farhat C, Zarandi-Nowroozi M, Durand M, Pagnoux C, Charles P, et al. Comparison of Two Rituximab Regimens for Induction of Remission in Antineutrophil Cytoplasm Antibody-associated Vasculitis: Systematic Review and Meta-analysis [abstract]. American College of Rheumatology Convergence 2020; 2020; Virtual. Arthritis Rheumatol. 2020; 72 (suppl 10). Arthritis Rheumatol.; 2020.
26. Unizony S, Villarreal M, Miloslavsky EM, Lu N, Merkel PA, Spiera R, et al. Clinical outcomes of treatment of anti-neutrophil cytoplasmic antibody (ANCA)-associated vasculitis based on ANCA type. Ann Rheum Dis. 2016;75(6):1166-9.
27. de Groot K, Harper L, Jayne DR, Flores Suarez LF, Gregorini G, Gross WL, et al. Pulse versus daily oral cyclophosphamide for induction of remission in antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis: a randomized trial. Ann Intern Med. 2009;150(10):670-80.
28. Jones RB, Hiemstra TF, Ballarin J, Blockmans DE, Brogan P, Bruchfeld A, et al. Mycophenolate mofetil versus cyclophosphamide for remission induction in ANCA-associated vasculitis: a randomised, non-inferiority trial. Ann Rheum Dis. 2019;78(3):399-405.
29. Hiemstra TF, Walsh M, Mahr A, Savage CO, de Groot K, Harper L, et al. Mycophenolate mofetil vs azathioprine for remission maintenance in antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis: a randomized controlled trial. JAMA. 2010;304(21):2381-8.
30. De Groot K, Rasmussen N, Bacon P, Tervaert J, Feighery C, Gregorini G, et al. Randomized trial of cyclophosphamide versus methotrexate for induction of remission in early systemic antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis. Arthritis Rheum. 2005;52:2461 – 9.
31. Karras A, Pagnoux C, Haubitz M, Groot K, Puechal X, Tervaert JWC, et al. Randomised controlled trial of prolonged treatment in the remission phase of ANCA-associated vasculitis. Ann Rheum Dis. 2017;76(10):1662-8.
32. Guillevin L, Pagnoux C, Karras A, Khouatra C, Aumaitre O, Cohen P, et al. Rituximab versus azathioprine for maintenance in ANCA-associated vasculitis. N Engl J Med. 2014;371(19):1771-80.
33. Terrier B, Pagnoux C, Perrodeau E, Karras A, Khouatra C, Aumaitre O, et al. Long-term efficacy of remission-maintenance regimens for ANCA-associated vasculitides. Ann Rheum Dis. 2018;77(8):1150-6.
34. Charles P, Terrier B, Perrodeau E, Cohen P, Faguer S, Huart A, et al. Comparison of individually tailored versus fixed-schedule rituximab regimen to maintain ANCA-associated vasculitis remission: results of a multicentre, randomised controlled, phase III trial (MAINRITSAN2). Ann Rheum Dis. 2018;77(8):1143-9.
35. Smith RM, Jones RB, Specks U, Bond S, Nodale M, Aljayyousi R, et al. Rituximab as therapy to induce remission after relapse in ANCA-associated vasculitis. Ann Rheum Dis. 2020.
36. Merkel PA, Jayne D, Yue H, Schall T, Kelleher C, Bekker P. OP0011 A randomized, double-blind, active-controlled study of avacopan in anti-neutrophil cystoplasmic antibody (ANCA)- associated vasculitis. . Ann Rheum Dis. 2020;79(Suppl 1):8-.
37. Jayne DRW, Bruchfeld AN, Harper L, Schaier M, Venning MC, Hamilton P, et al. Randomized Trial of C5a Receptor Inhibitor Avacopan in ANCA-Associated Vasculitis. J Am Soc Nephrol. 2017;28(9):2756-67.
38. Merkel PA, Niles J, Jimenez R, Spiera RF, Rovin BH, Bomback A, et al. Adjunctive Treatment With Avacopan, an Oral C5a Receptor Inhibitor, in Patients With Antineutrophil Cytoplasmic Antibody-Associated Vasculitis. ACR Open Rheumatol. 2020;2(11):662-71.
39. Ribes D, Belliere J, Piedrafita A, Faguer S. Glucocorticoid-free induction regimen in severe ANCA-associated vasculitis using a combination of rituximab and eculizumab. Rheumatology (Oxford). 2019.
40. Singh P, Dhooria A, Rathi M, Agarwal R, Sharma K, Dhir V, et al. Successful treatment outcomes in pregnant patients with ANCA-associated vasculitides: A systematic review of literature. Int J Rheum Dis. 2018;21(9):1734-40.
41. Haris A, Dolgos S, Polner K. Therapy and prognosis of ANCA-associated vasculitis from the clinical nephrologist’s perspective. Int Urol Nephrol. 2017;49(1):91-102.
42. Garen T, Lerang K, Hoffmann-Vold AM, Andersson H, Midtvedt O, Brunborg C, et al. Mortality and causes of death across the systemic connective tissue diseases and the primary systemic vasculitides. Rheumatology (Oxford). 2019;58(2):313-20.
43. Pagnoux C. Granulomatosis with Polyangiitis. In: Sinico RA, Guillevin L, editors. Anti-Neutrophil Cytoplasmic Antibody (ANCA) Associated Vasculitis. Cham: Springer International Publishing; 2020. p. 97-129.
44. Chung SA, Langford CA, Maz M, Abril A, Gorelik M, Guyatt G, et al. 2021 American College of Rheumatology/Vasculitis Foundation Guideline for the Management of Antineutrophil Cytoplasmic Antibody-Associated Vasculitis. Arthritis Rheumatol. 2021 Aug;73(8):1366-83. PubMed PMID: 34235894.
45. Jayne DRW, Merkel PA, Schall TJ, Bekker P, Group AS. Avacopan for the Treatment of ANCA-Associated Vasculitis. The New England journal of medicine. 2021 Feb 18;384(7):599-609. PubMed PMID: 33596356