BINDEVEVSSYKDOMMER (REV 021-033)

53 Antifosfolipid syndrom (APS) / APLS og katastrofalt APS, CAPS (REV 021, REV 029)

Antifosfolipid syndrom

√ėyvind Palm and Jan Tore Gran

Kjennetegn på antifosfolipid syndrom

Sykehistorie med minst en tromboembolisk hendelse og/eller residiverende spontanaborter. Dype venetromboses ses oftest i underekstremiteter, arterielle embolier i hjernen Forh√łyet lupus antikoagulant, kardiolipin antistoff  eller ő≤-2 antistoff i to eller flere pr√łver over tid. H√łyest risiko n√•r alle tre antistoff foreligger i h√łye titere (trippel positiv). Katastrofalt antifosfolipid antistoff syndrom (CAPS) omfatter flere organsystemer og er en livstruende tilstand.

Diagnosekoder ICD-10: D68.8 Prosedyrekoder: EKG FPFE15

L√¶ringsm√•l REV 021. Revmatologen skal ha god kunnskap om epidemiologi, genetikk, patogenese, sykdomsmanifestasjoner, kliniske uttrykksformer, naturlig forl√łp, potensielle komplikasjoner og prognose for systemiske bindevevssykdommer, herunder antifosfolipid antistoff syndrom.
REV 029, Revmatologen skal beherske diagnostikk og behandling av akutte og livstruende bindevevssykdommer og vaskulittsykdommer.

Definisjon

Antifosfolipid syndrom (APS) er blant de vanligere årsaker til tromboembolier og alvorlige svangerskapskomplikasjoner (Petri M, 2020).

N√łkkelord for journalskriving

Diagnosen bygger på
  • Ven√łs trombose eller arteriell emboli
  • Uforklart fosterd√łd eller spontanaborter
  • Antifosfolipid antistoff; Lupus antikoagulant, Kardiolipin- eller Beta-2 glykoprotein antistoff
  • Livedo retikularis / racemosa
  • Artralgi
  • Symptomer p√• systemisk lupus (SLE)
  • Katastrofalt antifosfolipid syndrom
    • Som ovenfor + affeksjon av tre eller flere organer samtidig eller innen en uke
Komorbiditet Hensikten med konsultasjonen

APS er en autoimmun sykdom som kjennetegnes av gjentatte tromboser og/eller svangerskapskomplikasjoner (spontanabort, d√łdf√łdsel, prematur f√łdsel) i kombinasjon med tilstedev√¶relse av antifosfolipid-antistoffer (APL). APS kan deles inn i to kategorier:

  • Prim√¶rt APS: Forekommer som en isolert autoimmun sykdom (ca. 40% av tilfellene) og behandles ofte av hematologer.
  • Sekund√¶rt APS: Forekommer i forbindelse med en annen autoimmun sykdom (ca. 60% av tilfellene), vanligvis systemisk lupus erythematosus (SLE). Tilstanden behandles ofte av revmatologer, spesielt n√•r assosiert med underliggende revmatisk sykdom. Et samarbeid med hematologer kan ogs√• v√¶re aktuelt.

Diagnosen APS er basert på:

  1. Kliniske manifestasjoner med tromboser/embolier og/eller svangerskapskomplikasjoner.
  2. Antifosfolipidantistoffer*:
    1. Lupus antikoagulant (LAC) 
    2. Anti-kardiolipin (aCL) IgG og IgM
    3. Anti-ő≤2-glykoprotein 1 (ő≤2GP1) IgG og IgM

*H√łye titere (‚Č•40 enheter eller ‚Č•99 persentil) av aCL IgG og/eller ő≤2GP1 IgG/IgM anses som signifikante. ‚ÄúTrippel positivitet‚ÄĚ (positive tester for LAC, aCL IgG og ő≤2GP1 IgG/IgM) er assosiert med h√łyest risiko.

CAPS (katastrofalt APS) er en spesielt alvorlig undergruppe av APS som progredierer raskt (timer-dager) og omfatter flere organer (vennligst les om CAPS nedenfor i dette kapittelet). Mikroangiopatisk og seronegativ APS er også beskrevet (Gomez-Puerta JA, 2014).

Historie

Antifosfolipid syndrom ble fullstendig beskrevet s√• sent som i 1980 √•rene av E. Nigel Harris og Aziz Gharavi (Ruiz-Irastoza G, 2011). Syndromet var imidlertid kjent under et annet navn, ‚ÄúHughes syndrom‚ÄĚ, oppkalt etter Graham R.V. Hughes ved St. Thomas Hospital i London som bidro til den tidlige beskrivelsen av sykdommen i 1983 (Huges G, 1983). P√• 1990-tallet ble de internasjonale klassifikasjonskriteriene for APS ble etablert. I l√łpet av 2000-tallet har v√•r forst√•else av APS-patogenesen √łkt og vi har f√•tt forbedrede diagnostiske verkt√ły.

Kunnskapen om APS har √łkt mye siden den f√łrste beskrivelsen, og forskere fortsetter √• arbeide for √• forbedre diagnosen, behandlingen og prognosen for pasienter med denne komplekse sykdommen.

Patogenese

Patogenesen ved APS er ikke fullstendig kartlagt, men tilstedev√¶relse av antistoffer i serum rettet mot negativt ladede fosfolipider er sentrale. Fosfolipider finnes p√• nesten alle cellemembraner. Dette kan f√łre til flere patologiske prosesser:

  • Aktivering av koagulasjonssystemet: Antifosfolipidantistoffer kan binde seg til koagulasjonsproteiner og aktivere dem un√łdvendig, noe som √łker risikoen for trombose.
  • Hemming av fibrinolyse: Antifosfolipidantistoffer kan hemme nedbrytningen av blodpropp, noe som forverrer trombose.
  • Forstyrrelse av placentafunksjonen: Hos gravide kvinner kan antifosfolipidantistoffer forstyrre blodstr√łmmen til morkaken og f√łre til svangerskapskomplikasjoner.

Genetisk predisposisjon: Visse genetiske varianter er assosiert med en √łkt risiko for √• utvikle APS.

Milj√łmessige faktorer: Infeksjoner, bruk av visse legemidler og hormonelle endringer kan utl√łse eller forverre APS hos personer med genetisk predisposisjon.

Epidemiologi

Forekomsten av APS varierer avhengig av populasjon og definisjonskriterier.

Livedo retikularis forekommer blant friske, ved antifosfolipid syndrom, Sneddon syndrom, juvenil PAN / DADA2 og polyarteritis nodosa. Illustrasjon: Sajjan VV, Lunge S, Swamy MB, Pandit AM ‚Äď Indian dermatology online journal (2015 Sep-Oct). CC BY -NC-SA 3.0.
  • En studie fra Rochester, USA, rapporterer en √•rlig insidens 2,1 per 100.000 og en prevalens p√• 50 per 100.000 (Duarte-Garcia A, 2019).
  • Kj√łnnsfordelingen (kvinner : menn) er ved prim√¶r APS n√¶r 1:1, mens ved SLE assosiert sykdom dominerer kvinner (10:1) (Dabit JE, 2021).
  • APLS er sjelden blant barn. Gjennomsnittlig alder ved diagnose  er ca. 50 √•r, men med store variasjoner (Dabit JY, 2022). 
  • APS-antistoffer p√•vises hos en betydelig andel av pasienter med visse tromboemboliske hendelser og ved svangerskapskomplikasjoner (Gomez-Puerta J, Cervera R, 2014):

    Antistoff hos friske personer: Det er viktig √• merke seg at tilstedev√¶relsen av APS-antistoffer ikke alltid betyr at en person har APS. Lave (uspesifikke) titere av antikardiolipin antistoff ar rapportert hos opp til 10% hos friske individer. Lupus antikoagulant som er mest spesifikk for tilstanden, ses derimot bare hos mindre enn 1% (Dabit JY, 2022). 

  • Andre faktorer, som kliniske manifestasjoner og risikofaktorer, m√• ogs√• tas i betraktning ved diagnosen.

Sekundært APLS

Sekundært antifosfolipid antistoff syndrom ses ved:

Autoimmune sykdommer, hovedsakelig SLE der APS ble beskrevet f√łrst (Huges GR, 1983). SLE, ca. 40% har APS-antistoff, hvorav 50% to 70% utvikler APS over tid (Lim W, 2013). Mellom 7 og 15% med SLE antas √• utvikle APS (Sayar Z, 2021). Andre assosiasjoner er sjeldnere og har ofte lavere og mindre signifikante titre:

-Infeksjoner assosiert med antifosfolipid antistoffer: Lues, HIV, Epstein-Barr virus, Borreliose, tuberkulose, febris rheumatica, malaria, hepatitt-C.

-Malignitet og antifosfolipid antistoff: Tromboembolier opptrer generelt hyppigere ved cancer og forekomst av antifosfolipid antistoff √łker risikoen b√•de ved hematologisk malignitet og solide tumorer (Gomez-Puera JA, 2016).

-Medikamenter og antifosfolipid antistoffer: Prokainamid, orale prevensjonsmidler.

‚ÄďDiverse tilstander hvor antifosfolipid antistoff er beskrevet √• forekomme (med ulike insidens):

Sykdomsmanifestasjoner

Antifosfolipidsyndrom (APS) kan manifestere seg på en rekke måter, og de vanligste symptomene er tromboser og embolier, kutane manifestasjoner, nyreproblemer, lungeproblemer og revmatiske symptomer (Cervera R, 2002).

Tromboser og embolier

Dyp venetrombose (DVT) er relativt vanlig, oftest i en underekstremitet. Symptomer kan inkludere:

  • Smerter, hevelse, r√łdhet og varme i det ber√łrte beinet
  • F√łlelse av tyngde eller ubehag i beinet
  • Hudforandringer i det ber√łrte beinet, som kan bli r√łdt eller bl√•tt
  • Feber i noen tilfeller

Tromboemboli er en alvorlig tilstand der en trombe l√łsner fra sitt opprinnelsessted og reiser gjennom blodoml√łpet til et annet sted der den kan blokkere blodstr√łmmen. Dette kan f√łre til alvorlige og potensielt livstruende komplikasjoner. Hvor tromben havner avgj√łr symptomene (Biggioggero M, 2010):

-Lungeemboli: Den vanligste typen, der tromben havner i lungene. Symptomer kan inkludere:

  • Plutselig tungpustethet
  • Brystsmerter (kan v√¶re skarpe eller knugende)
  • Hoste, ofte med blodig oppspytt
  • Rask hjertefrekvens
  • Svimmelhet eller besvimelse

‚ÄďMyokardinfarkt. Blodpropp blokkerer en blod√•re i hjertet. Symptomer kan inkludere:

  • Brystsmerter (kan v√¶re skarpe, knugende, brennende eller f√łles som ubehag)
  • Smerter i armer, skuldre, nakke, kjeve eller mage
  • Kvalme eller oppkast
  • Kortpustethet
  • Svette
  • F√łlelse av angst eller d√łdsangst

-Hjerneslag/apopleksi: Blodpropp blokkerer en blodåre i hjernen. Symptomer kan inkludere:

  • Plutselig nummenhet eller svakhet i ansikt, arm eller ben, vanligvis p√• √©n side av kroppen
  • Forvirring eller vansker med √• snakke eller forst√• tale
  • Problemer med √• se med ett eller begge √łyne
  • Gangproblemer
  • Hodepine (kan v√¶re alvorlig)
  • Svimmelhet eller besvimelse

-Tromboser og embolier kan også ramme andre organer:

  • Aortabuen (vertigo, slag, klaudikasjon)
  • Armer (subklavia, aksill√¶r)
  • Cerebrale sinus (hodepine)
  • Binyrer (binyreinfarkt)
  • Ekstremiteter (okklusjoner i ekstremiteter; klaudikasjon)
  • Huden (se nedenfor)
  • Lever (levernekrose)
  • Nyrer (nyreinfarkt, hypertoni)
  • Tarmarterier (postprandiale abdominale smerter (abdominal angina))
  • Vena cava (Budd-Chiari syndrom)
  • Vena cava inferior (√łdemer i begge underekstremiteter)
Ultralyd viser trombose i vena femoralis ved antifosfolipid syndrom. I dette tilfellet forel√• ogs√• hyposirkulasjon og svikt i binyrene hos en 34 √•r gammel mann. Illustrasjon: Sahin M, Oguz A, Tuzun D, Boysan SN, Mese B, Sahin H, Gul K ‚Äď Case reports in endocrinology (2015). CC BY 3.0.

Kutane manifestasjoner

Hudmanifestasjoner forekommer hos opptil 50 % av pasientene og kan være tilstede ved sykdomsdebut hos 30 %.

  • Livedo reticularis er den vanligste hudlesjonen, spesielt hos kvinner og presenterer seg som et fiolett og retikul√¶rt utslett. Noen mener at livedo reticularis oftere forekommer hos pasienter med cerebrale og okul√¶re arterielle manifestasjoner.
  • Livedo reticularis skilles fra cutis marmorata som likner, men opptrer som et generalisert utslett og ikke relatert til sykdom.
  • Overfladisk tromboflebitt er sjelden (<2%) (Pinto-Almeida T, 2013).

Nyrer

Nyrene kan rammes av trombotisk mikroangiopati, nyrevenetrombose, nyreinfarkt, nyrearteriestenose og malign hypertensjon (Turrent-Cariles A, 2018).

Lunger

Lungebl√łdning (kapillaritt) er en sjelden komplikasjon. Lungeemboli og/eller pulmonal hypertensjon m√• alltid vurderes ved dyspne. Pumonale mikrotromber er ikke uvanlige og kan v√¶re vanskelige √• diagnostisere. Lungemanifestasjonene kalles ofte APL lungesyndrom (Stojanovich L, 2006).

Revmatiske symptomer. 

Leddsmerter (artralgi) forekommer hos ca. 10%, men er vanligere når antifosfolipidsyndrom er sekundært til SLE (artralgi hos ca. 30%). Artritt ses hos ca. 3% med primært antifosfolipid syndrom, men hos 30% ved assosiert SLE.

Unders√łkelser

Unders√łkelsene har som m√•l √• bekrefte diagnosen, kartlegge sykdommens omfang og risiko for tromboemboliske hendelser.

Anamnesen ettersp√łr tidligere tromboembolier, venetromboser og svangerskapskomplikasjoner (spontanabort, d√łdf√łdsel, prematur f√łdsel), samt tegn p√• systemisk lupus og andre aktuelle symptomer (se ovenfor). Risikovurdering for tromboemboliske hendelser: alder, kj√łnn, r√łyking, hyperkolesterolemi, diabetes mellitus, hypertensjon, type og titer av antifosfolipidantistoffer

Klinisk gj√łres en grundig generell unders√łkelse med tanke p√• tromboser og eventuelle assosierte sykdommer. 

Laboratoriediagnostikk

Rutinepr√łver kan omfatte: Hb, trombocytter, leukocytter, koagulasjonsstatus (D-dimer), nyrefunksjon (kreatinin, eGFR), leverfunksjon, thyreoideafunksjon, autoimmune antistoffer (ANA, RF) og urin-stiks.

  • Trombocytopeni vanlig (20-50%), men er oftest moderat (75-100 000) og uten signifikant klinisk betydning (Artim-Esen B, 2015).
  • Leukopeni ses hos ca. 2%, vanligere ved samtidig SLE (14%).
  • Hemolytisk anemi er sjelden (<2%) ved prim√¶rt antifosfolipid syndrom.

Immunologiske pr√łver

  • Lupus antikoagulant (Hematologisk laboratorium) er forh√łyet. 
  • Anti-kardiolipin IgG og IgM, hvorav signifikant forh√łyet IgG tillegges mer vekt enn IgM.
  • Anti-B2 glykoprotein 1, IgG og IgM.
  • Antistoffene m√• p√•vises 2 ganger med 12 ukers intervall
  • D-dimer √łker ved trombose, emboli og DIC (> 0,4 őľg/ml)

Bildediagnostikk:

  • Ultralyd av vener og arterier
  • CT eller MR-angiografi
  • Ekkokardiografi

Vurdere behov for ytterligere utredning:

  • Nevrologisk utredning: Ved mistanke om cerebrale tromboser
  • Kardiologisk utredning: Ved mistanke om koronare tromboser eller pulmonal emboli
  • Nefrologisk utredning: Ved mistanke om nyretromboser eller nefropati
  • Psykososial vurdering: For √• h√•ndtere den psykiske belastningen ved en kronisk sykdom

Klassifikasjonskriterier

De mest brukte kriterier (Sydney-kriteriene publisert 2006; Miyakis S, 2006). Disse krever minst ett klinisk funn (1-3) i kombinasjon med minst ett laboratorie-kriterium:
  1. Vaskulær trombose
    1. En eller flere episoder med arterielle eller ven√łse  eller sm√• tromboser i hvilket som helst vev eller organ. Tromboser m√• p√•vises objektivt validerte ved kriterier. Ved histopatologisk p√•vist trombose skal det ikke foreligge tegn til inflammasjon i blod√•reveggen.
  2. Svangerskapskomplikasjoner
    1. Uforklart foster-d√łd en eller flere ganger av morfologisk normalt foster (ultralyd eller direkte unders√łkelse) i svangerskaps-uke 10 eller senere eller
    2. En eller flere uforklarte premature f√łdsler av morfologisk normale nyf√łdte f√łr svangerskapsuke 34 p√• grunn av 1) eklampsi eller alvorlig pre-eklampsi definert etter gjeldende standard, eller 2) p√•vist placenta-insuffisiens eller 
    3. Tre eller flere uforklarte spontanaborter fortl√łpende f√łr 10. svangerskapsuke uten at materne anatomiske eller hormonale unormale forhold foreligger. Kromosomale maternale eller paternale defekter skal ikke foreligge.
Laboratorie-kriterier
  1. Lupus antikoagulant i plasma ved to eller flere anledninger med minst 12 ukers avstand (men innen 5 år).
  2. Anti-kardiolipin antistoff IgG eller IgM i serum eller plasma i signifikant titer (ELISA >40 GPL eller MPL eller >99 persentil) ved minst 12 ukers avstand (men innen 5 år).
  3. Anti-beta2-glykoprotein IgG eller IgM i serum eller plasma (ELISA: i titer >99% persentil) ved to eller flere anledninger med minst 12 ukers avstand (men innen 5 år).

Differensialdiagnoser

Falsk positive anti-fosfolipid (APL) antistoff-tester forekommer hos opptil 9,4% av blodgivere. Diagnosen antifosfolipid syndrom (APLS) stilles derfor ikke bare basert p√• blodpr√łveresultater, og testen skal vise forendringer over tid. Test igjen etter tre m√•neder. Falsk negative tester (ingen utslag i testen selv om APLS foreligger) kan ogs√• foreligge, men antas √• v√¶re sjelden: antistoff mot phosphatidylserin, phosphatidylinositol og prothrombin kan v√¶re √•rsaker. Ven√łs trombose

Arteriell tromboemboli

Kombinert ven√łs og arteriell okklusjon

Kreftsykdom √ėkt risiko for tromboser ved kjent kreftsykdom, men ogs√• ved ikke erkjent kreftsykdom (initialt symptom f√łr diagnose). En begrenset malignitet-utredning er anbefalt ved trombose uten kjent √•rsak Andre √•rsaker til tromboembolier

  • Protein S mangel
  • Protein C -mangel
  • Faktor V Leiden
  • Protrombin genmutasjon
  • Hyper-homocysteinemi
  • MBL-mangel

Litteratur: Emmi G 2014

Behandling av APS

Beslutning om √• starte antikoagulasjonsbehandling hos pasienter med APS er kompleks og krever n√łye vurdering av flere faktorer. Risikofaktorer for tromboembolisk sykdom, inklusiv type og titer av antifosfolipidantistoffer og svangerskapsplaner, men ogs√• medikamentell etterlevelse, annen medisinering, bl√łdningsrisiko og pasientens preferanser og √łnsker b√łr vurderes. 

Generelt om trombosehemmende medikamenter Acetylsalicylsyre (ASA) hemmer syntesen av tromboksan gjennom hemming av cyklooksygenase I (COX-1). Gir moderat hemming av trombocyttaggregasjonen (platehemmer). DOAK. Direkte virkende antikoagulantia (DOAK): Apiksaban og rivaroksaban hemmer koagulasjonsfaktor Xa direkte og hemmer omdannelsen av faktor II (protrombin) til faktor IIa (trombin). Dabigatran etexilate hemmer trombin direkte og hindrer omdannelsen av fibrinogen til fibrin (Helsebiblioteket ).

DOAK brukes ikke mot antifosfolipid syndrom (særlig ikke hvis trippel-positiv for antistoffene) fordi effekten på tromboemboli har vist seg utilstrekkelig (Tektonidou MD, 2019).

Anbefalte antikoagulasjonsmidler ved APS:

  • Heparin √łker antitrombins inaktivering av faktor Xa og trombin. Hemmer alts√• koagulasjon. Antidot er protamin. Monitoreres med APTT eller ACT. Dosering avhenger av indikasjon (tromboseprofylakse eller behandling): ved DVT gis initialt 150 IE/kg, deretter 400 IE/kg i d√łgnet. Som tromboseprofylakse 70 IE/kg x 1-2 per d√łgn.
  • Lavmolekyl√¶rt heparin / (Fragmin, Klexane) har samme virkningsm√•te som Heparin, men lengre virkningstid og gir sjeldnere bivirkninger som trombocytopeni og osteoporose. Monitoreres vanligvis ikke. Dosering 200 IE/kg/d√łgn ‚Äď ved tromboseprofylakse 100 IE/kg/d√łgn.
  • Marevan (warfarin). Warfarin er en K-vitaminantagonist som hemmer dannelsen av koagulasjonsfaktorene II, VII, IX, X, samt protein C og S. Dosering justeres basert p√• INR-m√•linger. Startdose kan v√¶re 7,5-10 mg daglig i 2-3 dager. Monitoreres med TT eller INR. -√ėkt respons p√• Marevan kan for√•rsakes av endogene faktorer som bloddyskrasier, kreft, koronarsykdom, diare, feber, leverdysfunksjon og hypertyreose. Eksogene faktorer, som d√•rlig ern√¶ring, kan ogs√• gi √łkt warfarin respons. -Redusert warfarin respons sees ved √łdem, hyperlipidemi, hypotyreose, nefrotisk syndrom og eksogene faktorer som medikamenter og √łkt Vit K tilf√łrsel. Streptokinase danner et kompleks med plasminogen og plasmin og gir √łkning av plasmin som bryter ned fibrin.

Forebygging

Det er essensielt √• redusere risiko for tromboembolier. Supplerende risikofaktorer som hypertensjon, hyperlipidemi, h√ły homocystein b√łr korrigeres. R√łking og bruk av √łstrogenholdige orale prevensjonsmidler unng√•s (genstagen p-piller kan brukes). Behandlingen kan bygge p√• anbefalinger publisert av EULAR i 2019 (Tektonidou MG, 2019).

Retningslinjer, anbefalinger og prosedyrer

EULAR: Tektonidou, MG, 2019 Retningslinjene omfatter APL -positive individer: lupus antikoagulant, kardiolipin- og/eller beta2-glykoprotein antistoffer. H√ły-risiko profil inkluderer r√łkere, hyperlipidemi, hypertoni, diabetes etc. Prim√¶r tromboseprofylakse 1. Asymptomatiske APL b√¶rere med h√ły risk APL profil: ASA 75-100mg/d 2.Pasienter med SLE uten tidligere tromboser eller svangerskaps-komplikasjoner:

A. Ved h√ły-risiko APL profil: Profylakse med ASA 75-100mg/d

B. Ved lav-risiko vurderes profylakse med ASA 75-100mg/d

3. Blant ikke-gravide med tidligere svangerskaps-komplikasjoner (med eller uten SLE) anbefales ASA 75-100mg/d profylaktisk etter adekvat vurdering av risk/nytte. Sekund√¶r trombe-profylakse ved APS  4. Blant pasienter med sikkert APS og f√łrste ven√łse trombose:

A. Behandling med Marevan og INR 2‚Äď3 anbefales

B. Rivaroxaban (et DOAK) b√łr ikke brukes ved trippel positiv APL antistoff p√• grunn av risiko for nye tromboser.  DOAK kan vurderes hvis INR-m√•let ikke er mulig √• oppn√• til tross for god medikamentoppf√łlging eller ved kontra-indikasjoner for Marevan (allergi, intoleranse).

C. Blant pasienter med spontan f√łrste ven√łse trombose b√łr lang tids behandling anti-koagulasjon gjennomf√łres.

D. Blant pasienter med provosert f√łrste venetrombose (risiko-adferd) b√łr behandlingen kontinueres med samme varighet som for dem uten APS og i henhold til internasjonale retningslinjer. Lengre antikoagulasjon kan vurderes blant pasienter med h√ły-risiko APL profil eller andre risiko-faktorer for ny trombose.

5. Hos pasienter med sikkert APS og tilbakevendende ven√łse tromboser til tross for behandling med Marevan og INR 2-3:

A. Unders√łk compliance/etterlevelse for behandlingen, vurder pasientoppl√¶ring og hyppige INR m√•linger.

B. Hvis behandlingsmålet på INR 2-3 var oppnådd, vurder å legge til ASA 75-100mg/d eller skifte til lavmolekylært heparin.

6. Pasienter med sikker APS og f√łrste arterielle trombose:

A. Behandling med Marevan er anbefalt fremfor bare lavmolekylært heparin.

B. Behandling med Marevan med INR 2-3 eller INR 3-4 er anbefalt, avhengig av individuell risiko for bl√łdning og tilbakevendende trombose. Behandling med Marevan med INR 2-3 i kombinasjon med ASA 75-100mg/d kan ogs√• vurderes.

C. Rivaroxaban (et DOAK) b√łr ikke brukes av pasienter som er trippel positive for APL og har hatt arterielle episoder. Basert p√• n√•v√¶rende kunnskap anbefalers ikke DOAK hos pasienter med sikkert APS og arterielle episoder p√• grunn av h√ły risiko for residiverende trombose.

7. Blant pasienter med tilbakevendende arterielle tromboser til tross for adekvat behandling med Marevan, etter evaluering av andre √•rsaker og √łkning av INR til 3-4, kan supplering med ASA 75-100mg/d eller overgang til lavmolekyl√¶rt heparin vurderes. Svangerskap. 8. Blant kvinner med en h√ły-risiko APS profil, men uten anamnestisk trombose eller svangerskaps-komplikasjoner (med- eller uten SLE) vurderes behandling med ASA 75-100mg/d under svangerskap. 9. Blant kvinner med APS relaterte svangerskaps-komplikasjoner, men uten tidligere tromboser (med- eller uten SLE): A. Dersom tidligere ‚Č•3 tilbakevendende spontanaborter gis kombinasjonsbehandling med lavdose ASA og heparin i profylaktisk dose gjennom svangerskap. B. Ved tidligere tidlig-f√łdsel f√łr svangerskapsuke 34 p√• grunn av eklampsi, alvorlig preeklampsi eller p√•vist placenta-insuffisiens anbefales profylaktisk behandling med ASA 75-100mg/d alene eller i kombinasjon med lavmolekyl√¶rt heparin, basert p√• individuell risikoprofil. C. Hvis obstetrisk APS ikke helt oppfylles, slik som ved to spontanaborter f√łr svangerskapsuke 10 eller f√łdsel ‚Č• uke 34 p√• grunn av alvorlig pre-eklampsi eller eklampsi kan behandling med ASA alene eller i kombinasjon med lavmolekyl√¶rt heparin vurderes basert p√• individuell risikoprofil. D. Obstetrisk APS behandlet profylaktisk med lavmolekyl√¶rt heparin i svangerskap b√łr vurderes kontinuert i 6 uker post-partum for √• redusere risiko for matern trombose. 10. Blant kvinner som fyller kriteriene for obstetrisk APS med tilbakevendende svangerskaps-komplikasjoner tross kombinasjonsbehandling med ASA og lavmolekyl√¶rt heparin i profylaktiske doser vurderes h√łyere heparin-dose opp mot terapeutiske doser eller supplement med hydroksyklorokin (Plaquenil) eller lav-dose prednisolon i f√łrste trimester. Intraven√łs immunglobulin kan vurderes i sv√¶rt utvalgte tilfeller. 11. Hos kvinner med tidligere trombotisk APS anbefales en kombinasjon av ASA og lavmolekyl√¶rt heparin i terapeutiske doser i svangerskap.

Obstetrisk antifosfolipid syndrom med spontanaborter eller fosterd√łd skyldes en eller flere sykdomsassosierte faktorer: Tromboser i placenta, komplement-aktivering, p√•virkning av trofoblast-vekst (cellelaget som omgir embryoblasten) og differensiering, samt redusert trofoblast-invasjon og hormonproduksjon. Ved h√ły spontanabort-risiko vurderes ASA i lav dose, for eksempel 75mg/d√łgn, initiert allerede f√łr konsepsjon (Skorpen CG, 2021). Seponering 3 uker f√łr forventet f√łdsel kan v√¶re aktuelt dersom Fragmin/Klexane/lavmolekyl√¶rt heparin benyttes samtidig. Fragmin/Klexane/lavmolekyl√¶rt heparin stanses minst 10 timer f√łr f√łdselsinduksjon eller keisersnitt, men kan  startes igjen 6-8 timer etter f√łdsel eller keisersnitt (NKSR). Se info ogs√• om antikoagulantia, og om antifosfolipid syndrom fra NKSR


Katastrofalt antifosfolipid syndrom (CAPS)

Slag hos en tidligere frisk 36 √•r gammel kvinne med CAPS. Behandlet med eculizumab. ANA negativ, men tydelig forh√łyet lupus antikoagulant. Illustrasjon: Strakhan M, Hurtado-Sbordoni M, Galeas N, Bakirhan K, Alexis K, Elrafei T ‚Äď Case reports in hematology (2014). CC BY 3.0

Definisjon av CAPS. Katastrofalt antifosfolipidsyndrom (CAPS) er en sjelden, men livstruende komplikasjon av antifosfolipidsyndrom (APS). Den er preget av et plutselig og raskt forl√łpende angrep p√• flere organer samtidig, for√•rsaket av tromber i sm√• blodkar (‚Äútrombotisk storm‚ÄĚ).

CAPS forekommer i ca. 1% ved APS (Cervera R, 2005).

Symptomer p√• CAPS kan variere avhengig av hvilke organer som er rammet, men kan inkludere:

  • Feber
  • Forvirring
  • Endret bevissthetsniv√•
  • Smerter i brystet
  • Pustevansker
  • Lavt blodtrykk
  • Blod i urin eller avf√łring
  • Hudutslett
  • Ikterus

Diagnose av CAPS stilles basert p√• en kombinasjon av symptomer, blodpr√łver og bildediagnostikk. Det er viktig √• utelukke andre sykdommer og syndromer som kan gi lignende symptomer.

Differensialdiagnoser for CAPS (Kazzaz, NM, 2016)
  CAPS (catastrophic antiphospholipid syndrome) TTP-HUS (TTP, thrombotic thrombocytopenic purpura; HUS, hemolytic uremic syndrome) DIC (disseminated intravascular coagulation) HELLP (hemolysis, elevated liver enzymes, low platelets) SRC (scleroderma renal crisis) HIT (Heparin indusert trombocytopeni)
Mikrovaskul√¶r trombose + + + + + ‚Äď
Makrovaskul√¶r trombose + ‚Äď ‚Äď + ‚Äď +
Bl√łdning ‚Äď ‚Äď + +/- ‚Äď ‚Äď
Multiorgansvikt ++ +/- +/- +/- ‚Äď ‚Äď
Nyresvikt +/- ++ ‚Äď +/- ++ ‚Äď
Redusert mentalt +/- +/- ‚Äď +/- ‚Äď ‚Äď
Lungesykdom (ARDS) ++/- ‚Äď +/- +/- ‚Äď ‚Äď
Hjertesykdom (Infarkt, svikt) +/- ‚Äď ‚Äď ‚Äď ‚Äď ‚Äď
Svangerskap +/- ‚Äď +/- + ‚Äď ‚Äď
Infeksjon +/- +/- +/- ‚Äď ‚Äď ‚Äď
Malignitet +/- ‚Äď +/- ‚Äď ‚Äď ‚Äď
Hemolytisk anemi +/- ++ +/- + + ‚Äď
Schistocytter +/- ++ +/- + + ‚Äď
Trombocytopeni +/- ++ + + +/- ++
Forlenget PTT +/- ‚Äď + ‚Äď ‚Äď ‚Äď
Fibrinogen Normal Normal ‚Üď Normal Normal Normal
Leverenzymer ‚ÜĎ Normal Normal ‚ÜĎ‚ÜĎ Normal Normal
APL (>40 U/ml) ++ ‚Äď ‚Äď ‚Äď ‚Äď ‚Äď
ADAMTS13 Normal ‚Üď‚Üď‚Üď ‚Üď Normal Normal Normal
Anti-PF4 ‚Äď ‚Äď ‚Äď ‚Äď ‚Äď ++

Klassifikasjonskriterier for CAPS

Preliminære klassifikasjonskriterier for CAPS (Cervera R, 2005)
  1. Påvist affeksjon av tre eller flere organer, organsystemer eller vev (oftest okkluderte blodårer og nyre-manifestasjon/alvorlig hypertoni)
  2. Utvikling av manifestasjoner samtidig eller i l√łpet av en uke
  3. Histologisk okklusjon i små blodkar i minst ett organ eller vev
  4. Laboratoriepr√łver: Lupus antikoagulant, og/eller anti-kardiolipin antistoff (hvis ikke kjent APS skal positive pr√łver foreligge ved to anledninger med minst 6 ukers intervall)
Sikker CAPS: Aller fire kriterier Sannsynlig CAPS:
  • Alle fire kriterier, bortsett fra at bare to organer/organsystemer/vev affiseres.
  • Alle fire kriterier, bortsett fra at laboratoriepr√łvene ikke er bekreftet etter minst 6 uker (grunnet ikke testet f√łr eller d√łd)
  • 1, 2 og 4
  • 1,3 og 4 og utvikling av en tredje manifestasjon etter mer en en uke, men mindre enn en m√•ned, til tross for antikoagulasjon.

Behandling av CAPS

Behandlingen av CAPS er rettet mot √• stoppe dannelsen av blodpropper og forhindre organskade. Den inkluderer vanligvis: 

  • H√łydose kortikosteroider
  • Antikoagulantia
  • Plasmaferese (fjerning av antistoffer fra blodet)
  • Eculizumab (en komplementhemmer)

A. Umiddelbar behandling av infeksjoner hos alle APL-positive individer og minimaliser avbrudd i antikoagulasjons-behandling eller for lav INR hos pasienter med trombotisk APS for å hindre utvikling av CAPS.

B. Som f√łrste-linje behandling ved CAPS anbefales en kombinasjon med glukokortikoid, heparin og plasmaferese eller intraven√łs immunglobuliner fremfor ett enkelt medikament eller andre medikament-kombinasjoner. I tillegg b√łr alle utl√łsende faktorer som infeksjoner, gangren eller malignitet behandles. Blant pasienter med refrakt√¶rt CAPS kan B-celle hemming (rituksimab) eller komplement-hemmer (eculizumab) vurderes.

Prognose

CAPS. Prognosen for CAPS er avhengig av hvor raskt diagnosen stilles og behandlingen settes i gang. Med rask og riktig behandling kan mange med CAPS overleve og komme seg fullstendig.

APLS. Mortaliteten generelt er √łkt n√•r antifosfolipid syndrom er assosiert med SLE (Cervera R, 2002). En retrospektiv russisk studie viste at 8 √•rs overlevelse ved SLE uten antifosfolipid syndrom var 98% sammenlignet med 75% ved SLE med sekund√¶rt APS og 83% ved prim√¶rt antifosfolipid syndrom (Reshetniak TM, 2003). Vanligste d√łds√•rsaker er alvorlige tromboembolier (slag, myokardinfarkt, lungeemboli) eller CAPS (Cervera R, 2002).

Svangerskap ved antifosfolipid syndrom

Alvorlige komplikasjoner i svangerskap

Svangerskap ved antifosfolipidsyndrom (APS) kan medf√łre betydelige komplikasjoner, b√•de for mor og barn, men med riktig oppf√łlging og behandling kan man oppn√• gode resultater for b√•de mor og barn. Det er imidlertid viktig √• v√¶re klar over risikofaktorer og tilgjengelige behandlingsalternativer. I 20-30% av tilfellene ser man alvorlige komplikasjoner (Schreiber K,  2019), som:

  • Tidlig eller sent fostertap
  • Premature f√łdsler
  • Preeklampsi
  • Eklampsi
  • HELLP-syndrom
  • Placenta-ruptur

I EURO-fosfolipid-prosjektet som begynte i 1999 ble 1000 uselekterte pasienter med APS evaluert. Tidlig-f√łdsler forel√• hos 72,3%, intrauterin vekthemming hos 51,1% som indikerer h√łyere risiko enn for SLE (Cervera R, 2002). 

Disse historiske data viser komplikasjonsraten den gang. Imidlertid har behandling og oppf√łlging endret seg betydelig i ettertid, slik at bedre resultater ved oppf√łlging oppn√•s n√•. 

Pasienter med APLS f√łlges uansett opp som ¬ęrisikosvangerskap¬Ľ der gynekolog/f√łdselslege og hematolog samarbeider. Ved sekund√¶rt APLS (hvis ogs√• SLE, Sj√łgrens eller annen revmatisk sykdom foreligger) samarbeider en med revmatolog.

Risikofaktorer

Flere faktorer √łker risikoen for komplikasjoner i svangerskap ved APS:

  • Antistoffniv√•er: H√łye niv√•er, s√¶rlig av av lupus antikoagulant, men ogs√• kardiolipin antistoff og beta-2 glykoprotein er assosiert med √łkt risiko.
  • Trippel positivitet: Forekomst av alle tre antistoffene (trippel positivitet) gir h√łyest risiko.
  • IgG antistoff: H√łye niv√•er av IgG antistoff er mer betydelige enn IgM niv√•.
  • Tidligere komplikasjoner: Kvinner som har hatt komplikasjoner i tidligere svangerskap har √łkt risiko for gjentakelse.

Behandling og oppf√łlging i svangerskap

Pasienter med APS f√łlges opp som ‚Äúrisikosvangerskap‚ÄĚ av et tverrfaglig team best√•ende av gynekolog/f√łdselslege, hematolog og revmatolog (ved sekund√¶rt APS). Behandlingen har som m√•l √• forebygge trombose og dermed redusere risikoen for komplikasjoner. Risiko for tromboemboli er uansett √łkt i svangerskap og i ukene etter f√łdsel. Den gravide kan f√• tromboembolier som dyp venetrombose (DVT), lungeemboli eller slag. Fosteret kan rammes via blodpropper i placenta og dermed √łkt risiko for abort eller d√łdf√łdsel.

Forebyggende tiltak:

  • Antikoagulantia: Heparin og lavmolekyl√¶re hepariner brukes ofte under svangerskap. Acetylsalisylsyre (ASA, Albyl-E 75 mg/dag) kan ogs√• v√¶re aktuelt. Marevan m√• imidlertid ikke brukes under svangerskap p√• grunn av √łkt risiko p√• ca 6% for fosterskade ved bruk etter svangerskaps uke 9 (warfarin-embryopati; Wainwright H, 2010). Direktevirkende antikoagulantia (DOAK) anbefales heller ikke, fordi √łkt rate spontanaborter og misdannelser ikke kan utelukkes (Beyer-Westendorf J, 2020). En b√łr imidlertid v√¶re klar over at antikoagulantia kan begrense mulighet for epidural anestesi ved f√łdsel. Etter f√łdsel kan en etter 2-3 uker vurdere √• starte Marevan igjen (hvis brukt f√łr svangerskap). INR niv√• kan variere og skape doseringsproblemer kort tid etter f√łdsel. Alternativt brukes Fragmin eller Klexane ca. 6 uker etter f√łdsel. 
  • Plaquenil (hydroksyklorokin): Kan ha en blodproppforebyggende effekt og kan brukes under svangerskap. Data tyder p√• at Plaquenil kan redusere niv√•et av SSA/B antistoff som en tilleggseffekt, ogs√• under svangerskap (Sciascia S, 2015).

Ved alle spontanaborter må andre årsaker også vurderes og avdeling med spesiell kompetanse konsulteres ved gjentatte spontanaborter.

Ved ‚Äúbehandlingsresistent‚ÄĚ antifosfolipidsyndrom, har en i noen tilfeller sett nytte av supplerende behandling med Prednisolon 10mg/dag frem til svangerskapsuke 14 og p√• spesielle indikasjoner som alvorlig placentasvikt og preeklampsi har pravastatin 20mg/dag, intraven√łs immunglobuliner (2g/kg kroppsvekt pr. m√•ned) og / eller plasmautskiftning (plasmaferese) ogs√• v√¶rt brukt ved spesialavdelinger som utpr√łvende behandling (Uthman I, 2019; Ambati A, 2023).

Katastrofalt antifosfolipid syndrom (CAPS) og svangerskap)

CAPS kan debutere under svangerskap og er forbundet med √łkt risiko for mors liv. Tilstanden kjennetegnes ved rask, dramatisk utvikling (innen mindre enn 1 uke) og at flere organer angripes samtidig (multiorganaffeksjon). Behandling kan v√¶re n√łdvendig for √• redde mor, selv om det kan skade fosteret. Uvanlig h√łye doser av antikoagulantia, IVIG, kortikosteroider og/eller Plaquenil kan brukes. Plasmautskiftning (plasmaferese) kan ogs√• v√¶re aktuelt.

Litteratur

License

Icon for the Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License

Grans Kompendium i Revmatologi for leger i spesialistutdanning Copyright © 2021 by √ėyvind Palm and Jan Tore Gran is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License, except where otherwise noted.

Share This Book