VASKULITT (REV 034-052)
103 Polymyalgia Revmatika (PMR) (REV 034)
Jan Tore Gran and Øyvind Palm
Kjennetegn for PMR
“Alle” er over 50 år og de fleste er i 70-80 års alder ved debut.
Kaukasiere angripes mye oftere enn ikke-kaukasiere.
Brå start med uttalt muskelstivhet ved skuldre og hofter, særlig i morgen-timene.
Høy CRP og SR.
Arteritis temporalis (tinningsmerter, kjeveklaudikasjon, synsforstyrrelser) samtidig hos 20%.
Behovet for prednisolon er lavere og mer kortvarig enn ved temporalis arteritt eller annen arteritt i store kar.
ATC koder (for legemiddelstatistikk): Prednisolon: H02A B06
Definisjon
Polymyalgia revmatika (PMR) er en inflammatorisk revmatisk sykdom som angriper eldre personer og raskt medfører smerter og uttalt stivhet i proksimal muskulatur, samt markert forhøyede inflammasjonsparametere. Sykdommen er uvanlig blant ikke-kaukasiere. Omtrent 20% har temporalis arteritt samtidig.
Historikk
W Bruce beskrev PMR I 1888 (Buchanan WW, 2003). Barber (Manchester) foreslo i 1957 betegnelsen polymyalgia revmatika (PMR). Den gode behandlingsresponsen på kortikosteroider ble beskrevet kort tide etter tilsvarende for revmatoid artritt. En har i dekader diskutert om symptomene ved PMR skyldes artikulær/periartikulær inflammasjon eller vaskulitt. Senere års bildediagnostikk har vist at begge deler foreligger (se patogenese nedenfor). Det er imidlertid verd å merke seg at svenske Bengt Hamrin allerede i 1964 foreslo den treffende betegnelsen “polymyalgia arteritica” (Hamrin B, 1964).
Årsaksforhold
Etiologien er ikke avklart. Ved PMR har man lenge diskutert en mikrobiologisk/infeksiøs årsak uten at sikre agens er påvist. I noen tilfeller ses sykdomsdebut eller økende sykdomsaktivitet relatert til infeksjon som influensa og COVID-19 infeksjon. Også influensavaksine (Falsetti P, 2020) og COVID-19 vaksiner relateres til polymyalgia revmatika i enkelte tilfeller (Ottavani S, 2022).
Genetikk. I likhet med AT er disposisjon for PMR knyttet til vevstypen HLA-DR4 (Weyan CM, 1994). I likhet med revmatoid artritt (RA) er genotypen HLA-DRB1*04 (på kromosom 6) vanligere ved PMR enn i den generelle befolkningen. Det at Nord-europeere angripes klart hyppigere enn Sør-europeere og at tilstanden er nesten fraværende blant innvandrede etnisk afrikanere og asiater tyder også på genetiske årsaker. Likevel er familiære tilfeller relativt sjelden og det er få rapporter blant tvillinger.
Patogenese
De dominerende patologiske lesjoner ved PMR synes å representeres av inflammasjon i artikulære og periartikulære strukturer som bursa og sener. Lavgradig inflammasjon i store arterier er klinisk stumme, men bidrar til den systemiske inflammasjonen (Gonzales-Gay MA, 2017). Muskulaturen med muskelcellene er ikke angrepet. Debut blant personer over 50 år kan tyde på at aldersrelaterte forandringer i kar og periartikulært bindevev forårsaker autoimmune reaksjoner (Gran JT, 2003).
Epidemiologi
PMR er den vanligste systemiske autoimmune revmatiske tilstanden utenom revmatoid artritt (RA). PMR er likevel sjelden før 60 års alder og nærmest fraværende før 50 års alder. Årlig insidens per 100 000 innbyggere fra 12,7-96,3 i denne aldersgruppen. Prevalens er mellom 0.37% og 0.62% (Manzo C, 2019). Kvinner rammes noe hyppigere enn menn. Personer av nordisk herkomst utvikler hyppigere PMR enn andre kaukasiere (Palm Ø, 2009). Ca. 20% med PMR har samtidig temporalis arteritt (Blockmans D, 2000).
Symptomer
Sykdommen begynner ofte lokalisert, men utvikler seg i løpet av dager – uker til et klinisk bilde av stivhet og smerter i proksimal muskulatur. Stivheten er mest uttalt i tidlige nattetimer og om morgenen og det tar mer enn 45 minutter før den blir noe bedre (morgenstivhet). Ultralyd-studier viser at bursitt og tenosynovitt er vanlig og således lagt til ACR/EULAR kriterier (Dasgupta B, 2012). Klinisk stumme manifestasjoner i store arterier (lavgradig vaskulitt) , hovedsakelig i aorta foreligger hos ca. en av tre pasienter. Undersøkelser med PET/CT har vist an arterieinflammasjonen er mindre uttalt enn ved klassisk vaskulitt i store kar.
| Sykdomsmanifestasjoner ved PMR-debut og ved diagnose | ||
| Lokalisering | Debutsymptomer | Ved diagnose % |
| Skuldre | 21,1% | 78% |
| Nakke | 18,4% | 55,2% |
| Lår | 16,3% | 65,5% |
| Overarmer | 14,2% | 56,% |
| Korsrygg | 11,6% | 21,1% |
| Perifere ledd | 11,1% | 31,9% |
| Sykdomsfølelse | 9,5% | 27,6% |
| Unilateral skulder | 8,4% | <% |
| Hofter | 8,4% | 37,1% |
| Hele kroppen | 7,4% | 11,2% |
| Influensafølelse | 6,8% | <5% |
| Bekken | <5% | 14,7% |
| Knehaser | <5% | 25,4% |
| Nattesvette | <5% | 42,2% |
| Vekttap | <5% | 28,9% |
| Nattsmerter | – | 21,6% |
| Myklebust G, 1996 | ||
Undersøkelser
Anamnesen kartlegger typiske symptomer (se ovenfor) hos personer i den aktuelle aldersgruppen. Samtidig etterspørres tegn til temporalis arteritt og aktuelle differensialdiagnoser (se nedenfor). Dersom pasienten allerede bruker prednisolon, er laboratorieprøver for systemisk inflammasjon (tydelig forhøyet CRP og/eller SR) før behandlingsstart av interesse. Etterspør også tegn til forutgående infeksjon, nylige vaksiner eller ny medikasjon (sjekkpunkthemmere, bisfosfonater, statiner).
Klinisk undersøkelse kan vise påvirket bevegelsesmønster på grunn av smerter og stivhet. Aktive bevegelsesutslag i skuldre, nakke og hofter kan være redusert på grunn av smerte, men passiv bevegelse ved undersøkelsen er vanligvis normal. Noe palpatorisk ømhet er vanlig, mens åpenbar redusert muskelkraft er ikke typisk (obs! myositt/myopati). En forventer ikke at en generell status avdekker spesielle funn ved andre organer.
Laboratorieprøver kan omfatte CRP, senkningsreaksjon (SR), hgb, leukocytter med differensialtelling, trombocytter, elektrolytter, glukose, kreatin kinase (CK) polymyositt / dermatomyositt), lever-, nyre og thyreoidea-funksjonsprøver. Differensialdiagnostisk er også anti-CCP, ANCA (PR3 og MPO), elektroforese og immunglobuliner, ev også ANA-test av interesse. Med tanke på at prednisolon kan utløse latent diabetes mellitus, er måling av blodsukker eller HbA1c aktuelt initialt og i forløpet.
-CRP og SR er forhøyet hos over 95% og kan være tresifrede. Normale verdier for både SR og CRP sees hos kun 1,2% av pasientene. Leukocytose sees hos omkring 1/3 (og etter påbegynt steroid-behandling). Trombocytose hos 1/3.
Bildediagnostikk
-Ultralyd av store arterier (a. temporalis, a. axillaris, a. subclavia, a. femoralis) gjøres vanligvis ikke rutinemessig. Studier har imidlertid vist at en kan finne tegn til vaskulitt hos 15-22%. De fleste av disse er non-kraniale (uten funn i a. temporalis) (de Miguel E, EULAR 2022).
-MR og ultralydundersøkelser: MR brukes ikke i rutine diagnostikk, selv om (uspesifikk) bursitt ved skuldre og i hofte/bekken-regionene kan påvises. Ved ultralyd påvises ofte inflammasjon i bursa og ande periartikulære strukturer ved skuldre og hofter.
-Røntgen thoraks, CT thoraks og abdomen gjøres ikke rutinemessig ved typisk PMR. CT kan imidlertid bidra til diagnostikk av samtidig vaskulitt i store arterier. Arterie-veggfortykkelse over 2,2 mm. kan regnes som patologisk (Berthod PE, 2018).
–PET/CT er ikke rutineundersøkelse, men benyttes ved mistanke om inflammasjon av store arterier og for å utelukke kreft eller andre differensialdiagnoser i enkelte tilfeller. Fortrinnsvis uføres PET/CT når prednisolon-dosen er under 10-15mg/dag. Typiske funn er patologiske FDG-opptak i periartikulære bursa ved skuldre, hofter og prosessus spinosus i lumbalcolumna. Omtrent en av tre med PMR har også patologisk 18FDG opptak i store arterier ved PET/CT (Gonzales-Gay MA, 2017). (Vennligst se også illustrasjon nedenfor).
Biopsi. Ved PMR uten symptomer på arteritis temporalis tas det ikke temporalis-arteriebiopsi, med mindre man ønsker forskningsmateriale. Ved utredning for forhøyet CRP og SR av uklar årsak er en restriktiv til biopsitaking av a. temporalis før det er gjort supplerende ikke-invasiv eksklusjon av andre årsaker. Ved mistanke om arteritis temporalis anbefales biopsi, gjerne med supplerende ultralyd-undersøkelse av arteria temporalis.
Malignitet-utredning er ikke rutine ved klassisk polymyalgia revmatika.
Diagnosen
Anamnesen er essensiell, kombinert med klinisk undersøkelse og høy CRP. Typisk er brå sykdomsdebut med nye manifestasjoner i proksimale muskler og leddområder kombinert med høy CRP blant personer i aktuell aldersgruppe. Utmerket effekt av prednisolon 15-20mg/dag i løpet av få dager forventes. Bildediagnostikk er vanligvis ikke nødvendig, slik at diagnosen stilles på bakgrunn av sykehistorie med typiske symptomer, klinisk undersøkelse og laboratorieprøver. Mindre typisk tilfeller utredes nærmere med bildediagnostikk og utvidet laboratorieundersøkelser. Gradvis symptomdebut over flere uker, fravær av morgenstivhet (like ille eller verre om ettermiddag/kveld) eller normal CRP er neppe polymyalgia revmatika (sjekk differensialdiagnoser).
Polymyalgia revmatika med normal CRP og SR (uten behandling), og aktiv sykdom er funnet hos ca. 1%. Det spekuleres på om årsaker kan være genetisk redusert evne til på produsere IL-6 ved inflammasjon og/eller for høyt nivå av anti-inflammatoriske cytokiner som IL-10 og TGF-beta (Manzo C, 2018).
Klassifikasjonskriterier
Kriterier er først og fremst konstruert for vitenskapelig bruk. For bruk i klinisk praksis er de rettledende da de ikke tar hensyn til at sykdomsbildet utvikles gradvis.
Foreslåtte nye (2012) EULAR/ACR kriterier
Forutsetning:
- Alder minst 50 år ved debut
- Skuldersmerter bilateralt
- SR og/eller CRP forhøyet
I tillegg: Skår/vekting:
- Morgenstiv minst 45min 2
- Hofter: smerte eller red bevegelighet 1
- Fravær av RF eller ACPA (a-CCP) 2
- Fravær av annen leddaffeksjon 1
SUM: minst 4 taler for PMR
Ved bruk av ultralyd:
- Ett skulderledd med subdeltoid bursitt, bicepstendinitt og/eller glenohumoral synovitt og minst ett hofteledd med synovitt eller tokanter-bursitt = 1 poeng i tillegg
- Begge skuldre med subdeltoid bursitt, biceps tenosynovitt eller glenohumoral synovitt = 1 poeng i tillegg
Litteratur: Dasgupta B, 2012
Differensialdiagnoser
Ved uvanlig sykdomsdebut, fravær av mest stivhet/smerter om morgenen, atypiske funn ved klinisk undersøkelse, laboratorieprøver uten typiske kjennetegn eller lite effekt av prednisolon bør medføre nærmere differensialdiagnostisk vurdering. Illustrasjon: Puppo C, Massollo M, Paparo F, Camellino D, Piccardo A, Shoushtari Zadeh Naseri M, Villavecchia G, Rollandi GA, Cimmino MA – BioMed research international (2014). CC BY-3.0
ANCA-vaskulitt debuterer i samme aldersgruppe og kan initialt ha overlappende symptomer.
Fibromyalgi kombinert med forhøyet SR (sjeldnere CRP) av andre årsaker kan forveksles med PMR i noen tilfeller.
Kreft-assosiert myopati utvikles oftest langsommere enn PMR og med hudforandringer (dermatomyositt). Det anbefales ingen rutinemessig cancer-screening, da det ikke foreligger noen sikker økt hyppighet av maligne lidelser verken ved AT eller PMR. Imidlertid rammer begge tilstander eldre individer der forekomsten av cancer er relativt høy. Det kreves derfor nøye klinisk undersøkelse av disse pasientene. Maligne sykdommer kan dessuten debutere med muskelsymptomer.
Revmatoid artritt (RA) kan særlig i høy alder debutere med polymyalgia revmatika-lignende myalgi.
RS3PE kan også ha et PMR-lignende forløp. Inflammatorisk myositt og statin-utløst myopati kjennetegnes ofte med muskelsvakhet og høy kreatin kinase (CK), mens CRP ofte er lavere enn ved PMR.
Tendinitt. Overbelastning av skuldre, rotator-cuff tendinitt og frozen shoulder debuterer vanligvis ikke symmetrisk og normale inflammasjonsparametere forventes.
Thyreoidea-lidelser utvikler seg langsommere og fremviser typiske utslag i fritt T4 og TSH i blodprøver.
Urinsyregikt og pyrofosfatartritt har vanligvis asymmetrisk artritt og et annerledes forløp.
Zoledronsyre (Aclasta). Få dager etter infusjon med zoledronsyre (Aclasta) mot osteoporose får enkelte pasienter allmennsymptomer, stigende CRP, myalgi, ryggsmerter og artralgi som kan minne om polymyalgia revmatika. Tilstanden responderer på behandling med prednisolon og er kortvarig.
Behandling
NSAIDs: Svært få, kanskje under 5 % av pasienter med PMR egner seg for behandling med NSAIDs. Hvis startbehandling med NSAIDs velges, bør effekten vurderes innen 3 – 7 dager og ny behandling eventuelt institueres. Ved arteritis temporalis skal ikke NSAIDs forsøkes som monoterapi. Kombinasjon av NSAIDs og kortikosteroider øker risikoen for gastrointestinal blødning, noe som særlig blant eldre er en alvorlig bivirkning.
Prednisolon: Startdose av prednisolon ved PMR er vanligvis 15-20 mg/døgn med reduksjon til 10 mg i løpet av 2-4 uker. Dosen prednisolon som behøves og lengden på behandlingen er individuell. Forsiktig dosereduksjon, for eksempel til 7,5-5mg daglig innen 6 måneder lykkes ofte. Langsom videre dose-reduksjon frem mot seponeringsforsøk etter ca. ett års behandling er aktuelt. Tilbakefall under dosereduksjonen er vanlig når man forsøker lavest mulig dose. CRP forventes å stige ved økende sykdomsaktivitet. Månedlige CRP-kontroller, fortrinnsvis via fastlegen kan bidra til sikrere oppfølging. Ved tilbakefall økes prednisolon til dosen som sist hadde tilstrekkelig effekt. Tilfeller med samtidig vaskulitt i store arterier vil ofte trenge høyere prednisolon-dose og lengre behandlingsvarighet (Gonzalez-Gay, 2017).
Calcort. Et annet alternativ til prednisolon er deflazacort (Calcort på registreringsfritak). Det er imidlertid kontroversielt om kalsiumutskillelsen er vesentlig mindre i prednisolon-ekvivalente doser. Ett mg deflazacort tilsvarer 0,8 mg prednisolon.
Når perorale steroider er kontraindisert: Foreligger det kontraindikasjoner mot peroral steroidbehandling, gis Depot Medrol 120 mg i.m. hver tredje uke, metotreksat (se nedenfor), azathioprin eller tocilizumab (utprøvende behandling, se mer nedenfor). Leflunomid (Arava) eller TNFα-hemmere er mindre dokumenterte løsninger.
Manglende effekt av kortikosteroider: Dette er svært sjelden, og diagnosen bør i første omgang revurderes. Se også kapittel om behandlingssvikt. Hos noen pasienter kan man oppleve manglende respons på prednisolon, mens metylprednisolon derimot av uforklarlige grunner gir ønsket effekt. Ved sikker diagnose er behandlingsalternativene en kombinasjon av prednisolon med medikamentene nevnt under avsnittet ovenfor. Utprøvende behandling utenfor godkjent indikasjon skal alltid gjøres med spesiell forsiktighet.
Metotreksat som DMARD er utprøvd i både randomiserte, placebokontrollerte studier og effekten undersøkt retrospektivt. Resultatene er imidlertid motstridende og tyder på at de færreste pasienter har ønsket effekt. I høy alder er også risikoen for bivirkninger økt, slik at ev. utprøvende behandling bør gjøre med lave doser, for eksempel 7,5-10mg/uke (Camellino D, 2018).
Tocilizumab et et biologisk legemiddel som hemmer interleukin 6 (IL-6). Tocilizumab har som utprøvende behandling kan bidra til lavere kortikosteroid-doser, men tocilizumab i monoterapi er ikke effektiv nok og anbefales ikke (Akiyama M, 2020). Medikamentet er imidlertid kostbart, har bivirkningspotensiale og hindrer CRP som markør for sykdomsaktivitet. Beslutningsforum i Norge har evaluert kostnad/nytt ved arteritis temporalis og ikke godkjent å bruke medikamentet.
Komplikasjoner under behandling
Arteritis temporalis kan oppstå i forløpet av primær polymyalgia revmatika. Aktuelle symptomer må derfor has i mente gjennom hele PMR-forløpet (Liozon E, 2018). Diabetes mellitus: Alle som får kortikosteroider bør sjekkes for utvikling av diabetes inne 1-2 uker (Fastende blodsukker, urin stiks, HbA1c). Osteoporose: Kvinner skal under kortikosteroid-behandling få tilbud om profylaktisk kalsium og D-vitamin (Calcigran Forte), eventuelt også osteoporosebehandling med østrogener eller bisfosfonater. Tuberkulose/divertikulose: Pasienter med tidligere aktiv tbc. sjekkes med IGRA-test og henvises lungelege dersom positivt funn. Pasienter med symptomgivende divertikulose skal spesielt informeres om faren for gastrointestinale komplikasjoner (perforasjon), særlig under behandling med høye doser prednisolon eller tocilizumab.
“Atypisk PMR”
Persisterende høy SR/CRP til tross for klinisk behandlingseffekt: Det foreligger ingen dokumentasjon på hva en manglende biokjemisk respons på behandlingen skyldes. Tidligere ble det antatt at slike pasienter ofte hadde koeksisterende malign lidelse. Aktiv inflammasjon i store kar er også en mulighet. Indikasjon for videre utredning med PET/CT vurderes i hvert enkelt tilfelle. Høy SR (ikke CRP) kan skyldes hypergammaglobulinemi (myelomatose, Waldenstrøms, MUGS, annet) og vurderes ved elektroforese og kvantitering av immunglobuliner.
Perifer artritt: Behandles med intraartikulære injeksjoner av triamcinolon (Lederspan). Ved polyartritt, som er sjelden ved PMR, bør utvikling av RA som differensialdiagnose vurderes. Ved behandlingstrengende oligoartritt kan metotreksat eller sulfasalazin forsøkes.
PMR med normal SR / CRP; Dette er en sjelden problemstilling, men er rapportert hos ca. 1%. Diagnosen PMR bør komme etter meget nøye vurdering. Enkelte har hevdet at behandlingsrespons kan sees ved at SR/CRP avtar innen normalområdet.
PMR/Arteritis temporalis (AT) hos personer under 50 års alder: Tilstandene er svært sjeldne i denne aldersgruppen. Andre årsaker til symptomer er mer sannsynlig, slik at spesielt nøye differensialdiagnostisk utredning kreves. De fleste vil, uansett diagnose, initialt føle noe lindring av høye doser kortikosteroider, men får symptomresidiv tidligere enn forventet under dosenedtrapping.
PMR/AT hos personer med asiatisk eller afrikansk genetisk bakgrunn: Tilstandene er mye sjeldnere enn blant kaukasiere. Differensialdiagnostiske overveielser er desto viktigere.
Prognose
Uten behandling vil de fleste med PMR få vedvarende sterke smerter, påvirket allmenntilstand med nedsatt appetitt og vekttap. Behandlingsvarighet ved PMR er oftest 1-2 år (Chuang TY, 1982), men med utpreget individuelt forløp (1-11 år). ses i praksis. Vedlikeholdsbehandling og forsøk på seponering avgjøres etter klinikken og CRP-nivå i blodprøve. Første seponeringsforsøk ved PMR skjer ofte etter 12 måneder og krever klinisk remisjon på lav dose av kortikosteroid. Progresjon fra PMR til arteritis temporalis ses hos 10-13%, overgang til revmatoid artritt hos over 15%.
Eksaserbasjon etter medikament-seponering: Man skal være oppmerksom på at binyrebarken kan bruke opptil 2 år på å opparbeide full funksjon etter langvarig suppresjon gjennom kortikosteroid-behandling. Dette kan være en av grunnene til at pasienter etter seponering klager over symptomer som ikke kan relateres til sykdomsresidiv, men isteden representerer en form for biokjemisk abstinens. Stigende CRP/SR etter seponering tyder dog på eksaserbasjon.
Noen undersøkelser tyder på at for PMR kan overlevelsen være økt – noe som mest sannsynlig skyldes bedre medisinsk overvåking (Gran JT, 2001). Foreløpige undersøkelser tyder ikke på økt forekomst av makrovaskulær aterosklerose ved PMR.
Henvisningspraksis
Ved PMR varierer praksis for henvisning til revmatolog. I britiske retningslinjer anbefales følgende atypiske tilfeller henvist revmatolog ved mistanke om PMR: Alder < 60 år. Kronisk debut (> 2 mnd.). Manglende skulderaffeksjon. Manglende stivhet. Uttalte systemiske manifestasjoner. Fraværende eller svært høy akutt fase respons. Behandlingsproblemer.
Pasienter mistenkt for arteritis temporalis (AT) bør uansett henvises revmatolog.
Retningslinjer
EULAR Dejaco C, 2015
Litteratur
Wyand CM, 2014 (PMR og AT)
Lensen KD, 2016 (ekstrakranial vaskulitt-manifestasjon)
