Diagnosekoder ICD-10: M05.0

Definisjon

Betegnelsen Feltys syndrom brukes når pasienten har seropositiv revmatoid arteritt (RA) kombinert med splenomegali og leukopeni (neutropeni). Nøytropeni er et krav (Champion G, 1990). Syndromet har mange fellestrekk med LGL leukemi (large granular lymphocyte) leukemi / storcellet granulær lymfocyttleukemi. Illustrasjon: CT-bildet: Xiao RZ, Oncology Letters, 2013. CC BY 3.0

Historie

Tilstanden ble først beskrevet av assistentlege Augustus Roi Felty (1895-1964) i 1924 ved John Hopkins Hospital i USA. Han beskrev fem uvanlige tilfeller som hadde til felles kronisk artritt, splenomegali og påfallende leukopeni. Begrepet Feltys syndrom ble introdusert av Hanrahan og Miller i 1932 da de beskrev vellykket terapi med splenektomi.

Sykdomsårsak

Patogenes er trolig multifaktoriell (Patel R, 2021). Nøytropeni kan skyldes for alv produksjon på grunn av benmargsinfiltrasjon av cytotoksiske lymfocytter.  Autoantistoff rettet mot granulocytt kolonistimulerende faktor (G-CSF) eller hyposensibilitet hos de myeloide celler overfor G-CSF. Også antistoffer som binder deaminerte histoner og  NETS, samt økt nedbrytning ved splenomegali kan forklare skade på neutrofile celler ved Feltys syndrom (Dwived Ni, 2012).

Epidemiologi

Feltys syndrom opptrer hos omkring 1-3 % av pasientene med revmatoid artritt, oftest etter mange års alvorlig sykdomsforløp (Sibley JT, 1991). Etter introduksjonen av effektive legemidler mot revmatoid artritt, som metotreksat og biologiske medikamenter er Feltys syndrom blitt sjeldnere. Tilstanden angriper oftest pasienter med alvorlig RA. Typisk har RA vart i flere år og pasientene er i aldersgruppen 50-70 år. Omtrent 60-70% er kvinner og nær 100 % er seropositiv for serum revmatoide faktorer og anti-CCP/ACPA. Sjeldne tilfeller uten samtidig artritt hos pasienter som utvikler artritt etter påvisning av stor milt og leukopeni er beskrevet i likhet med pasienter med palindrom artritt (Armstrong RD, 1983).

Symptomer

Feltys syndrom gir ingen spesifikke symptomer, men pasientene har ofte betydelige systemiske manifestasjoner. Artritt-sykdommen er destruktiv. Milten kan være moderat forstørret (> 12 cm bedømt ved abdominal ultralydundersøkelse), men kan også være av massiv størrelse. Leukopeni varierer fra moderat til alvorlig. Mild (1 – 1,8 x10⁹), moderat (0,5 – 1,0) og alvorlig (< 0,5). Infeksjonsrisiko, særlig i hud og luftveier øker når antallet neutrofile granulocytter faller under 0,2 x 10⁹ /L.

Sykdomsmanifestasjoner ved Feltys syndrom (Sienknecht CW, 1977)

• Anemi
• Artritt som er destruktiv ved revmatoid artritt
• Hepatomegali (68%)
• Kutan vaskulitt (kan være nekrotiserende) (ulcerasjoner på ben 16%)
• Lungefibrose (50%)
• Lymfadenopati (42%)
• Nøytropeni (100%)
• Perifer nevropati (14%)
• Pleuritt (22%)
• Splenomegali
• Subkutane noduli (74%)
• Sekundært Sjøgrens syndrom (48%)
• Trombocytopeni

Undersøkelser

Laboratorieprøver. Differensial-telling av leukocytter er  essensielt: Neutrofile under 0,2 x 10⁹ /L er å forvente. Celletellinger kan også vise trombocytopeni og anemi.

Immunologiske prøver. RF og anti-CCP er nesten alltid tydelig positive. ANA og anti-histoner forekommer.

Genetisk. Vevstypen HLA-DR4 er overrepresentert.

Bildediagnostikk. Radiologiske undersøkelser og ultralyd viser usurer og ledd-destruksjoner. Ultralyd eller CT abdomen påviser splenomegali.

Benmargsbiopsi viser typisk myeloid hyperplasi med økt granulocytopoese. Histologisk undersøkelse og immunfenotyping ved flow cytometri hjelper å skille Feltys syndrom fra LGL leukemi. En hypoplastisk benmarg er uvanlig og indikerer at differensialdiagnoser bør vurderes nøye (Sienknecht CV 1977).

Diagnosen

Feltys syndrom bygger på forekomst av seropositiv RA, splenomegali og nøytropeni. Mistanke om tilstanden krever ikke den komplette triaden, men neutropeni (antall neutrofile leukocytter under referanseområdet) kan ikke mangle og differensialdiagnoser må være vurdert.

Differensialdiagnoser

Differensialdiagnoser til splenomegali / leukopeni ved RA er medikament-indusert leukopeni, malign sykdom, sarkoidose, amyloidose, kronisk infeksiøs prosess og levercirrhose. LGL-leukemi (neutropenia with Large Granular Lymphocytosis (LGL)/ pseudo-Felty syndrom) har lignende manifestasjoner slik at enkelte har foreslått at det er samme sykdom (Liu X, 2011). Ved immunfenotyping ved flow cytometri kan imidlertid disse tilsandene skilles (Patel R, 2021).

Behandling

Behandlingsmålet er å kontrollere sykdomsaktiviteten i pasientens revmatoide artritt optimalt.  Dersom en oppnår at de neutrofile leukocyttene stiger til over 0,2 x 10⁹ /L reduseres risiko for residiverende infeksjoner.

DMARDs i form av  metotreksat forventes å øke neutrofile leukocytter etter noen ukers behandling  (Wassberg S, 1998) og er vanligvis førstevalg. Neutropeni responderer initialt raskt på steroider (30-40mg/dag med nedtrappende dose), men bruk over tid har mange bivirkninger, inklusiv infeksjonsrisiko.

Biologisk behandling. Det foreligger best erfaringer med rituksimab, mens TNF-alfa-blokkere har vist seg mindre effektive. En prøver å unngå tocilizumab og tofacitinib fordi disse kan utløse/forverre leukopeni (Narvaez J, 2012).

Granulocytt makrofag kolonistimulerende faktor (GM-CSF) brukes ved ellers behandlingsresistent alvorlig neutropeni med residiverende infeksjoner og neutrofile celler < 0,1 x 10⁹ /L. En ulempe er at GM-CSF kan øke aktiviteten i den bakenforliggende autoimmune sykdommen.

Splenektomi var tidligere en etabler behandling (Coon WW, 1985), men er nå aktuelt bare i de få tilfellene med alvorlig sykdom (nøytropeni, infeksjoner) uten respons på nyere medikamentell behandling.

Prognose

Etter en fra 1980-årene begynte å behandle med metotreksat og senere også biologiske legemidler har forløpet av Feltys syndrom og andre ekstraartikulære manifestasjoner ved revmatoid artritt blitt mindre alvorlige (Bartels CM, 2010). Også muligheten for GM-CSF i behandlingen av alvorlig neutropeni har bedret prognosen. Historisk viste en studie fra før metotreksat ble tatt i bruk en 5-års mortalitet på 36%. Infeksjoner var vanligste dødsårsak (Thorne C, 1982).

Litteratur

Lilleby & Gran. Tidsskr Nor Legeforen 2000

Patel R, StatPearls, 2022