BINDEVEVSSYKDOMMER (REV 021-033)

61 Systemisk Lupus Erytematosus (SLE) (REV 021)

Systemisk lupus erythematosus

Jan Tore Gran and √ėyvind Palm

Kjennetegn på systemisk lupus (SLE)

Unge kvinner angripes hyppigst.

Artritt i fingre, eksem, s√¶rlig med ‚Äúsommerfugl‚ÄĚ-utbredelse i ansiktet og slitenhet er vanlig.

Sykdommen varier mellom mildt sykdomsforl√łp uten skader p√• inder organer hos noen, mens andre preges av skade p√• ledd, hud, blodceller, nervesystem, hjerte, lunger og nyrer.

Antinukleære antistoff (ANA) påvises alltid ved aktiv sykdom. Spesifikke undergrupper omfatter anti-DNA, anti-Sm, anti-c1q, SSA og SSB.

Urinpr√łve er obligatorisk for √• vurdere tegn til nyre-manifestasjon.

Immunkomplekser i biopsi (hud, nyre) styrker diagnosen.

L√¶ringsm√•l REV 021. Ha god kunnskap om epidemiologi, genetikk, patogenese, sykdomsmanifestasjoner, kliniske uttrykksformer, naturlig forl√łp, potensielle komplikasjoner og prognose for systemiske bindevevssykdommer, herunder SLE

Diagnosekoder ICD-10:M32.8; M32.1 SLE med organ-affeksjon (N08.5* nyre; I32.8* perikarditt, J99.1* lunge)

Prosedyrekoder: 6-minutter gangtest: FYFX05. Intraven√łs infusjon: WBGM00. Behandling med belimumab: L04AA26. Intraven√łs infusjon med cytostatika: WBOC05. Behandling med cyklofosfamid: L01AA01. EKG: FPFE15

ATC koder (for legemiddelstatistikk): L04A A Immunsuppressive legemidler

N√łkkelord for journalskriving

Diagnosen basert på

  • Alopesi
  • Orale ulcera
  • Sommerfugl-eksantem
  • Generalisert, utslett, subakutt kutant lupus-eksem
  • Serositt (pleura, perikard)
  • Artritt
  • Nefritt (biopsi: nefritt klasse)
  • Feber
  • CNS-manifestasjoner
  • Fotosensitivitet
  • Raynauds fenomen
  • Antistoff: ANA, DNA, Sm, SSA, andre og kombinasjoner.
  • Antifosfolipid antistoff (lupus antikoagulant, kardiolipin- og beta2-glykoprotein)
  • Tromboembolier, spontanaborter og d√łdf√łdsler

Sykdomsdebut (år)

Komorbiditet

Gjennomgått behandling

Hensikten med konsultasjonen

Definisjon

Systemisk lupus erythematosus (SLE) er en klassisk autoimmun bindevevssykdom der eget immunsystem blir for aktivt og ved en feil kan angripe nesten ethvert av kroppens egne organer. Sykdommen rammer oftest unge voksne kvinner og barn (juvenil lupus).

SLE, som er nærmere beskrevet her, skilles fra lupus-typer som hovedsakelig angriper huden. Også disse er nevnt nedenfor i dette kapitlet.

Symptomer p√• SLE kan v√¶re: eksantem, feber og artritt. Blodpr√łver viser vanligvis tegn til betydelige immunologiske forstyrrelser, og produksjonen av auto-antistoffer er s√¶rlig uttalt. Sykdomsforl√łpet varierer fra person til person og over tid. Selv om SLE er en potensielt alvorlig sykdom med statistisk √łkt d√łdelighet, er prognosen blitt mye bedre de siste √•rene.(Fava A, 2019).

Fordi SLE ofterammer fertile kvinner, er optimal oppf√łlging f√łr og under svangerskap spesielt viktig. Aktiv sykdom og/eller sekund√¶rt antifosfolipid syndrom firedobler risikoen for spontanabort eller d√łdf√łdsel, men optimal h√•ndtering har vist seg √• redusere risikoen (Skorpen AC, 2021).

Historie

Begrepet lupus (ulv) f√łres tilbake til det 12. √•rhundre og den italienske legen Rogerius Frugard som beskrev ulcererende s√•r p√• pasientenes ben (Thomas, Jr., Donald E. 2014 The Lupus Encyclopedia). Lupus-relasjon ved SLE har flere alternative forklaringer. En forbindelse til ‚Äúlupus vulgaris‚ÄĚ er mulig, der  en tuberkul√łs hudsykdom i ansiktet kan ligne s√•r etter ulvebitt. Forbindelse til SLE ble f√łrst beskrevet som hudsykdom av Pierre Louis Alph√©e Cazenave i 1851. Definert som systemsykdom i 1872 av Moritz Kaposi som ogs√• beskrev sommerfugl-eksantemet (Smith CD, 1988). Kaposi beskrev ogs√• Kaposis sarkom som ikke er relatert til lupus.

Den moderne forståelsen av SLE startet med oppdagelsen av lupusceller (LE-celler) i 1948 av Hargraves, etterfulgt av påvisning av antinukleære antistoff (ANA) av Miescher i 1954 og identifisering av DNA som hovedmål for ANA av Seligman i 1957 (Arnaud L, 2020).

Historisk sett har en rekke behandlingsmetoder blitt fors√łkt mot SLE, inkludert varme, ulike kjemiske substanser, radium (1900-1905) og til og med lysbehandling og ultrafiolette str√•ler (1905). Kinin ble introdusert i 1894, mens mer moderne behandlinger som glukokortikoider (1948-1952), klorokin (1951), cyklofosfamid (1954), hydroksyklorokin (1956), azathioprin (1957) og mykofenolat mofetil (1980-√•rene) ble utviklet i andre halvdel av det 20. √•rhundre.

En √łkende forst√•else av sykdomsmekanismene bak SLE, kombinert med omfattende legemiddelstudier, har de siste ti√•rene f√łrt til utvikling av nye og mer effektive behandlingsmetoder (Arnaud L, 2020).

Epidemiologi

SLE rammer kvinner omtrent ti ganger oftere enn menn. Sorte amerikanere er dobbelt s√• hyppig rammet sammenlignet med kaukasiere, og asiater har en ca. 30% √łkt risiko (Somers EC, 2014). De utsatte etniske gruppene har ofte tidligere sykdomsdebut og et mer alvorlig forl√łp (Lim SS, Arthritis Rheum 2009).

Kvinner i fertil alder, mellom 25 og 34 √•r, er mest utsatt. Hos 20-30% av pasientene oppst√•r SLE f√łr voksen alder, oftest i ten√•rene. Sjeldne genetiske varianter kan f√łre til enda tidligere debut. SLE debuterer sjelden etter 50 √•rs alder.

En norsk befolkningsstudie fra Oslo fant en årlig insidens på 3,0 per 100 000 og en prevalens på 51,8 per 100 000 (Lerang K, 2012). En senere dansk befolkningsstudie fant sammenlignbare data med insidens på 2,35 per 100.000 og prevalens 45,2 per 100.000 (Hermansen M, 2016).

Patogenese

Systemisk lupus erythematosus (SLE) med lett sommerfugl-eksantem (begge kinn) hos et barn (Juvenil lupus). Illustrasjon: Chiewchengchol D, Murphy R, Edwards SW, Beresford MW ‚Äď Pediatric rheumatology online journal (2015). CC BY-4.0

Sykdoms√•rsaken til SLE er kompleks og involverer et samspill mellom genetiske, epigenetiske, hormonelle og immunopatologiske faktorer. Milj√łfaktorer, som for eksempel infeksjoner, antas ogs√• √• spille en rolle.

Dysregulering av Immunsystemet: B√•de det innate og det adaptive immunsystemet er involvert i SLE. Type-I interferon (IFN) spiller en viktig rolle i patogenesen ved √• hyperaktivere gener som koder for pro-inflammatoriske molekyler (Barrat FJ, 2019). Det foreligger et tap av immunologisk toleranse for eget vev. Stimulert immunsystem produserer antistoffer rettet mot ulike nukle√¶re proteiner/antigener.

Immunkomplekser og organskade: Antistoffene kan indusere dannelsen av immunkomplekser og disse bidrar til organskade via komplementsystemet. Ved aktiv SLE har pasienter ofte lavere verdier av komplement-faktorene C3 og C4.

Apoptose og autoantigener: √ėkt celle-d√łd (apoptose) kan skje spontant eller utl√łst av milj√łfaktorer. For eksempel UV-B str√•ler gi apoptose av keratinocytter som ved tilstedev√¶relse av anti-SSA (anti-Ro) antistoff f√łre til fotosensitivt utslett. Apoptose frigj√łr intracellul√¶re autoantigener til ekstracellul√¶rt milj√ł. P√• denne m√•ten kan autoimmunitet induseres. 

Redusert evne til √• fjerne apoptotisk cellemateriale f√łrer til gjenkjennelse av autoantigener av autoreaktive celler (Gatto M, 2013). Mot slike antigener er det ikke utviklet immunologisk toleranse, noe som medf√łrer produksjon av uhensiktsmessig store mengder pro-inflammatoriske cytokiner som kan indusere autoimmunitet. Auto-antistoffer ved SLE er rettet mot proteiner som eksponeres under apoptose. Sammenfattende, kan dysregulering av T-celler og hyperaktive B-celler ved SLE medf√łre produksjon av antistoffer (aDNA og andre) som er rettet mot kroppens egne strukturer. Behandlingsmessig er samspillet mellom T- og B-celler av stor interesse fordi hemming av ulike strukturer har vist seg effektivt (Accapezzato O, 2023).

Genetikk

Genetisk disposisjon er medvirkende √•rsaksforhold til SLE. Dette st√łttes av f√łlgende observasjoner:

√ėkt konkordanse hos monozygote tvillinger: Monozygote tvillinger deler 100% av sitt DNA, og studier har vist en konkordanse p√• 20-40% for SLE hos disse tvillingene. Dette betyr at hvis en monozygot tvilling har SLE, er det 20-40% sannsynlighet for at den andre tvillingen ogs√• vil utvikle sykdommen.

Opphopning av SLE og auto-antistoffer hos f√łrstegradsslektninger: Familiemedlemmer til personer med SLE har en 2-5% √łkt risiko for √• utvikle sykdommen sammenlignet med normalbefolkningen. De har ogs√• en √łkt risiko for √• ha auto-antistoffer, selv om de ikke har fullstendig SLE.

Forekomst av HLA-klasse II varianter: Personer med SLE har en h√łyere forekomst av genene som koder for HLA-klasse II variantene DR3 og DR15 sammenlignet med normalbefolkningen. HLA-molekyler spiller en viktig rolle i immunsystemets presentasjon av antigener til T-celler.

Medf√łdte komplement-mangler: Insidensen av SLE er √łkt hos personer med medf√łdte mangler i komplementsystemet, spesielt i den klassiske aktiveringsveien. Komplementsystemet er viktig for √• fjerne apoptotisk materiale (d√łde celler). Mangler i dette systemet kan f√łre til en opphopning av apoptotisk materiale, som kan trigge en autoimmun respons.

Andre gendefekter: Genetisk interferonopati, mangel p√• prolidase og PKCőī er gendefekter som ogs√• kan for√•rsake SLE. Mutasjon i DNASE1L3 kan f√łre til ugunstig opphopning av DNA, noe som kan for√•rsake en tidlig og alvorlig form for SLE.

Disse observasjonene tyder p√• at genetiske faktorer spiller en viktig rolle i utviklingen av SLE. Forskjellige gendefekter kan f√łre til forskjellige sykdomsforl√łp, noe som indikerer at SLE ikke er en ensartet sykdom (Rivas-Larrauri F, 2016).

Symptomer

Ung kvinne med alopeci og erythemat√łs hodebunn ved SLE. Illustrasjon tilpasset etter Levy LL, Emer JJ ‚Äď International journal of women‚Äôs health (2013). CC BY-NC 3.0 DEED.

SLE kjennetegnes av individuelle, varierende sykdomsforl√łp. Autoimmun skade p√• hud, slimhinner, ledd, indre organer, blod‚Äď og nervesystem skjer i ulik grad,. Denne skaden akkumuleres over tid og kan f√łre til organsvikt (D√∂rner T, 2019). Vanlige symptomer ved SLE er fatigue, smerte, eksem, h√•ravfall og muskel-skjelett symptomer som de vanligste plagene ved SLE.

Tidlige symptomer:

P√•virket allmenntilstand: utmattelse/fatigue, redusert appetitt, vekttap og influensa-lignende slapphet. Samtidig kan mer typiske sykdomstrekk ses (Mok CC. 2014):

Senere symptomer:

Utredning

Anamnesen b√łr v√¶re omfattende for √• dekke alle aktuelle symptomer (se ovenfor). Tidlige symptomer (se ovenfor) kombinert med karakteristiske antistoff i serum (se nedenfor) er h√łyst suspekte p√• sykdommen, selv om klassifikasjonene for diagnosen ikke er oppfylt. Erfaring og studer viser at sykdommen utvikler seg gradvis. I noen tilfeller kan antistoff ha blitt p√•vist flere √•r f√łr klinisk utbrudd.  Sentralt i anamnesen st√•r likevel klassifikasjonskriteriene (se nedenfor) som kan v√¶re et godt utgangspunkt. En kan kartlegge utmattelse, alopesi, orale ulcera, sommerfugl-eksantem, generalisert utslett, subakutt kutant lupus-eksem, serositt (pleura, perikard), artritt, nefritt (biopsi: nefritt klasse), feber, CNS-manifestasjoner, fotosensitivitet, Raynauds fenomen, antistoff-profil: ANA, DNA, Sm, SSA, andre og kombinasjoner, antifosfolipid antistoff (lupus antikoagulant, kardiolipin- og beta2-glykoprotein) og tromboembolier, spontanaborter og d√łdf√łdsler.

Klinisk gj√łres en generell unders√łkelse som omfatter hjerte, lunger, blodtrykk, h√•r, hud, ledd og nevrologisk vurdering ved aktuelle symptomer.

Laboratoriepr√łver. Rutinepr√łve kan omfatte CRP, SR, Hb, leukocytter med differensialtellinger, trombocytter, elektrolytter, IgG, glukose, lever-, nyre- og thyreoidea-funksjonspr√łver, CK, albumin, samt antistoff (se mer nedenfor) ANA, anti-DNA, komplement C3, C4 og urin stiks. Antistoff-utredning: se nedenfor.

-Anemier vanlig og oftest multifaktoriell. Kan for√•rsakes av jernmangel, inflammasjon, hemolyse og erythropoietin-mangel (nyreaffeksjon). F√łlgende tyder p√• hemolyse: √łkt bilirubin, retikulocytter og LD, samt nedsatt haptoglobin. Direkte Coombs p√•viser antistoffer p5 celleoverflaten.

-Leukopeni kan opptre som isolert lymfocytopeni og/eller granulocytopeni (aktivitetstegn).

-Trombocytopeni (< 100.000 x 109/L): Cellene produseres av megakaryocytter, og produksjonen p√•virkes av thrombopoietin. Levetiden er omkring 10 dager, og destruksjonen skjer hovedsakelig i milt og lever. Trombocytopeni ved SLE er vanlig, opp til 40%, men bl√łdning er en sjeldenhet. Der er to typer trombocytopeni; En som f√łlger sykdomsaktiviteten og ofte vil kreve avansert behandling. Den andre typen er moderat, og det er ofte ikke behov for behandling. Blant personer med trombocytopeni av ukjent √•rsak, utvikler ca. 2% systemisk lupus (Pamuk ON, 2023). Ved SLE og trombocytopeni skal man ogs√• v√¶re oppmerksom p√• bakenforliggende √•rsaker som stuvnings-milt, disseminert intravaskul√¶r koagulasjon (ved infeksjon), hemolytisk uremisk syndrom, megaloblast-anemi, medikamenter, trombotisk-trombocytopenisk purpura (TTP) og Evans syndrom (trombocytopeni og autoimmun hemolytisk anemi).

-Senkningsreaksjon (SR): forh√łyet hos 90 % ved aktiv sykdom.

-Polyklonal hyper-gammaglobulinemi p√•vist ved serum elektroforese. H√łyt niv√• av gammaglobulinemi korrelerer med SR, men ikke med CRP.

-C-reaktivt protein (CRP): oftest normal hvis ikke infeksjon. SLE-relatert aktiv perifer artritt eller serositt (pleuritt eller perikarditt) kan likevel √łke SR.

-Komplement kan v√¶re redusert (CH50, C3 og C4) med √łkte mengder splittprodukter (C3d og c-aktiveringsprodukt) og TCC (terminalt komplement kompleks)

Immunologiske unders√łkelser

-ANA er p√•visbar hos over 90 % (h√ły sensitivitet), men sees ved en rekke andre tilstander og blant friske (lav spesifisitet).

-Anti-ds (nativt) DNA: Immun-fluorescens/Critidia lucillae test meget spesifikk for SLE, men sensitiviteten er uakseptabel. lav (20 %). ELISA påvisning mindre spesifikt. Positiv hos 45 %. Anti-ds DNA negative har sjelden nyreaffeksjon.

‚ÄďAndre antistoffer ved SLE: anti-Sm (Smith) (sensitivitet 10 %, men h√ły spesifisitet). anti-ss (denaturert) DNA.  anti-RNP (vurder ogs√• MCTD). anti-SSA/SSB (vurder subakutt kutan lupus og Sj√łgrens syndrom). Revmatoide Faktorer (RF): Hvis ogs√• positiv anti-CCP vurder ‚Äúrhupus‚ÄĚ (overlapp mot RA). Anti-kromatin antistoffer er et samlenavn for anti-nukleosom, anti-ds DNA og anti-histon antistoffer

‚ÄďAntifosfolipid antistoffer (30%) (Lupus antikoagulant, Anti-kardiolipin, anti-(beta-2-glykoprotein): Vurder om antifosfolipid syndrom (APLS) foreligger (tromboembolier eller spontanaborter). Mellom 25 og 50% med utslag i antistoffene utvikler antifosfolipid antistoffsyndrom (APS) med tromboemboli og/eller svangerskapskomplikasjoner (Sayar Z, 2021).

  • Tommelfingerregel: ‚ÄúJo flere ANA subtyper, desto mer sannsynlig foreligger SLE‚ÄĚ.

Bildediagnostikk

Artritt ved SLE med overgang mot revmatoid artritt (Rhupus). Ultralyd (a) og MR (b) viser usur. Illustrasjon: Piga M, Arthritis Res Therapy, 2016.CC BY-4.0

-Ledd, skjelett og sener: Ultralyd, MR, r√łntgen eller CT

-Lunger: R√łntgen eller CT

-Hjertet: Ultralyd/ekkokardiografi, MR

-Muskulatur: MR (lårmuskler)

Kliniske sykdomsmanifestasjoner

Hud og hår

Alopesi med flekkvis håravfall (alopecia areata) eller diffust hårtap til sammen hos 27-64%. Alopeci inngår i klassifikasjonskriteriene (Forouzan P, 2020).

Chilblain lupus med eksantem og s√•r p√• fingre hos en 13 √•r gammel jente med lupus. Debut med r√łdlige, hovne hudlesjoner p√• pekefingre, etter hvert p√• andre fingre, h√•ndflater og f√łtter. Illustrasjon: Bansal S, Goel A ‚Äď Indian dermatology online journal (2014). CC BY-NC-SA 3.0

Eksantem ses initialt hos 20-25%, i l√łpet av sykdommen hos 70% (Sontheimer RD 1996). Akutt og sub-akutt hud-lupus, samt diskoid lupus omfattes av klassifikasjonskriteriene. Sommerfugl-eksantem ¬ęButterfly-rash¬Ľ hos 10-50%, Soleksem 40% (s√¶rlig ved SSA/SSB antistoff i h√łye titere), purpura 15%, diskoid lupus 10-12%, Urticaria 8%, Andre typer dermatitt (bull√łse former, urtikariell vaskulitt, papulo-nodul√¶r form, erythema annulare) (Stull C, 2023).

SLE-varianter med dominerende hudmanifestasjoner (kutan LE) 

Det er uklart om de forskjellige variantene av kutan lupus representerer egne sykdommer eller subgrupper av SLE.

Sollys antas √• v√¶re en viktig √•rsaksfaktor for de fleste variantene. Det er viktig √• v√¶re klar over at sollys kan utl√łse lesjoner hos personer som ikke rapporterer fotosensitivitet.

R√łyking er en annen viktig √•rsaksfaktor. Andelen r√łykere er h√łyere blant pasienter med kutan lupus enn i befolkningen generelt. Hos pasienter som r√łyker, vil 40 % respondere p√• behandling med hydroksyklorokin (Plaquenil), sammenlignet med over 90 % av ikke-r√łykere. En mulig forklaring er at nikotin hemmer lysosomal akkumulering av hydroksyklorokin, og dermed hindrer virkningen av legemiddelet.

Diskoid Lupus Erythematosus (DLE): Kun hudaffeksjon uten tegn til andre organmanifestasjoner.

-Chilblain LE: DLE-liknende plakk p√• dorsale og laterale deler av hender, f√łtter, √łrer, nese, albu eller kn√¶r. Noduli. Hypergammaglobulinemi og revmatoide faktorer kan p√•vises hos noen. Debuterer gjerne i kuldeperioder. Ved lokalisasjon til fots√•lene er det en risiko for nekroser. Ved opptreden av Chilblain lupus som eneste manifestasjon, er risikoen for √• utvikle SLE omkring 18 % (Whitman PA, 2020).

-LE profundus: Lupus pannikulitt som er en variant av Kutan LE. Noduli. Ofte DLE.

Subakutt kutan lupus hos kvinne. Lesjonene begynner ofte som sm√• plakk eller papler og brer seg utover. Annul√¶r, polycyklisk eller psoriasiforme, ikke arr-dannende, men kan etterlate pigmentforandringer. Typisk p√• soleksponerte omr√•der utenom ansikt og hodebunn. Illustrasjon: Gr√∂nhagen CM, Nyberg F ‚Äď Indian dermatology online journal (2014).CC BY-NC-SA 3.0

-Hypertrofisk LE: Indurerte og hyperkeratotiske plakk. Ofte samtidig DLE.

-Kronisk granulomat√łs sykdom: Heredit√¶r, residiverende infeksjoner.

-Neonatal SLE: Sv√¶rt mange har dermatitt. Mor med SSA/B (Ro/La) antistoff i h√łye titere. (Vennligst se mer nedenfor under Svangerskap).

-SCLE (Subakutt Kutan LE)

SCLE er en autoimmun sykdom som rammer huden og kan gi symptomer som t√łrrhet i slimhinner (sicca-symptomer) og f√łlsomhet for sollys (fotosensitivitet). Den rammer oftest kaukasiske kvinner i 50-√•rsalderen. SSA/B-antistoff som ved Sj√łgrens syndrom.

Symptomer. Hudforandringer er viktigste symptom. Eksemet starter ofte med sm√•, r√łde og lett skjellende makula som utvikler seg til enten psoriasis-lignende eller runde former. Utslettet forekommer vanligvis p√• lysutsatte omr√•der som hals, nakke, bryst, overarmer og i mindre grad ansikt. Kantene er ofte r√łde og kan noen ganger ha skorper. Det kan ha sentral hypopigmentering (fargeavsvekkelse).

Unders√łkelser kan vise forh√łyet senkningsreaksjon (SR), leukopeni og i sjeldne tilfeller affeksjon av indre organer.

Antistoff: ANA (antinukle√¶re antistoffer) hos 75-80% av pasientene. Anti-SSA (Ro) hos 40-100%, som ogs√• er assosiert med Sj√łgrens syndrom. Anti-SSB (La) hos 12-42%. Revmatoide faktorer (RF) hos 33% (Jore S, 1997). 

Histopatologiske forandringer ligner diskoid lupus, men uten hyperkeratose (fortykkelse av det ytterste hudlaget) eller follikulær plugging (tilstopping av hårsekker).

Hudbiopsi (stansebiopsi): til lmmunfluorescens unders√łkelse: Hvis biopsi er tatt fra Iys-eksponert omr√•de er den positiv (nedslag av lg og komplement i den dermo-epiteliale overgangssonen) hos 90%, men mange falske positive. Tatt fra ikke-soleksponert omr√•de (Lupus band test) er testen mindre sensitiv, men mer spesifikk for diagnosen SLE. Ved Diskoid lupus (DLE) p√•vises ikke nedslag i uaffisert hud.

Behandling: hydroksyklorokin og solbeskyttelse (Jore S, 1997). 

Orale s√•r i ganen er den mest spesifikke lokaliseringen ved oral SLE. Illustrasjon: Uva L, Miguel D, Pinheiro C, Freitas JP, Marques Gomes M, Filipe P ‚Äď Autoimmune diseases (2012). CC BY-3.0

Slimhinner

Ulcera i munn (foto ovenfor) og slimhinner. Orale s√•r inng√•r i klassifikasjonskriteriene. De er ofte sm√•, runde s√•r og kan v√¶re smertefulle. Tunge og svelg kan ogs√• rammes. Sekund√¶rt Sj√łgrens syndrom medf√łrer daglig t√łrrhet i √łyne og munn, oftest etter flere √•rs sykdomsforl√łp.

Bevegelsesapparatet (von Vugt RM, 1998; di Metteo A, 2018)

Artralgier oppstår hos nesten alle (95%) og ca. 50% debuterer med muskel-skjelett symptomer.

  • Non-erosiv artritt og tenosynovitt hos noen. Artritt inng√•r i klassifikasjonskriteriene.
  • Erosiv polyartritt (‚ÄúRhupus-artritt‚ÄĚ) sjelden. Ofte anti-CCP antistoff.
  • Jaccoud deformiteter i f√łtter/hender (likner RA) hos 10 %. Svekket sene-apparat med til dels betydelige feilstillinger i fingre, ankler og f√łtter, men frav√¶r av usurerende skjelettskader ved bildediagnostikk.
  • Aseptisk bennekrose (hofter, skuldre) hos 4-30%
  • Tenosynovitt
  • Subklinisk myositt kan ses hos  15%, myalgi hos de fleste av disse og i alt hos n√¶r 80%. Lett for√łkelse av kreatin kinase (CK) i blodet kan ses.

Pulmonale manifestasjoner

En kan dele lungemanifestasjonene ved systemisk lupus i åtte tilstander (Shin JIL, 2022).

  1. Pleuraaffeksjon med eller uten væske (55 %)
  2. Pleuravæske
  3. Akutt pneumonitt (ikke infeksjon)
  4. Kronisk diffus interstitiell lungesykdom (sjelden)
  5. Pulmonal hypertensjon (sjelden)
  6. Pulmonal hemoragi (diffus, alveol√¶r lungebl√łdning)
  7. ¬ęShrinking lung syndrome¬Ľ (foto ovenfor: diafragmadysfunksjon med h√łystand av diafragma).
  8. Lungeemboli (ved sekundært antifosfolipid syndrom)

Kardiovaskulære sykdommer ved SLE

Kardiovaskulære komplikasjoner er mer vanlig ved SLE enn i befolkningen ellers. Fokus på disse er derfor viktig for å redusere mortaliteten ytterligere (Frostegård J, 2023).

Pleuraaffeksjon med eller uten v√¶ske (55 %) Akutt pneumonitt (ikke infeksjon) Kronisk diffus interstitiell lungesykdom (sjelden) Pulmonal hypertensjon (sjelden) Pulmonal hemoragi (diffus, alveol√¶r lungebl√łdning) ¬ęShrinking lung syndrome¬Ľ (foto ovenfor: diafragmadysfunksjon med h√łystand av diafragma). Illustrasjon: Guleria VS, Singh PK, Saxena P, Subramanian S ‚Äď Lung India : official organ of Indian Chest Society (2014). CC BY-NC-SA 3.0
  • Perikarditt (klinisk 29 %, ved EKKO 37 %, ved autopsi 66 %).
  • Tachykardi uten feber (vanlig). Vanligvis ellers normale funn ved hjerteunders√łkelse, men endokarditt m√• utelukkes. Vanligst er sinus-tachykardi (opptil 50% av pasientene), atrieflimmer og ekstraslag og at forekomsten korrelerer med sykdomsaktivitet i myokard (Teixeira, R.A. 2014). Maligne ventrikul√¶re arytmier ses imidlertid sjeldent ved SLE.
  • Kardiomyopati.
  • Endokarditt (Libman-Sachs 13-65 %, bakteriell 2 %).
  • Myokardinfarkt kan forekomme i tidlig sykdomsfase og p√•vises ved EKG, samt stigning av CK-MB og cTnl (Troponin som er spesifikt for myokardskade).
  • Myokarditt (ved EKKO 2 %).
  • Koronar arteritt (8 %, h√ły mortalitet)
  • Pulmonal hypertensjon (√łkt trykk i h√łyre atrium og lungearterien): 4% ved SLE, referanse: Parabu A, 2009)

Personer med SLE har en 5 til 50 ganger h√łyere risiko for myokardinfarkt sammenlignet med normalbefolkningen. Mange pasienter med SLE kan ha plakkdannelse i koronarkar f√łr de f√•r hjerteinfarkt. Ultralyd av carotis- og femoralis-arteriene kan diagnostisere plakk og √łkt intima-media fortykkelse, som er risikofaktorer for ateromatose sykdom. √Örsaker til √łkt risiko for ateromatoseer bl.a. dyslipidemi og hypertensjon og insulinresistens sekund√¶rt til nyresykdom (Njeves CEF, 2016).

Renale manifestasjoner

Av alle SLE-pasienter har 16 % nefritt ved sykdomsdebut. Komplikasjonen utvikles oftest innen de tre f√łrste sykdoms√•rene. Klinisk vil 40-70 % ha nyre-affeksjon i forl√łpet (Mahajen A, 2020).

-Nyre-manifestasjonene er i f√łrste rekke glomerulonefritt med histologisk immunkompleksnedslag. Glomerulonefritt medf√łrer progredierende irreversibelt nefrontap og m√• p√•vises tidligst mulig for √• oppn√• best best behandlingsrespons. Nyresykdom kartlegges anamnestisk, klinisk, ved pr√łver fra urin, blod og ved behov ogs√• fra vev (nyre-biopsi). Pasienter med Lupus-nefritt har statistisk sett mindre utslett, artritt og Raynauds-fenomener, men oftere alopesi og orale ulcera. Proteinuri (>0,5g/L ) og biopsi-funn (nefritt klasse III/IV og klasse II/V) inng√•r i klassifikasjonskriteriene.

-Diagnosen Lupus-nefritt baseres p√• proteinuri (> 0,5 g i spot urin, h√ły protein/kreatinin ratio eller > 3+ ved stiks), urin mikro med cellesylindre (r√łde blodlegemer, hyaline, kornede eller blandede) og hematuri (> 5 per synsfelt) eller dysmorfe erytrocytter (skyldes konsentrasjon i tubuli), nedsatt GFR og hypertensjon. Nesten 100 % har proteinuri, hvorav 45-¬≠65% har nefrotisk syndrom. Mikroskopisk hematuri kan p√•vises hos 80% (Norby GE, 2010).

-Klinisk domineres Lupus-nefritt av proteinuri og nefrotisk syndrom. Nefrotisk syndrom kan kompliseres med akselerert aterosklerose, ven√łs trombose og trombose av vena cava. Anti-trombin skilles ut sammen med albumin slik at proteinuri gir √łkt risiko for ven√łse tromboser. Tap av immunglobuliner ved proteinuri kan gi √łkt infeksjonsrisiko. Typen og graden av nyre-affeksjonen b√łr oftest bestemmes histologisk ved nyrebiopsi. Behandlingen er et race mot nefrontap. Hydroksyklorokin (Plaquenil) b√łr ikke brukes ved nefrotisk syndrom.

-Akutt nyresvikt ved SLE er ofte relatert til mikrotromber i renale kapill√¶rer ved TTP / HUS, trombose i nyrearterier og vener ved samtidig antifosfolipid antistoff syndrom (sekund√¶rt ApLs) eller akutt interstitiell nefritt med immunkomplekser langs den tubul√¶re basalmembranen (Joseph RE, 2001)

Glomerulus ved lupus nefritt: a+ d er normal kontroll. b+e er klasse III, c+ f er klasse IV. Biopsi-materiale d, e og f er behandlet med immunhistokjemi i form av proliferating cell nuclear antigen (PCNA). Illustrasjon: Bollain-Y-Goytia JJ, Gonz√°lez-Casta√Īeda M, Torres-Del-Muro F, Daza-Benitez L, Zapata-Benavides P, Rodr√≠guez-Padilla C, Avalos-D√≠az E, Herrera-Esparza R ‚Äď Indian journal of nephrology (2011). CC BY-NC-SA 3.0

-Funn ved nyrebiopsi. Ved autopsi eller ved elektron-mikroskopi har omtrent alle forandringer i glomeruli.

Det hyppigste funnet er hyper-cellularitet (fra celler i glomeruli som endotel, epitel og mesangiale celler). Wire-loop ytrer seg som eosinofil fortykkelse av glomerulus basalmembran. Halvm√•nedannelse er synonymt med ekstrakapill√¶r proliferasjon. Cellene kommer fra det parietale epitel av Bowmans kapsel. Fibrinoid er et ekstracelluI√¶rt inflammatorisk eksudat (fibrin, serumproteiner, immunaggregater og ekstra-cellul√¶re matriksproteiner som for eksempel fibronektin). Nekrose er neutrofile infiltrater med karyorrhexis (fragmenter av cellekjerner), fibrin eksudater og diskontinuiteter i basalmembranen. Hematoksylinlegemer er dannet av degenerert materiale fra cellekjernen. Sees hos bare 25 %, men er diagnostisk for SLE. Ved nyrebiopsi b√łr det skilles mellom aktive lesjoner (glomerul√¶r celleproliferasjon, leukocytt-eksudasjon, fibrinoid nekrose, hyalin avleiring, cellul√¶re halvm√•ner og interstitiell inflammasjon). Kroniske forandringer (glomerul√¶r sklerose, fibrose halvm√•ner, tubul√¶r atrofi og interstitiell fibrose).

Ved nyrebiopsi b√łr f√łlgende has i mente:

  • Aktivitetsgrad: Viser biopsien mindre grad av aktive lesjoner, men samtidig akutt tubulo-interstitiell nefritt, m√• andre √•rsaker til nyresvikt enn SLE unders√łkes.
  • Prognose: D√•rligst nyreprognose foreligger ved kroniske lesjoner.
  • Interpretasjon av funn: Funnene m√• tolkes i lys av hvor mange glomeruli som er funnet. For eksempel:
    • Ved 10 glomeruli er det en 35% sjanse for √• ikke finne affiserte glomeruli, forutsatt at 10% av alle er angrepet.
    • Ved 20 glomeruli reduseres sjansen til 12% for √• miste fokale forandringer.
  • Tubulus dysfunksjon: Mange nefrittpasienter har b√•de proksimal og distal tubulus dysfunksjon.
  • Segmentale vs. fokale forandringer:
    • Segmentale forandringer: Bare en del av glomerulus er affisert, og ikke alle glomeruli har forandringer.
    • Fokal nefritt: Mindre enn 50% av glomeruli er affisert.
    • Diffus nefritt: >50% av glomeruli er angrepne.
  • Hematoksylin-legemer: Dannet av degenerert materiale fra cellekjernen. Sees hos bare 25%, men er diagnostisk for SLE.
  • Immunhistokjemiske unders√łkelser: Nedslag av flere typer immunglobuliner, C3 og C3 er typisk for LN inntil det motsatte er bevist.
  • Overv√•king etter biopsi: Pasienten overv√•kes i 24 timer p√• grunn av bl√łdningsfare.
    • Transistent hematuri: Sees hos 60-80%.
    • Bl√łdninger: Ca. 2%, hvorav mindre enn 50% trenger inngrep for √• stanse bl√łdning.

Klassifisering av nefritt (International sosciety of nefrology (2003)

Histologisk klassifisering Histologiske funn Kliniske kjennetegn
Klasse I Minimal mesangial LN. Det sees normale glomeruli ved lysmikroskopi med mesangiale (mesangial-cellene er karenes st√łtteceller) depoter ved immunfluorescens Minimale, ikke indikasjon for biopsi
Klasse II Mesangial proliferative LN. Mesangial hypercellularitet. Hematuri, lavgradig proteinuri; nyresvikt, nefrotisk syndrom er uventet
Klasse III Fokal LN. Rammer <50% av glomeruli. Celleproliferasjon, lymfocyttinfiltrater, halvmåner. Hematuri, proteinuri, nyresvikt. Nefrotisk syndrom er ikke uvanlig.
Klasse IV Diffus LN. Rammer >50% av glomeruli. Hematuri, proteinuri, nyresvikt. Nefrotisk syndrom er ikke uvanlig.
Klasse V Membran√łs LN. Gir ofte nefrotisk syndrom. Hematuri sjelden. Evt. hypertensjon. Behandles ofte med ciclosporin A. Man ser ofte kombinasjon av klasse V og III, samt klasse V og IV. Proteinuri, ofte nefrotisk syndrom;. Hematuri forekommer. Nyresvikt er uvanlig. hematuri mulig; Vanligvis  ikke nyresvikt
Klasse VI Avansert sklerotisk LN. 90% eller flere av glomeruli er skleroserte. Nyresvikt. Proteinuri og hematuri er vanligvis tilstede.

Weening JJ . J Am Soc Nephrol 2004. Almaani S, Meara A, 2017

Retikuloendoteliale manifestasjoner: Lymfadenopati (50 %). Ved p√•fallende √łmme, vedvarende lymfeknuter p√• halsen b√łr en vurdere om Kikuchi Fujimoto sykdom (og differensialdiagnoser) foreligger samtidig med systemisk lupus. Splenomegali (15-20 %). Thymom.

CytopeniCytopenier (se mer under laboratoriepr√łver ovenfor). Inng√•r i klassifikasjonskriteriene.

Vaskul√¶rt: Kutan vaskulitt p√• fingre (pulpa/neglesenger) og albuer. Raynauds fenomen (5-26 %, s√¶rlig ved anti-RNP positivitet). Residiverende tromboflebitt. Arterielle/ven√łse tromboser (antifosfolipid antistoff)

Gastrointestinale manifestasjonerPeritonitt. Pankreatitt. Lupoid hepatitt. Vanligste √•rsaker til forh√łyde leverenzymer ved SLE er imidlertid medikamenter som azathioprin og NSAIDs (Frittoli RB, 2021).

√ėyet: Retinaforandringer vanlige (eksudater og bl√łdninger). Akutt sentralvene / arterietrombose.

Nevrologisk: meningeal, cerebellar, spinal, perifer, cerebral, alle typer. Sekundær CNS: uremi, hypertensjon, infeksjon, koagulopati, kortikosteroider og andre medikamenter (Sarwar S, 2021).

-Perifere nervesystem: Akutt inflammatorisk demyeliniserende polyradikulitt (Guillain-Barre syndrom), autonome tilstander, mononeuropati singel-/multipleks, myastenia gravis, nevropati, pleksus sykdom, polynevropati.

-Nevropsykiatrisk lupus: Manifestasjonene er ikke spesifikke for SLE og har ofte en annen √•rsak. Data tyder p√• at bare ca. 30% skyldes lupus (Hanly JG, 2020). Nevropsykiatrisk lupus opptrer oftest tidlig i sykdomsforl√łpet, samtidig med andre tydelige manifestasjoner og karakteristiske antistoff i blodet. Nevropsykiatrisk (fordeling: Over 50% har hodepine 24%. Vaskul√¶r sykdom 15%. ‚ÄúMood disorders‚ÄĚ 17%. Kognitive utfall 11% (sannsynligvis h√łyere). Kramper 8%, angst 4%, akutt konfusjon 4%). Psykiatrisk (alle typer). Psykoser forekommer hos 2-8% av pasientene og er da ofte debutsymptom. De fleste g√•r i full remisjon. Hos de med psykose utvikles dette oftest (hos > 80%) i l√łpet av f√łrste sykdoms√•r. Anti-ribosom antistoff er en mark√łr for nevropsykiatrisk SLE, men den er ikke spesifikk eller sensitiv (Deijins SJ, 2020). Patologisk foreligger som oftest mikro-tromboser (hos 37-55 %), cerebrale insulter eller vaskulitt. Blandingsformer er vanligst. ACR har definert nevropsykiatrisk lupus til √• omfatte 19 ulike manifestasjoner (ACR, 1999).

MR. Transvers myelitt ved SLE. 65 √•r gammel kvinne med ‚Äúlate-onset SLE‚ÄĚ. Progressivt tap av  muskelkraft i underekstremiteter, manglende kontroll over urin- og avf√łring og parestesier. MR med √łkt gadolinium-opptak i thoracal ryggmarg. Blodpr√łver med lymfopeni, dna og lupus antikoagulant-antistoff. Illustrasjon: Almoallim H, Bukhari M, Alwafi L, Wali G ‚Äď Annals of Saudi medicine (2009 Mar-Apr). CC BY-2.0.

-Aseptisk meningitt, cerebrovaskulær sykdom, demyeliniserende syndrom, hodepine (inkludert migrene og benign intrakranial hypertensjon), bevegelses sykdom (chorea), myelopati, krampe-tilstander, akutt forvirring, angstlidelser, kognitiv dysfunksjon, depresjonstilstander, psykose. Posterior reversible encefalopati syndrom.

-Posterior reversible encefalopati syndrom, PRES: Hodepine, synsforstyrrelser, kramper, forvirring, H√łyt blodtrykk, Cerebrale MR-funn.

-Ved apopleksi er 90% iskemiske og bare 10% hemoragiske.

-Transvers myelitt (MR-bilde ovenfor) er en sv√¶rt alvorlig komplikasjon som raskt medf√łrer pareser og paraplegi.

-Devics syndrom består av opticus-nevritt og transvers myelitt.

-Sinusvenetrombose medf√łrer: Hodepine, papille√łdem, fokale nevrologiske symptomer, evt. epilepsi. Diagnosen stilles ved cerebral MR kombinert med ven√łs MR-angiografi. Man b√łr i slike tilfeller utelukke andre √•rsaker til trombose som mangel p√• protein C, protein S og antitrombin III, aktivert protein C resistens, antifosfolipid syndrom, bruk av orale prevensjonsmidler og hyper-homocysteinemi (Sanna. J  2008).

-Utredning av CNS manifestasjon: EEG patologisk hos nesten 80 % av pasienter med sentralnerv√łs SLE. Ellers utredes det med SPECT (dynamisk hjerne-scintigrafi), MR-unders√łkelser, eventuelt MR-angiografi, Doppler-unders√łkelse av halskar og PET/CT av hjerne og ryggmarg. Analyse av spinalv√¶ske og nevropsykologisk testing. Utredning av differensialdiagnoser som andre former for autoimmun encefalitt og prim√¶r CNS-vaskulitt. Ved affeksjon av CNS foreligger oftest aktiv SLE sykdom. Mange pasienter har auto-antistoffer som fosfolipid antistoffer (kardiolipin, beta-2-glykoprotein og Lupus antikoagulant) og anti-ribosomalt P

Fatigue: Et betydelig problem ved SLE er fatigue som noe forenklet kan forstås som en blanding av utmattelse og tretthet. Graden av fatigue er ikke korrelert til sykdomsaktivitet, men kan ha delvis sammenheng med smerte, depresjon og psykososiale forhold. Mellom 67 og 90% av pasientene angripes (Kawka L, 2021). Fatigue defineres ikke som CNS-manifestasjon ved SLE.

Medikament-indusert SLE

Medikamentutl√łst lupus (TNF-hemmer) hos en 70 √•r gammel kvinne. Bedring etter en m√•ned etter seponering og lav dose kortikosteroid. Illustrasjon: Dalle Vedove C, Simon JC, Girolomoni G ‚Äď Journal der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft = Journal of the German Society of Dermatology : JDDG (2012). CC BY 2,5

Det er rapportert mer enn 100 ulike  medikamenter som kan utl√łse medikament-utl√łst lupus. Sterkes assosiasjon har prokaninamid (IC025 7,48) og hydralasin (IC0,25 6,63), men disse er sjelden i bruk. Aesculus ekstrakt (IC025 4,60) er et ekstrakt fra hestekastanje som i naturmedisin brukes mot ulike revmatiske symptomer, √•reknuter og v√¶skeoverskudd (Methlie CB, 2009). Andre utl√łsende medikamenter er minocyklin, ethosuximid, kinidin, infliksimab, tocainid, acebutol og cortikotropin (Arnud L, 2018).

Ofte foreligger kutane lesjoner (kutan vaskulitt 10 %), mens alvorlige organmanifestasjoner er sjelden. Polyartralgi eller artritt ses hos nesten alle, Minocyklin-indusert lupus er et eksempel som sees i forbindelse med tetrasyklinbehandling av akutt acne vulgaris. Ofte p√•vises forh√łyde leverenzymer, ANA hos 80 %, Histon-antistoff regnes som relativt typisk, ds DNA 16 %,  pANCA (ikke PR3 eller MPO-ANCA) 65 %, hyper-gammaglobulinemi 60 %. Remisjon etter seponering er hovedregelen, men kan to m√•neder.

Diagnose

√Ö stille diagnosen SLE i et tidlig stadium kan v√¶re vanskelig. Dette skyldes at symptomene varierer mye fra person til person, og at de autoimmune prosessene starter f√łr de kliniske manifestasjonene blir synlige. Noen pasienter f√•r f√łrst generelle symptomer, mens andre starter med symptomer fra bare ett organ, for eksempel isolert trombocytopeni. En tredje gruppe debuterer med multiorgan-sykdom..

Det finnes ingen diagnostiske kriterier for SLE (bare klassifikasjonskriterier). Diagnosen stilles p√• grunnlag av pasientens sykehistorie, p√•visning av auto-antistoffer og eventuelle biopsier. Det er viktig √• huske at klassifikasjonskriteriene for SLE f√łrst og fremst er konstruert for bruk i forskning. Ved SLE vil ofte klassifikasjonskriteriene f√łrst v√¶re oppfylt en stund etter sykdomsstart.

Det er all grunn til å mistenke SLE hvis en pasient debuterer med manifestasjoner som nefritt (nyrebetennelse) i kombinasjon med anti-dsDNA-antistoffer, eller med isolert trombocytopeni og positiv ANA (antinukleært antistoff).

Klassifikasjonskriterier

2019 EULAR/ACR klassifikasjons-kriterier (Aringer M, 2019
  1. Alle skal ha ANA  i blodpr√łve) med titer-utslag p√• minst 80.
  2. Total-score på minst 10 kreves for SLE, kalkuler nedenfor:
Manifestasjoner

Nefritt (nyrebetennelse)   

Score
Klasse III/IV (alvorlig nefritt) 10
Klasse II/V 8
Proteinuri >0,5g/d 4
Antistoff:
Sm eller Ds-DNA 6
Serositt
Perikarditt (Akutt) 6
Perikardv√¶ske / Pleurav√¶ske √łkt 5
Hud og slimhinner
Akutt kutan lupus (ACLE) 6
Subakutt kutan eller diskoid lupus 4
Orale sår 2
Alopesi (uten arr) 2
CNS (Sentralnervesystemet)
Epilepsi-lignende kramper 5
Psykose 3
Delir (forstyrret bevissthet) 2
Ledd
Artritt 6
Blodpr√łver
Hemolyse 4
Trombocytopeni 4
Leukopeni 3
Komplement C3 og C4 lave 4
Komplement C3 eller C4 lave 3
Annet
Uforklart feber 2
Antifosfolipid antistoff (lupus antikoagulant, kardiolipin eller ő≤2-glykoprotein) 2

Mål for sykdomsaktivitet og -skade

Sykdomsaktivitet

SLEDAI 2k (SLEDAI 2000) er mest brukt, men finnes i flere versjoner. Den er praktisk og tar ca. 10 min √• fullf√łre. Svakheter er at den ikke inkluderer forverring innen hvert organsystem eller generell bedring og forverring. Maksimal score er 105, men verdier over 20 er sjelden. (Gladmann DD, 2002)

Andre skåringssystemer for sykdomsaktivitet er SLAM, SELENA, BILAG og CLASI (Mikdashi J, 2015).

Sykdomsskade

SLICC er desidert mest brukt og ble publisert i 1996 (Gladman D, 1996). SLICC måler permanent, irreversibel skade som har vart i minst 6 måneder (med unntak av myokardinfarkt og slag som registreres uten latenstid.

Differensialdiagnoser

Svangerskap ved SLE

Pasienter med SLE har to-tre ganger √łkt forekomst av komplikasjoner under svangerskap og u√łnskete svangerskapsutfall sammenlignet med friske kvinner (Clowse ME, 2008). Mest utsatt er pasienter som har aktiv sykdom de siste m√•nedene f√łr svangerskapet inntreffer eller ved sykdomsdebut under svangerskap. Utfallet av svangerskap ved SLE har blitt mye bedre de senere √•r. Dette skyldes i stor grad at planlegging av svangerskap, bedre behandling og tett tverrfaglig oppf√łlging under hele svangerskapet bidrar til redusert sykdomsaktivitet. Det er dermed sjelden man m√• frar√•de svangerskap ved SLE.

Neonatal lupus. Hudforandringen g√•r tilbake i l√łpet av noen m√•neder. Illustrasjon: Friedman D, Duncanson Lj, Glickstein J, Buyon J ‚Äď Images in paediatric cardiology (2003). CC BY-NC-SA 3.0.

Fertilitet. De fleste som f√•r SLE er kvinner i fertil alder og evnen til √• bli gravid er vanligvis ikke svekket. Gjennomsnittlig f√łder likevel kvinner med SLE f√¶rre barn enn forventet. √Örsakene kan v√¶re √łkt forekomst av spontanaborter og d√łdf√łdsler ved aktiv SLE, sekund√¶rt antifosfolipid syndrom eller under belastingen ved √• ha en kronisk sykdom velger kvinnene √• f√• f√¶rre barn (Skorpen AC, 2021).

Planlegging. Det er viktig √• planlegge et svangerskap ved SLE. Medikamenter m√• ikke v√¶re skadelig for fosteret, og sykdommen b√łr ha v√¶rt i remisjon i minst 6 m√•neder f√łr konsepsjon. Etter aktiv lupusnefritt er det en fordel vente lenge, helst 2-3 √•r eller mer. Dette reduserer risikoen for aktiv SLE under svangerskapey, noe som √łker risikoen for for tidlig f√łdsel  og ugunstig svangerskapsutfall. Av samme grunn b√łr en v√¶re forsiktig med √• endre velfungerende medikamenter f√łr eller under et svangerskap, forutsatt at de ikke er skadelige. V√¶r oppmerksom p√• at hydroksyklorokin (Plaquenil) vanligvis kan brukes trygt under svangerskap og amming.

F√łr svangerskap b√łr man unders√łke forekomsten av antistoffer, inkludert antifosfolipid antistoff som lupus antikoagulant, kardiolipin- og beta2-glykoprotein. Resultatet kan v√¶re avgj√łrende for eventuell profylakse med antikoagulantia.

Ved lupusnefritt med betydelig nedsatt nyrefunksjon (GFR <30 ml/min) vil man ofte fraråde svangerskap.

Sykdomsaktivitet under og etter svangerskap. Noen kvinner med SLE opplever h√łyere sykdomsaktivitet under og etter svangerskap. Data tyder p√• en 2-3 ganger √łkt risiko for sykdomsresidiv i denne perioden, s√¶rlig hos dem med noe sykdomsaktivitet kort tid f√łr graviditeten. Ved stabil og godt kontrollert sykdom p√•virkes sykdomsforl√łpet vanligvis lite. Det betyr at b√•de stabile og ustabile forl√łp vanligvis fortsetter som f√łr.

Uansett er den gravide i en sårbar situasjon med færre muligheter for bruk av potente medikamenter dersom sykdommen forverres.

Forekomsten av spontanabort, d√łdf√łdsler, redusert fostervekst, for tidlige f√łdsler og preeklampsi er √łkt ved SLE sammenlignet med svangerskap hos friske kvinner. Prematur f√łdsel er vanligst. Mest utsatt er kvinner med sykdomsaktivitet f√łr og under graviditeten, s√¶rlig ved nyre-manifestasjon/nefritt, antifosfolipid antistoffer eller et etablert antifosfolipid syndrom (ApLs).

Teratogene medikamenter med stor risiko for fosterskader skal ikke brukes i svangerskap. Blant disse er cyklofosfamid (Sendoxan), mykofenolat (CellCept), metotreksat, leflunomid, (Arava) og angiotensinconverting enzym (ACE) hemmere / angiotensin reseptor blokkere (se mer i eget kapittel om svangerskap og revmatisk sykdom).

Kortikosteroider i h√łye doser kan medf√łre intrauterin veksthemming av fosteret og for tidlig f√łdsel. Prednisolon ‚ȧ 7,5mg/dag anses som en lav dose med liten risiko for komplikasjoner i denne sammenheng. Ved alvorlig SLE m√• de doser kortikosteroider som er n√łdvendig gis for √• hindre livstruende marterne komplikasjoner. I svangerskap der prednisolon-dosen var >20mg/dag er det observert prematur f√łdsel hos over 60% (Palmsten K, 2021).

Neonatal lupus hos spebarn med marmorert eksantem. Illustrasjon: Trevisan F, Cunha PR, Pinto CA, Cattete FG ‚Äď Anais brasileiros de dermatologia (2013 May-Jun). CC BY-NC 3.0.

Kongenital hjerteblokk. SLE-pasienter med SSA eller SSB antistoff (vennligst se mer i kapitlet om Sj√łgrens syndrom), s√¶rlig h√łye titere har 1-2% risiko for fostre med hjerteblokk grad III. Dette skjer mellom svangerskapsuke 16 og 26 (Andreoli L, 2017; Samaritano LR, 2020). Regelmessig registrering av fosterets hjertefrekvens anbefales derfor. Amerikanske retningslinjer anbefaler √• starte kontrollene fra svangerskapsuke 16-18 og avsluttes etter uke 26, mens europeiske retningslinjer, inklusiv de norske fra Gynekologisk forening, anbefaler kontroller fra uke 16 til og med svangerskapsuke 24 (Samaritano LR, 2020; Andreoli L, 2017Veileder Gynekologisk forening). Kontrollene kan ofte gjennomf√łres av fastlege eller jordmor. Ved for lav hjertefrekvens (<110/min), henvises til fostermedisinsk ekspertise. Gynekologisk forening anbefaler at alle barn av m√łdre med SSA/B antistoff unders√łkes med EKG f√łr de forlater barselavdelingen (Veileder i f√łdselshjelp pr juni 2021). Data tyder p√• at hydroksyklorokin (Plaquenil) reduserer risiko for kongenitalt hjerteblokk ved SSA antistoff. Tydeligst er det vist blant SSA positive gravide som tidligere hadde hatt foster med hjerteblokk. Forekomsten ble der signifikant redusert fra 18% til 7,4% (Izmirly P, 2020). Intrauterin mortalitet ved kongenital hjerteblokk grad III er beregnet til ca. 10%. I mange tilfeller med kan barnet reddes ved implantering av pacemaker umiddelbart etter f√łdsel. Vennligst se ogs√• informasjon fra NKSR om gravide med SSA/SSB antistoff.

Neonatal lupus omfatter ogs√• utvikling av forbig√•ende lupus-lignende eksantem hos den nyf√łdte. Eksantemet ses i mer eller mindre grad hos ca. 10% av SSA-positive m√łdre. Symptomet kan v√¶re kombinert med anemi, cytopeni (hos ca. 20%), forh√łyede leverenzymer (hos ca. 30%) og hepato-splenomegali som oppst√•r innen 2 m√•neder post partum. N√•r barnet i l√łpet av noen m√•neder kvitter seg med antistoffene, forsvinner utslettet og de √łvrige forandringene. Barn som f√•r lysbehandling er spesielt utsatt for eksantem.

Preeklampsi. Gravide med aktiv SLE har √łkt risiko for preeklampsi, vanligvis etter svangerskapsuke 20. Sykdomsaktivitet √łker risikoen, men selv  lavgradig sykdom tredobler risikoen for preeklampsi og for tidlig f√łdsel sammenlignet med inaktiv sykdom (Skorpen CG, 2018). Tidlige symptomer er hypertensjon og proteinuri. Ingen tiltak forebygger preeklampsi med 100% effektivitet og prematur f√łdsel som tiltak er ofte n√łdvendig. Utenom SLE er ogs√• andre risikofaktorer kjent: Autoimmune sykdommer, tidligere preeklampsi, matern alder >35 √•r, hypertensjon, kronisk nyresvikt, overvekt (BMI >30), antifosfolipid syndrom, multiple svangerskap, assistert befruktning og lavt vitamin D tidlig i svangerskapet. Det er vist at en lav dose acetylsalisylsyre (75-150mg/d) virker forebyggende (preeklampsi OR 0,71, prematur f√łdsel OR 0,81, veksthemming OR 0,80; Xu T, 2015). En gir derfor vanligvis forebyggende behandling med acetylsalisylsyre (ASA, Albyl-E) i lav dose (75-150mg/d) fra svangerskapsuke 12 til alle med SLE. ASA  tas helst om kvelden (NICE guidelines, 2019). En ASA-dose p√• 75mg/dag kan kontinueres gjennom hele svangerskapet, mens ASA-doser over 100mg/d ofte avsluttes fra svangerskapsuke 36 (eller ca. 3 uker f√łr forventet f√łdsel) (veileder Norsk Gynekologisk Forening, 2020; Rolnic DL, 2017).

Tromboemboli-profylakse. Dersom det foreligger (sekund√¶rt) antifosfolipid syndrom er risikoen for tromboembolier √łkt, s√¶rlig i svangerskap, ved f√łdsel og post-partum perioden. I tillegg ses placenta insuffisiens. Kvinner som er trippel positive for lupus antikoagulant, kardiolipin- og beta2glykoprotein-antistoff eller har hatt tromboembolier f√łr har spesiell h√ły risiko (Tektonidou, MG, 2019). En velger ofte profylakse med lavmolekyl√¶rt heparin, for eksempel Fragmin 5000 IE, daglig i kombinasjon med ASA 75mg/dag. Lavmolekyl√¶rt heparin alene i slik dose kan gis i hele svangerskapet. Oppstart f√łr konsepsjon kan v√¶re aktuelt i tilfeller med tidlige spontanaborter i anamnesen. Behandlingen kontinueres ofte inntil 6-12 uker post-partum. Ved kombinasjon med ASA avsluttes ASA ofte 3 uker f√łr forventet f√łdsel (veileder Norsk Gynekologisk Forening, 2020). Dette for √• redusere risiko for bl√łdninger, s√¶rlig intrakranielt, hos den nyf√łdte. Bl√łdningsrisiko vurderes opp mot tromboemboli-risiko i hvert enkelt tilfelle. Asymptomatiske b√¶rere av antifosfolipid antistoffer (lupus antikoagulant, anti-kardiolipin, anti-beta2-glykoprotein) gis ofte ASA 75mg/dag (uten Fragmin) forebyggende gjennom graviditeten (EULAR: Tektonidou, MG, 2019).

Trombocytopeni under graviditet forekommer ved SLE. Generelt aksepteres trombocytt-verdier ned mot 50.000 x 109/L uten spesielle tiltak, utover hyppige kontroller. Ved lavere verdier med risiko for alvorlige komplikasjoner vurderes √• gi Prednisolon 20-60 mg/dag inntil trombocyttene er steget til 70.000 x 109/L. Azathioprin (Imurel) 1-2 mg/kg/dag forventes ogs√• ha effekt, men det er en latenstid p√• noen uker f√łr virkningen inntreffer. Alternativer er utpr√łvende behandling med immunglobuliner (IVIG) eller rituksimab (i 2. eller 3. trimester) p√• streng indikasjon. Ved stabile trombocytt-verdier og frav√¶r av bl√łdninger er en tilbakeholden med medikamentell behandling. V√¶r oppmerksom p√• andre √•rsaker til trombocytopeni i svangerskap: Preeklampsi, HELLP syndrom (hemolyse, h√łye leverenzymer, lave trombocytt-tall), DIC (disseminert intravaskul√¶r koagulasjon), TTP (trombotisk trombocytopenisk purpura), HUS (hemolytisk uremisk syndrom) (Haram K, 2003).

Oppf√łlging. Gravide pasienter med SLE b√łr f√łlges regelmessig opp i spesialisthelsetjenesten. Dette gjelder selv om sykdommen er i en rolig/inaktiv fase. V√¶r oppmerksom p√• at risiko for komplikasjoner er st√łrst blant f√łrstegangsf√łdende generelt, og at kvinner med SLE har h√łyere risiko ogs√• ved p√•f√łlgende svangerskap (Wallenius M, 2014). Det er en fordel med konsultasjoner hos revmatolog ogs√• f√łr svangerskap. Deretter gj√łres regelmessige kontroller under graviditeten. Intervallene er avhengig av sykdomsaktivitet, komplikasjoner eller andre individuelle forhold. Ogs√• f√łdepoliklinikk b√łr f√łlge opp regelmessig, s√¶rlig i siste trimester. Andre spesialister konsulteres ved behov avhengig av organ-manifestasjoner (nefrolog, hematolog, kardiolog) (Skorpen AC, 2021). Disse kontrollene kommer i tillegg til rutine-oppf√łlging i prim√¶rhelsetjenesten. Vennligst se ogs√• avsnittet om kongenital hjerteblokk ved SSA antistoff ovenfor.

-Revmatologens oppgaver er √• vurdere sykdomsaktivitet og organ-funksjon f√łr, under og etter svangerskapet. Revmatologen gir ogs√• r√•d om SLE-behandlingen i svangerskapet og ved ev. amming. De kliniske unders√łkelsene b√łr omfatte vurdering av ledd, hud, indre organer, blodtrykk, ev. √łdemer og unders√łkelse av blod og urin. Laboratoriepr√łvene b√łr omfatte antall blodceller, kreatinin eller eGFR og urin (proteiner, erytrocytter). Hvert trimester suppleres gjerne med komplement C3, C4 og anti-ds DNA for supplerende informasjon om sykdomsaktivitet. En revmatologisk kontroll b√łr ogs√• foretas 6-8 uker post partum. Generelt ses noe √łkt forekomst av sykdomsresidiv f√łrste √•ret etter f√łdsel (G√∂testam Skorpen, C, 2017).

Assistert befruktning. Det er generelt √łkende bruk av assistert befruktning mot infertilitet. Blant kvinner med SLE kan hormonal ovulasjon-stimulering √łke risikoen for h√łyere sykdomsaktivitet eller residiv (Orquevaux P, 2017). En frar√•der likevel ikke assistert befruktning hos alle med SLE, men gj√łr en individuell risikovurdering. Pasienter med aktiv SLE, alvorlig nyresvikt, d√•rlig kontrollert hypertensjon, alvorlig kardial valvul√¶r- eller koronar-sykdom, tidligere tromboembolier eller antifosfolipid syndrom b√łr avst√• fra hormonbasert assistert befruktning (Andreoli L, 2017). Dersom det foreligger antifosfolipid antistoff, men ikke forekomst av tromboembolier, kan forebyggende behandling med acetylsalisylsyre (ASA) og lavmolekyl√¶rt heparin (Fragmin) v√¶re aktuelt (Andreoli L, 2017).

Antikonsepsjon. Riktig valg av anti-konsepsjon ved SLE er viktig. √ėstrogen-holdige p-piller ble tidligere generelt frar√•det. Imidlertid viste en randomisert, dobbelblindet kontrollert studie at √łstrogen-holdige kombinasjons-preparater ikke medf√łrte √łkt SLE-aktivitet, flere residiv eller tromboembolier etter 12 m√•neders bruk sammenlignet med placebo blant pasienter med stabil SLE og frav√¶r av antifosfolipid antistoff (Petri M, 2005). Det er heller ikke funnet tilsvarende forskjeller sammenlignet med progesteron-piller (minipiller) i en annen studie (S√°nchez-Guerrero J, 2005). I tilfeller der det foreligger tromboemboli-risiko eller SLE-aktivitet frar√•des likevel √łstrogen-holdige p-piller. Dersom slike p-piller ikke kan brukes, er intrauterin progesteron-holdig spiral er godt alternativ (Andreoli L, 2017).

Behandling

For behandling av SLE og lupus-nefritt er det utarbeidet spesifikke anbefalinger blant annet av EULAR. Det vises til retningslinjer i publisert litteratur (Fanpouirakis A, 2019) (Thomas D√∂rner, Richard Furie, 2019) (Fanouriakis A, 2020) og veilederen til Norsk revmatologisk forening/legeforening.

Generelle tiltak: Sykdomsforl√łpet ved SLE er individuelt og behandlingen b√łr tilpasses den enkeltes sykdomsmanifestasjoner, sykdomsforl√łp, komorbiditet og toleranse. Det er likevel vanskelig √• forutse hvordan den enkelte vil respondere p√• behandlingen. De fleste pasientene behandles gjennom flere √•r med basisbehandling for √• redusere frekvensen av residiv og eksaserbasjoner.

Sol-eksponering og spesielt solbrenthet b√łr unng√•s fordi sykdoms-aktiviteten kan √łke, et residiv kan oppst√• eller medikamentene bidrar til hudskader, inklusiv √łkt risk for hudkreft. S√łrg for vitamin- D substitusjon. Solfaktor 70 anbefales, faktor 30 er for lav.

Infeksjoner √łker risikoen for sykdomsaktivitet og b√łr unng√•s s√• langt som mulig. Forebyggende tiltak som ‚Äúd√łde‚ÄĚ vaksiner (influensa, pneumokokker, papillomavirus, meningokokker, hepatitt, zoster) er viktig, men ogs√• √• unng√• √• utsette seg for infeksjonsrisiko (backpacker i Asia, Afrika etc.). Kortikosteroider, s√¶rlig h√łye doser (>15mg/dag) √łker infeksjons-risikoen og anvendes p√• strenge indikasjoner. Vurder n√łye gevinsten av √• behandle de mildeste sykdoms-manifestasjonene. Derom T-celler er lave med CD4 <200 őľL b√łr en vurdere forebyggende antibiotika med cotrimazol (Bactrim) mot opportunistiske mikrober. Ved betydelig neutropeni (<0,4-0,5 / ml) kan forebyggende mykose-behandling v√¶re aktuelt. I tillegg b√łr alltid infeksjoner behandles raskt med antibiotikum og Immunglobulin-substitusjon kan gis hvis IgG er < 4g/L.

Aterosklerose. P√• lengre sikt foreligger √łkt risiko for aterosklerose. Presiser viktigheten av √• unng√• overvekt og r√łyking. H√łyt kolesterol b√łr behandles. Statiner er f√łrste-valget. En b√łr tilstrebe √• holde kolesterol i blodet godt under 5 mmol/l og/eller et LDL-niv√• under 3 mmo1/L. Hydroksyklorokin kan ogs√• ha en gunstig effekt.

Treat to target. F√łr en begynner b√łr en sette m√•l som skal n√•s hvis  behandlingen virker etter hensikten (‚Äútreat to target‚ÄĚ). Realistiske behandlingsm√•l kan v√¶re frav√¶r av klinisk sykdomsaktivitet (remisjon etter legens vurdering) og prednisolon ‚ȧ 5mg/dag, Man kan ta utgangspunkt i individuelle manifestasjoner eller sykdomsaktivitet (se ogs√• avsnitt ovenfor) m√•lt ved kompositt-score: BILAG (British Isles Lupus Assessment Group), SLEDAI (Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index). Ved lupusnefritt er behandlingsm√•let √• oppn√• komplett renal respons. Fordi nyresykdommen kan vedvare til tross for god klinisk behandlingseffekt, anbefaler noen en ny nyrebiopsi og histologisk/immunopatologisk behandlingsm√•l etter 1-2 √•rs behandling (Parodis I, 2020). Selv om nyere medikamenter og kombinasjonsbehandlinger har bedret utfallet vesentlig, er vi dessverre enn√• langt fra √• oppn√• √łnsket behandlingsm√•l hos de fleste pasienter med lupus-nefritt (vennligst se under Prognose nedenfor). Ved √• n√• behandlingsm√•lene vil en ogs√• hindre organskade, redusere kardiovaskul√¶r komorbiditet, bedre pasientens livskvalitet og bedre mortalitetsraten (Yang Z, 2022).

Medikamenter

Pasienten har rett p√• informasjon og skal v√¶re innforst√•tt med behandlingsm√•let. I tillegg er det viktig √• informere om hensikten med behandlingen og hva den inneb√¶rer, slik at de kan ta informerte valg ved eventuelle bivirkninger. Informasjonen kan suppleres med skriftlig medikament-informasjon fra Norsk revmatologisk forening/Legeforeningen. Ved god informasjon oppn√•s at medikamentene i st√łrre grad tas etter hensikten. Vennligst les om behandlingssvikt i eget kapittel.

Induksjonsbehandling. Behandlingsm√•let b√łr n√•s i l√łpet av 3-12 m√•neders induksjonsbehandling. Solu-Medrol, prednisolon, hydroksyklorokin, mykofenolat, belimumab og cyklofosfamid er blant medikamentene som ofte benyttes.

Vedlikeholdsbehandling begynner gjerne deretter og b√łr opprettholdes 2-3 √•r eller lenger. Hydroksyklorokin (Plaquenil) er vanligvis det siste medikamentet som seponeres.

Tabell. Valg av systemisk medikasjon hos voksne basert på alvorlighetsgrad. Best evidens foreligger for hydroksyklorokin, kortikosteroider og belimumab (modifisert etter Mucke J, 2020).

Mild Moderat Alvorlig
1. Valg Refraktær 1. valg Refraktær 1. Valg Refraktær
Hydroksyklorokin (Plaquenil tabl.) 200-400mg/d (‚ȧ5 mg/kg/d p√• sikt)
Kortikosteroider p.o (i.m); f. eks. prednisolon ‚ȧ7,5mg/d Kortikosteroider p.o./ i.v; f. eks. initialt prednisolon  7,5-60 mg/d p.o eller metylprednisolon (SoluMedrol) 250-500 mg/d iv.
Metotreksat  f. eks 10-25 mg s.c. eller p.o. per UKE eller Azathioprin (Imurel tabl. f. eks. 2 mg/kg/d
Belimumab
calcineurinhemmer (ciclosporin, takrolimus, Vocolosporin tabl.)
Mykofenolat (MMF, CellCept tabl.) f. eks. 1-2 g/d fordelt på to doser
Cyklofosfamid i.v. f. eks.  iv 500 mg hver 2. uke i 6 infusjoner (totalt 12 uker.)
Rituksimab

Hydroksyklorokin. Alle pasienter b√łr i utgangpunktet behandles med hydroksyklorokin tabletter (Plaquenil). Det er vist at hydroksyklorokin ved SLE reduserer eksem (hos ca. 50%), artritt, organskader, lipider, hyperglykemi, tromboser, aterosklerose og infeksjons-risiko. Overlevelsen √łker, sannsynligvis p√• grunn av effekten p√• lipider og glukose-metabolismen (Cairoli E, 2012; Petri M.  2011). En fryktet bivirkning er retinopati. Risiko er <1% de f√łrste fem √•r, <10% etter 10 √•r, men stiger s√• til 20% etter 20 √•rs hydroksyklorokin-bruk (Melles RB, 2016). Risikofaktorer utenom varigheten av behandlingen og totalt akkumulert dose er h√ły alder og redusert lever eller nyrefunksjon (Den amerikanske √łyelegeforeningen anbefaler derfor doser under 5 mg/kg/dag og √łyelege-kontroll adekvat √•rlig etter fem √•rs bruk  (Melles RB, 2016). Andre begrensninger er tidlige opplevde alvorlige bivirkninger (CNS-manifestasjoner, eksantem, psoriasis, nedsatt syn eller h√łrsel).Medikamenter som benyttes ved induksjon og/eller vedlikehold er hydroksyklorokin (Plaquenil),

Kortikosteroider oralt (prednisolon) eller intraven√łst (metylprednisolon) i alvorlige tilfeller. De aller fleste trenger kortikosteroider, i alle fall det f√łrste √•ret. Det er enighet om at en b√łr unng√• lengere tids behandling p√• grunn av potensielle bivirkninger som infeksjoner, diabetes, katarakt, osteoporose, gastrointestinal bl√łdning og aterosklerose. Praksis viser imidlertid at seponering av prednisolon 5mg/dag √łker residiv-raten fire ganger. En m√• derfor vurdere indikasjonen for prednisolon og andre kortikosteroider n√łye i hvert enkelt tilfelle (Math A, 2020). For √• kunne bruke minst mulig kortikosteroider kombineres ofte med DMARDs.

csDMARDS som brukes ved SLE omfatter som hydroksyklorokin, metotreksat, azathioprin, mykofenolat, takrolimus, ciclosporin A eller cyklofosfamid (i behandlingsrefrakt√¶re, alvorlige tilfeller). Voklosporin er en nyere calcinurinhemmer som har bedre farmakokinetikk enn ciclosporin A. Monitorering av medikamentspeil i blod er til forskjell fra ciclosporin ikke n√łdvendig. Voklosporin er derfor et aktuelt behandlingsalternativ for lupusnefritt (Rovin BH, 2021), men h√ły medikamentkostnad begrenser forel√łpig (2023) bruken.

Biologisk behandling (bDMARDs) hemmer samspillet mellom B-celler og T-celler via blokkering av overflatestrukturer som er viktige i patogenesen. Belimumab (Benlysta) hemmer B-celleaktivitet ved √• blokkere BAF (B-celle aktiveringsfaktor) og vurderes som tilleggsmedikament (‚Äúadd on‚ÄĚ) ved utilstrekkelig effekt av annen behandling. Daratumumab hemmer ogs√• B-celler, men ved √• blokkere CD-38 (anti-CD-38) og obinutuzumab blokkerer CD-20 (anti-CD-20). Anifrolumab bruker at annet prinsipp ved √• hemmer T-celler via type-1 interferon reseptor og er et annet ‚Äúadd on‚ÄĚ behandlingsalternativ (Murphy G, 2019; Morand EF, 2020; Marinho A, 2023). Rituksimab hemmer B-celler, slik at niv√•et synker betydelig i blodet. Imidlertid er vevspenetrasjonen til blant annet lymfeknuter og benmarg  ikke like god, noe som kan forklare skuffende virkning ved SLE (Kamburova EG, 2013). Rituksimab vurderes likevel i enkelte, behandlingsrefrakt√¶re tilfeller ved CNS- eller hematologiske manifestasjoner (Merill JT, 2010). Valg av medikament gj√łres delvis avhengig av hvilke organmanifestasjoner som foreligger og hvilke av dem som er viktigst √• kontrollere (Fanpouirakis A, 2019) (Thomas D√∂rner, Richard Furie, 2019) (Fanouriakis A, 2020).

CAR-T cellebehandling. Et nytt behandlingsprinsipp under utpr√łving i revmatologi. CAR-T celleterapi benytter genteknologi √• omprogrammere T-celler slik at de angriper spesifikke overflatestrukturer p√• B-celler. Metoden benyttes i kreftbehandling mot aggressiv B-celleleukemi og lymfom. CAR-T celle behandling rettet mot CD-19 B-celler (anti-CD-19  CAR-T) har vist sv√¶rt god effekt i utpr√łvende behandling mot alvorlig SLE. Videre studier vil vise om den oppn√•dde medikamentfrie remisjonen og normalisering av antistoff holder seg over tid og at nye bivirkninger ikke observeres. Til n√• er noe √łkt infeksjonsrisiko observert. (Jin X, 2021; Mitra A, 2023).

Behandling av organmanifestasjoner

Nefritt. Nyremanifestasjon er en vesentlig √•rsak til alvorlig nyresvikt og d√łd ved SLE. Behandlingsm√•l omfatter √• bedre overlevelse, opprettholde nyrefunksjonen over tid, unng√• sykdomsresidiv og bedre livskvaliteten. Nyrebiopsi anbefales ved tegn p√• nyre-manifestasjon, slik som vedvarende proteinuri (‚Č•0,5g/24 timer) og/eller et uforklarlig fall i nyrefunksjonen (Fanouriakis A, 2020). Kortikosteroider, mykofenolat og cyklofosfamid er blant medikamentene som oftest brukes.

Antikoagulasjonsbehandling: Salisylater (ASA) brukes forebyggende mot arterielle tromboser. Marevan/heparin anvendes ved ven√łse tromboser. Marevan behandlingen monitorers ved INR (International Normalized Rate). I INR inng√•r m√•ling av protrombintid (koagulasjonstiden i sekunder etter tilsetting av vevstromboplastin) og er f√łlsom for koagulasjonsfaktorene ll, VII og X. INR er ratioen mellom pasientens tid og normalverdien. INR stiger alts√• med √łkende antikoagulasjonseffekt. Lav intensiv behandling er INR 2,0-3,0, h√ły intensiv behandling tilsvarer INR 2,5-3,5. Ved INR 6-8 er bl√łdningsrisikoen moderat, mens den er stor ved INR > 8. Direkte orale antikoagulantia, DOAC tabletter (Pradaxa, Xarelto, Eliquis), brukes generelt som forebyggende mot tromboemboli, men er ikke godkjent for bruk ved antifosfolipidsyndrom. √Örsaken er at b√•de studier og rapporter tyder p√• utilstrekkelig virkning ved antifosfolipidsyndrom, i det minste for ‚Äútrippel positive tilfeller‚ÄĚ (referanse: Dufrost V, 2016 og Uthman I, 2019,  TRAS studien (rivaroxaban versus warfarin); Pengo V, 2018. Tilfeller med nye blodpropper under behandling med DOAC er kjent, ogs√• fra Norge (referanse: Johnsen SJA, 2018). Antikoagulasjonsbehandling i svangerskap er beskrevet ovenfor.

Aterosklerose: Det foreligger √łkt risiko for utvikling av aterosklerose. Utredning som b√łr gj√łres er blodpr√łver med totalkolesterol, HDL-kolesterol, triglyserid tatt fastende. LDL-kolesterol. Behandlingsm√•let er √• redusere risikoen for hjertekarsykdom ved √• senke konsentrasjonen av kolesterol og/eller triglyserid, og hvis mulig √łke konsentrasjonen av HDL (lavt HDL forhindrer normal fjernelse av kolesterol fra karveggen). Kolesterol holdes under 5,0 mmo1/1 og LDL-kolesterol under 3,0 mmo1/1) eller lavest mulig. Riktig kosthold, mosjon og r√łykestopp.

CNS (Sentralnervesystemet): Behandlingen er ofte med puls cyclofosfamid i.v. (kortikosteroider ‚Äď puls/peroralt), men avhenger helt av alvorlighetsgraden. F√łlgende kan brukes som rettledende (Hanly JG, 2018):

  • -Hodepine, angst, mild depresjon, isolerte krampeanfall: symptomatisk behandling, evt. puls metylprednisolon.
  • -Alvorlig progredierende diffus sykdom som konfusjonstilstander, psykose, koma: Metyl-prednisolon puls, immunsuppressiva og plasmaferese.
  • -Fokale manifestasjoner: Bestem antifosfolipid antistoffer, vurder kortikosteroider, cyklofosfamid og antikoagulantia.
  • -Kramper: Anti-epileptika, evt. immunsuppressiva. Ved sv√¶rt alvorlig sykdom kan intratekal metotreksat (MTX) med deksametason og plasmaferese benyttes.
  • -Hydroksyklorokin b√łr vurderes midlertidig seponert p√• grunn av nedsettelse av ‚Äúkrampeterskel‚ÄĚ.
  • -Ved akutt hjerneinfarkt konsulteres nevrolog straks for vurdering, eventuelt behandling med rekombinant vevsplasminogen aktivator (alteplase ‚Äď Actilyse) hvis det er g√•tt mindre enn 3 timer siden symptomdebut.

HjertesviktF√łrst kompenseres svikten, dvs. perifert √łdem og lungestuvning behandles. S√• lenge det ikke foreligger klaffefeil, skal alle ha betablokkere som basisbehandling. I tillegg gis ACE-hemmer hvis det ikke foreligger nyrearteriestenose eller pasienten er en eldre kvinne med dehydrering.

Hvis ACE-hemmer gir bivirkninger (særlig hoste), er Angiotensin II reseptor-hemmer (bindes selektivt til AT1 reseptorene) som Losartan (Cozaar 50 mg) alternativ. Spironolakton (Aldactone) er også et alternativt tillegg, men dosen skal vanligvis ikke overstige 25 mg per dag. Fare for hyperkalemi hos pasienter med nyresvikt, diabetes, eldre, progredierende hjertesvikt og de med risiko for dehydrering.

HypertensjonBehandling av hypertensjon ved SLE er viktig for √• bevare nyrefunksjonen og redusere risiko for kardiovaskul√¶re komplikasjoner. Ved hypertoni eller vedvarende proteinuri brukes ACE hemmer, for eksempel Captopril 62,5 mg/d indisert eller enalapril (Renitec) med startdose 5 mg daglig, ev. med √łkning til 10-20 mg x 1-2.  Alternativt angiotensin II blokkere, for eksempel losartan (Cozaar). Man b√łr f√łr behandlingen startes forsikre seg om at det ikke foreligger nyrearterie-stenose og at pasienten ikke er gravid. ACE-hemmere har vasodilaterende effekt p√• efferente arterioler og reduseres dermed det intra-glomerul√¶re trykket og hemmer utviklingen av sklerose. Hvis det foreligger betydelig nedsatt nyrefunksjon (serum-kreatinin-niv√• over 180 ‚Äď 200 mikromol/L), m√• all behandling med ACE-hemmere kontrolleres med tanke p√• kreatinin-stigning. ACE-hemmere kan ved parenkymat√łs nyresykdom og hypertensjon kombineres med kalsiumblokker, evt. ogs√• med diuretika. Foreligger samtidig hjertesvikt og hypertensjon b√łr behandling med kalsium-antagonister som amlodipin (Norvasc 5-10 mg x 1) overveies.

LeukopeniKortikosteroider, immunsuppressiva (azathioprin med flere), gammaglobulin.

OsteoporosePasientene er utsatt p√• grunn av kortikosteroider i behandlingen, de b√łr unng√• mye sol-lys (D-vitamin), forebyggende fysisk aktivitet kan v√¶re forhindret. M√•ling av benmasse (BMD) ved dexa-scanning tidlig i sykdomsforl√łpet anbefales hvis prednisolon eller annet kortikosterodi bruks, slik at en har en senere sammenligningsgrunnlag. Kontroll etter 2-3 √•r. Profylakse med kalsium (1000mg/d og D-vitamin (800IE/d) dersom behandling md kortikosterodier anbefales. Ved osteoporose vurderes om det er behov for bisfosfonater (oralt eller iv), teriparatide, denosumab eller raloxifen (ikke for pre-menopausale kvinner). Vennligst les om osteoporose i eget kapittel.

Trombocytopeni: -Perorale kortikosteroider initialt (1 mg/kg/dag). -Rituksimab.  -Azathioprin eller mykofenolat. -Cyclofosfamid, ev. rituksimab (MabThera, Rixarthon). -Gammaglobulin (Oktagam 100-400 mg per kg). -Plasmaferese. -Andre cytostatika/immunsuppressiva. -Vurdere splenektomi hvis steroidsvikt eller h√ły vedlikeholdsdose.

Kirurgi

Pasienter med systemisk lupus (SLE) er utsatt for osteonekrose med p√•f√łlgende behov for protesekirurgi. Imidlertid medf√łrer bedret medikamentell behandling og oppf√łlgning at stadig flere med SLE utvikler artrose av aldersgrunner eller for√•rsaket av tidligere leddskade (Mukherjee S, 2015). Ved kirurgi, som ved innsetting av leddproteser, b√łr en v√¶re oppmerksom p√• √łkte komplikasjonsfarer som bl√łdninger (trombocytopeni, anemi, behov for blodtransfusjoner) og at infeksjoner i lunger, urinveier og hud kan medf√łre sepsis. Sammenlignet med non-lupus pasienter er postoperativ sepsis funnet √• v√¶re fire ganger √łkt (Gholson JJ, 2018).

Oppf√łlging

N√•r en pasient er diagnostisert, informert og behandlingen p√•begynt, begynner en lang oppf√łlging. Det er tre overordnede aspekter:

  1. Utelukke tegn til livstruende manifestasjoner
  2. Ingen infeksjonstegn
  3. Fravær av sykdomsaktivitet klinisk og i blod og urin

I tillegg b√łr en forsikre seg om at pasienten bruker medikamentene som forskrevet (behandlingssvikt) og at bivirkninger er frav√¶rende.

F√łlg pasienten opp hos fastlege og spesialist til sammen med kontroller hver 1-3 m√•ned ved aktiv sykdom og hver 3-6 m√•ned ved stabil tilstand.

Utenom klinisk vurdering er blod- og urinpr√łver aktuelt: hemoglobin, trombocytter, leukocytter med diff.telling, nyre- og leverfunksjons-tester, CRP og SR. Urin stiks for √• utelukke proteiner og/eller erytrocytt-urin (nefritt). For √• vurdere ev. sykdomsaktivitet tas anti-DNA og komplement-faktorer (C3 og C4) inntil et par ganger i √•ret. Lipid-profil og glukose  m√•les i blant, s√¶rlig hvis behandlingen er intensivert og inkluderer kortikosteroider.

Mok CC, 2018

Prognose

Dårlig prognose er assosiert med alvorlig nefritt, hypertensjon, trombocytopeni, pulmonal affeksjon, sentralnervesystem-affeksjon og debutalder over 50 år (sjelden).

Nyrer. Ved nyre-manifestasjon/glomerulonefritt oppn√•s komplett klinisk og histologisk/immunpatologisk remisjon i bare 20-30% etter 6-12 m√•neder. Tilbakefall av nefritt ses hos 20-25% etter 3-5 √•r og 5-10% har alvorlig nyresvikt (end stage renal disease) etter 10 √•r (Anders H-J, 2020). Enkelte med SLE f√•r varig nyresvikt og behov for transplantasjon. Det er vist like gode resultater av transplantasjon som hos non-diabetikere, selv om subklinisk sykdomsresidiv i nyrer ses hos over 50% (Norby GE, 2009).

Mortaliteten er redusert fra ca. 50% i l√łpet av 5 √•r i f√łr-kortikosteroid-tiden (1940-√•rene) til en overlevelse n√• hos 85-95% etter 15 √•r (Tektonidou MG, 2017). En norsk studie viste 5-√•rs overlevelse p√• 98% og 10 √•rs overlevelse  95% med standard mortalitetsrate (SMR) p√• 1,5. Mortalitet ved SLE er bifasisk. Sykdomsforl√łpet er av betydning: ‚ÄúJo flere eksaserbasjoner, desto h√łyere er risikoen for SLE-relatert d√łds√•rsak‚ÄĚ. 

D√łds√•rsakene relatert til SLE utgj√łr 21% av alle d√łdsfall hos pasienter med diagnosen. Disse √•rsakene er jevnt fordelt mellom infeksjoner, hjerte-karsykdommer og kreft (Garen T, 2018). I den tidlige sykdomsfase d√łr pasientene ofte av sykdomsrelaterte √•rsaker som nefritt, sentralnervesykdom, akutte infeksjoner og myokardinfarkt. Senere i sykdomsforl√łpet overtar annen kardiovaskul√¶r sykdom og cerebrovaskul√¶re √•rsaker.

Malignitet. Sannsynligvis er total-forekomsten av maligne sykdommer ved SLE ikke vesentlig √łkt, men det har v√¶rt rapportert √łkt insidens av cervix-cancer og Hodgkins lymfom.

Retningslinjer, anbefalinger og prosedyrer

EULAR: Fanpouirakis A, 2019 (Management 2019)

EULAR: Fanouriakis A, 2020 (management lupus-nefritt)

EULAR: Andreoli L, 2017 (assistert befruktning)

EULAR: Götestam Skorpen, 2015 (medikamenter ved svangerskap og amming)

ACR (svangerskap): Samaritano LR, 2020

ACR: Hahn BH, 2012 (Lupus nefritt)

Britisk: Gordon C, 2018 (Management)

Norsk revmatologisk forening/legeforeningen (veileder)

Litteratur

 

License

Icon for the Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License

Grans Kompendium i Revmatologi for leger i spesialistutdanning Copyright © 2021 by Jan Tore Gran and √ėyvind Palm is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License, except where otherwise noted.

Share This Book