Diagnosekoder ICD-10: M05.0

Definisjon

Betegnelsen Feltys syndrom brukes når pasienten har seropositiv revmatoid arteritt (RA) kombinert med splenomegali og leukopeni (neutropeni). Nøytropeni er et krav (Champion G, 1990). Feltys syndrom er dermed en komplikasjon til revmatoid artritt. Syndromet har mange fellestrekk med LGL leukemi (large granular lymphocyte) leukemi / storcellet granulær lymfocyttleukemi. Illustrasjon: CT-bildet: Xiao RZ, Oncology Letters, 2013. CC BY 3.0

Historie

Tilstanden ble først beskrevet av assistentlege Augustus Roi Felty (1895-1964) i 1924 ved John Hopkins Hospital i USA. Han beskrev fem uvanlige tilfeller som hadde til felles kronisk artritt, splenomegali og leukopeni. Begrepet Feltys syndrom ble introdusert av Hanrahan og Miller i 1932 da de beskrev vellykket terapi med splenektomi.

Sykdomsårsak

Patogenes er trolig multifaktoriell (Patel R, 2021). Nøytropeni kan skyldes for alv produksjon på grunn av benmargsinfiltrasjon av cytotoksiske lymfocytter.  Autoantistoff rettet mot granulocytt kolonistimulerende faktor (G-CSF) eller hyposensibilitet hos de myeloide celler overfor G-CSF. Også antistoffer som binder deaminerte histoner og  NETS, samt økt nedbrytning ved splenomegali kan forklare skade på neutrofile celler ved Feltys syndrom (Dwived Ni, 2012).

Epidemiologi

Forekomsten av Feltys syndrom angis til omkring 1-3 % av pasientene med revmatoid artritt, oftest etter mange års alvorlig sykdomsforløp (Sibley JT, 1991). Etter introduksjonen av effektive legemidler mot revmatoid artritt, som metotreksat og biologiske medikamenter er Feltys syndrom imidlertid blitt sjeldnere, antakelig omkring 0,5% ved revmatoid artritt (Wegschneider C, 2023). Tilstanden angriper oftest pasienter med alvorlig revmatoid artritt. Typisk har leddsykdommen vart i flere år og pasientene er i aldersgruppen 50-70 år. Omtrent 60-70% er kvinner og nær 100 % er seropositiv for revmatoide faktorer og anti-CCP/ACPA i serum. Sjeldne tilfeller som ennå ikke har utviklet artritt, men har stor milt og leukopeni er beskrevet i likhet med pasienter med palindrom artritt (Armstrong RD, 1983).

Symptomer

Feltys syndrom gir ingen spesifikke symptomer, men pasientene har ofte betydelige systemiske manifestasjoner. Artritt-sykdommen er destruktiv. Milten kan påvises moderat forstørret (> 12 cm bedømt ved abdominal ultralydundersøkelse), men kan også være av massiv størrelse. Leukopeni varierer fra moderat til alvorlig. Mild (1 – 1,8 x10⁹), moderat (0,5 – 1,0) og alvorlig leukopeni (< 0,5). Infeksjonsrisiko, særlig i hud og luftveier øker når antallet neutrofile granulocytter faller under 0,2 x 10⁹ /L.

Sykdomsmanifestasjoner ved Feltys syndrom (Sienknecht CW, 1977)

• Anemi
• Artritt som er destruktiv ved revmatoid artritt
• Hepatomegali (68%)
• Kutan vaskulitt (kan være nekrotiserende) (ulcerasjoner på ben 16%)
• Lungefibrose (50%)
• Lymfadenopati (42%)
• Nøytropeni (100%) og økt infeksjonsrisiko
• Perifer nevropati (14%)
• Pleuritt (22%)
• Splenomegali
• Subkutane noduli/revmaknuter (74-89%)
• Sekundært Sjøgrens syndrom (48%)
• Trombocytopeni

Undersøkelser

Sykehistorien gjenspeiler mangeårig leddgikt (revmatoid artritt) med leddskader og andre symptomer (se ovenfor).

Klinisk undersøkelse kan gi mistanke om forstørret milt (splenomegali). Hovne lymfeknuter, tegn til økt bindevev i lunger (lungefibrose), lungehinnebetennelse (pleuritt), nervebetennelse (nevropati) og blodårebetennelser (vaskulitt) i huden kan ses i noen tilfeller Sienknecht CW, 1977).

Laboratorieprøver. Differensial-telling av leukocytter er  essensielt: Neutrofile under 0,2 x 10⁹ /L er å forvente. Celletellinger kan også vise trombocytopeni og anemi.

Immunologiske prøver. RF og anti-CCP er nesten alltid tydelig positive. ANA og anti-histoner forekommer.

Genetisk. Vevstypen HLA-DR4 er overrepresentert.

Bildediagnostikk. Radiologiske undersøkelser og ultralyd viser usurer og ledd-destruksjoner. Ultralyd eller CT abdomen påviser splenomegali.

Benmargsbiopsi viser typisk myeloid hyperplasi med økt granulocytopoese. Histologisk undersøkelse og immunfenotyping ved flow cytometri hjelper å skille Feltys syndrom fra LGL leukemi. En hypoplastisk benmarg er uvanlig og indikerer at differensialdiagnoser bør vurderes nøye (Sienknecht CV 1977).

Diagnosen

Feltys syndrom bygger på forekomst av seropositiv RA, splenomegali og nøytropeni. Mistanke om tilstanden krever ikke den komplette triaden, men neutropeni (antall neutrofile leukocytter under referanseområdet) kan ikke mangle og differensialdiagnoser må være vurdert.

Differensialdiagnoser

Differensialdiagnoser til splenomegali / leukopeni ved RA er medikament-indusert leukopeni, malign sykdom, sarkoidose, amyloidose, kronisk infeksiøs prosess og levercirrhose. LGL-leukemi (neutropenia with Large Granular Lymphocytosis (LGL)/ pseudo-Felty syndrom) har lignende manifestasjoner slik at enkelte har foreslått at det er samme sykdom (Liu X, 2011). Ved immunfenotyping ved flow cytometri kan imidlertid disse tilsandene skilles (Patel R, 2021).

Behandling

Behandlingsmålet er å kontrollere sykdomsaktiviteten i pasientens revmatoide artritt optimalt.  Dersom en oppnår at de neutrofile leukocyttene stiger til over 0,2 x 10⁹ /L reduseres risiko for residiverende infeksjoner.

Prednisolon (for eksempel 30-40mg/dag med nedtrappende dose) forventes ha raskere virkning, men bruk over tid har mange bivirkninger, inklusiv infeksjonsrisiko. Doser under 7,5mg/dag viser seg ofte utilstrekkelig, slik at supplerende immunsuppressiv medikasjon er aktuelt (Wegschneider C, 2023).

DMARDs Metotreksat forventes å øke neutrofile leukocytter etter noen ukers behandling  (Wassberg S, 1998) og er vanligvis førstevalg. Neutropeni responderer initialt raskt på steroider (30-40mg/dag med nedtrappende dose), men bruk over tid har mange bivirkninger, inklusiv infeksjonsrisiko.

Biologisk behandling og JAK-hemmere. Det foreligger best erfaringer med rituksimab som kan suppleres dersom metotreksat er utilstrekkelig. TNF-alfa-blokkere har vist seg mindre effektive. En prøver å unngå tocilizumab fordi den kan utløse/forverre leukopeni. JAK-hemmere som tofacitinib er ikke godt utprøvd, og en er også her bekymret for mulig forverring av leukopeni. Abatacept og hydroksyklorokin (Plaquenil) er rapportert effektive i case-reports (Narvaez J, 2012; Wegschneider C, 2023).

Granulocytt makrofag kolonistimulerende faktor (GM-CSF) Neupogen (filgrastim) brukes ved ellers behandlingsresistent alvorlig neutropeni med residiverende infeksjoner og neutrofile celler < 0,1 x 10⁹ /L (Lazaro E 2015). En ulempe er at GM-CSF kan øke aktiviteten i den bakenforliggende autoimmune sykdommen.

Splenektomi var tidligere en etabler behandling (Coon WW, 1985), men er nå aktuelt bare i de få tilfellene med alvorlig sykdom (nøytropeni, infeksjoner) uten respons på nyere medikamentell behandling.

Prognose

Etter en fra 1980-årene begynte å behandle med metotreksat og senere også rituksimab har forløpet av Feltys syndrom og andre ekstraartikulære manifestasjoner ved revmatoid artritt blitt mindre alvorlige (Bartels CM, 2010). Også muligheten for GM-CSF i behandlingen av alvorlig neutropeni har bedret prognosen. Historisk viste en studie fra før metotreksat ble tatt i bruk en 5-års mortalitet på 36%. Infeksjoner var vanligste dødsårsak (Thorne C, 1982).

Litteratur

Wegschneider C, 2023

Lilleby & Gran. Tidsskr Nor Legeforen 2000

Patel R, StatPearls, 2022