ICD-10: M35.5 Multifokal fibrosklerose

ATC koder (for legemiddelstatistikk): Prednisolon: H02A B06  Immunsuppressive legemidler: L04A A

Definisjon

IgG4 relatert sykdom (IgG4 RD) karakteriseres av benigne, immunmedierte, progredierende, sklero-fibro-inflammatoriske tumorer og økt serumkonsentrasjon av IgG4. Histologisk er tilstanden gjenkjennelig på tvers av de angrepne organene som vanligst er pankreas, lymfeknuter, periorbitale strukturer, nyrer, spyttkjertler og retroperitoneum. Sykdommen responderer på behandling med glukokortikosteroider, men helbredes ikke. IgG4 relatert sykdom forveksles lett med kreft initialt (Wallace ZS, 2020). I mange sentre er revmatologer sentrale i den medikamentelle behandlingen, men andre spesialiteter er viktige for vurdering og oppfølging av spesifikke organmanifestasjoner. 

Historie

Sykdomsmanifestasjoner ble første gang beskrevet i 1892 av Johann von Mikulicz-Radecki som rapporterte kliniske funn og autopsi på en 42 år gammel bonde med symmetrisk hovne tårekjertler (lacrimalis), parotis og submandibularis, men uten sicca-symptomer. Histologisk forelå massiv infiltrasjon av mononukleære celler (J. Mikulicz; “Über eine eigenartige symmetrische Erkrankung der Trähnen- und Mundspeicheldrüsen. Beiträge Zur Chir Festschr Gewidmet Theodor Billroth Stuttg Ferdinand Enke” (1892), pp. 610-630). IgG4 relatert sykdom ble gjenkjent som en spesifikk sykdom i 2003 (Kamisawa T, 2003).  I løpet av årene etter 2003 ble det klart at sykdommen kan angripe nesten et hvert organ, selv om den ses oftest i de store spyttkjertler, orbita, pankreas, galleganger, lunger, aorta, retroperitonealt, i meninger, thyreoidea og lymfeknuter. Tidligere var de ulike organ-manifestasjonene av IgG4 relatert sykdom oppfattet som unike sykdommer (Mikulicz syndrom, skleroserende mediastinitt, Riedel struma med flere; se nedenfor).

Patogenese

Etiologien er ukjent, men når sykdommen har startet, oppstår en immunmediert inflammasjon med infiltrasjon av IgG4-positive plasmaceller i ulike vev. Likevel antas ikke IgG4 å være patogen siden de ikke binder kompliment, ikke danner immunkomplekser og andre sykdommer med høyt IgG4, slik som IgG4 myelom, ikke utvikler symptomer på IgG4 relatert sykdom (Chen LYC, 2019). T-celler i form av CD4+ T-celler spiller derimot en sentral rolle i sykdomsutviklingen (Mattoo H, 2016). Resultatet er at store menger indurert, fibro-sklerotisk vev kan fortrenge friskt vev og redusere de angrepne organenes funksjon.

Forekomst

Sykdomsforekomsten i befolkningen er ennå ukjent, men IgG4 relatert sykdom kan debutere i alle aldre. Data fra Japan indikerer en prevalens på ca. 25/100 000, med stigende tendens. Økningen skyldes nok mer oppmerksomhet omkring diagnosen og bedre diagnostiske metoder. Likevel er sykdommen ennå underdiagnostisert (Chen LYC, 2019). Alder og kjønnsfordeling er ulik mellom de ulike organ-manifestasjonene. Generelt angripes menn omtrent dobbelt så hyppig som kvinner. Størst forekomst ses blant menn i 40-70 års alderen der autoimmun pankreatitt type-1 er den vanligste manifestasjonen. Barn angripes sjelden, men øye-manifestasjoner (retroorbitalt eller tårekjertel) og pankreas-affeksjon er beskrevet. Illustrasjon; CT bildet til høyre: Perugino C, Medicine, 2016. CC BY 4.0.

Symptomer

Sykdomsbildet varierer, avhengig av hvilke organer som angripes. Når overfladiske organer er affisert, merker pasientene en eller flere harde, langsomt voksende svulster periorbitalt, i parotis, submandibularis, lymfeknuter eller thyreoidea. Ofte mangler andre symptomer før sykdommen er har utviklet seg over tid. Pasienter med IgG 4 relatert autoimmun pankreatitt kan utvikle Ikterus, abdominale smerte og vekttap sent i forløpet. Også pankreas funksjonssvikt (eksokrin og endokrin) forekommer. Det er uvanlig med feber, forstørret milt (over 14 cm) og artritt. Symptomatisk er også at behandling med prednisolon forventes å redusere IgG4 relaterte svulster. Sykdoms-progresjon under en høy dose prednisolon 40mg/dag i 4 uker er helt uvanlig.

Undersøkelser

For å stille diagnosen IgG4 relatert sykdom kombineres symptomer, kliniske funn, laboratorieundersøkelser, bildediagnostikk og biopsi/histologi. Utredningen initieres ofte av hevelser i parotis, lymfeknuter, tegn til autoimmun pankreatitt, eosinofili og hypergammaglobulinemi (Chen LYC, 2019). Vurder om typisk(e) organ er angrepet (pankreas, galleganger, orbita, tårekjertler, store spyttkjertler, retroperitoneum, lunger, nyrer, aorta, pachymeninger, thyreoidea /Riedels struma). Det er ikke typisk med feber, leukopeni, trombocytopeni eller manglende behandlingsrespons på kortikosteroider.

Klinisk vurdering av overfladiske organer kan avdekke manifestasjoner i tårekjertler, orbita-nært, parotis, submandibularis, lymfeknuter på hals og andre lokalisasjoner, samt thyreoidea. Fibrøs, sklerotisk hevelse i eller omkring angrepne organer er typisk ved palpasjon. Allmenntilstanden påvirkes ved multiorgan-manifestasjoner. Vekttap ses særlig ved pankreasaffeksjon. Illustrasjon: Li W, Chen Y, Sun ZP, Cai ZG, Li TT, Zhang L, Huang MX, Hua H, Li M, Hong X, Su JZ, Zhang ZY, Liu YY, He J, Li ZG, Gao Y, Yu GY – Arthritis research & therapy (2015). CC BY-4.0.

Laboratorieprøver. Rutinemessig kan det være aktuelt i utredningen å måle hemoglobin, leukocytter, trombocytter, CRP, nyre- lever- galle- pankreas- og thyreoidea-funksjonsprøver, Immunglobuliner med sub-klasser av IgG (inklusiv IgG4). Hormonprøver (TSH, veksthormon/somatotropin, anti-diuretisk hormon/ADH) ved mulig hypofyse-manifestasjoner. Urin-stiks. Fekal elastase 1 (FE-1) ved mulig pankreas-affeksjon.

Forhøyet serum IgG 4 > 1.4 g/L ses hos 70% – 80% av pasientene. IgG4-nivå på det dobbelte av øvre referanseområde (ofte benyttes referanseområde 0,03-2,010 g/L) er funnet å ha en spesifisitet på 99% for IgG4-relatert sykdom (Ghazale A, 2007). De høyeste verdiene ses ved Mikulicz syndrom (parotis og submandibularis) med systemisk manifestasjon. Multiorgan manifestasjon assosieres med høyere IgG4 i serum, men normale verdier utelukker ikke sykdommen. Lave verdier forventes ved pankreas-, lever/galle-manifestasjon eller retroperitoneal fibrose (Wallace ZS 2018). På den andre siden er forhøyet IgG4 et non-spesifikk funn. Hele 5% av befolkningen kan ha økt IgG4 i serum uten sykdommen. Høy IgG4/IgG ratio i serum. IgG4 utgjør > 10% av IgG totalt i serum. Normalt utgjør IgG4 mindre enn 5 % av alt IgG (referanse-verdi: 6,1-15,7g/L). Ved IgG4 sykdom ses ofte økte nivåer også av total IgG og IgE. 

Perifer eosinofili er rapportert hos ca. 40%, da ofte kombinert med astma eller atopi. Forhøyet CRP og SR er også uspesifikke funn i likhet med positive anti-nukleære faktorer (ANA) og revmafaktorer (RF) hos noen. Serologisk forventes fravær av PR3 eller MPO-ANCA, SSA /Ro og andre spesifikke antistoff og kryoglobuliner. Lave komplementer kan relateres til immunkompleks-dannelse i nyrer og pankreas. Det er uvanlig med leukopeni, trombocytopeni og kryoglobuliner. 

Høye verdier av plasmablaster (umodne plasmaceller) er også relatert til IgG4 sykdom. Målingene kan gjøres ved flow-cytometrisk analyse av B-celle populasjonen, men er ikke rutine. Andre diagnostiske metoder er ofte mer avgjørende i klinisk praksis. Referanseverdier fra friske kontroller: median 94, range 1-653/ml.

Bildediagnostikk. IgG 4 relatert sykdom i angrepne organer kan visualiseres ved ultralyd, MR, CT eller PET/CT. Det er uvanlig med rask radiologisk progresjon, splenomegali eller patologiske funn i lange rørknokler (vurder differensialdiagnoser: histiocytose, Erdheim Chester). Ved pankreas-manifestasjon kan bildediagnostikk ikke skille sikkert mellom IgG4 relatert sykdom og malignitet, men typisk er at IgG4 relatert autoimmun pankreatitt ved MR viser en diffust forstørret pankreas med forsinket kontrastopptak og upåfallende avgrensning mot periferien. PET/CT er vist sensitivitet ved IgG4 relatert sykdom i arterier, spyttkjertler og lymfeknuter. Metoden kan dermed brukes til stadium-inndeling og monitorering (Ebbo M, 2014). Endoskopisk retrograd cholangio-pankreatografi (ERCP) og endoskopisk ultralyd (EUS) kan være nyttige for biopsi-taking i pankreas og galleveier. I tillegg er ultralyd nyttig ved mistanke om nyremanifestasjon og behov for nyrebiopsi (Nabiar S, 2021).

Biopsi er viktig for å sikre diagnosen (Deshpande V, 2012). IgG 4 relatert sykdom kjennetegnes ved tre klassiske funn: lymfoplasmacyttisk inflammasjon, fibrose med stråmatte/bølgelignende mønster og obliterativ venulitt. I tillegg kan keloid eller hyaline mønster ses. Granulomer er derimot uvanlig, slik at en da bør vurdere differensialdiagnoser (Nabiar S, 2021). IgG4 utgjør ved IgG4 sykdom >40% av totalt IgG, men ulikt i ulike organer. I enkelte tilfeller påvises ikke økt IgG4, muligens fordi sykdommen er i en mindre aktiv fase eller på grunn av behandlings-respons. “Stori-form” -fibrose (stråmatte-/bølgeligende). Lymfo-plasma-cellerike, tette celleinfiltrater med økt andel IgG4+ plasma celler uten granulomer eller nekrotiserende vaskulitt. Oblitererende flebitt (vene-okklusjon). Lett økt antall eosinofile leukocytter. Illustrasjon: Fujii M, Sato Y, Ohara N, Hashimoto K, Kobashi H, Koyama Y, Yoshino T – Diagnostic pathology (2014). CC BY-2.0

Tilstander som kan klassifiseres som IgG4 relaterte sykdommer

Ved en rekke tilstander sees assosiasjon til IgG4. Det skal imidlertid bemerkes at bare en viss andel av hver enkelt sykdomskategori er assosiert med IgG4. For eksempel er bare 50 % av alle idiopatiske abdominal-aortaaneurismer assosiert med IgG4 (Kasashima S, 2011). Av alle reseserte thorakal-aorta aneurismer vil bare 0,5-16 % være assosiert til IgG4. Illustrasjon: Koizumi S, Kamisawa T, Kuruma S, Tabata T, Chiba K, Iwasaki S, Kuwata G, Fujiwara T, Fujiwara J, Arakawa T, Koizumi K, Momma K – Journal of Korean medical science (2015). CC BY-NC 4.0

• Abdominalt aortaaneurisme og andre aneurismer (Kasashima G, 2018)
  

  

• Dakryoadenitt, kronisk skleroserende (ofte bilateral hevelse med lymfoid hyperplasi og fibrose) (Wang M, 2019)
• Eosinofil angiocentrisk fibrose (orbita og øvre luftveier) (Ahn J, 2018)
• Hypofysitt (autoimmun) (Decker L, 2016)
• Inflammatorisk pseudotumor i lunge (Zhu L, 2017)
• Kuttners tumor (tumor-hevelse av submandibularis) (Kaminski B, 2020)
• Skleroserende mediastinitt (Mediastinal fibrose) (Satochi T, 2020)
• Mesenteritt (skleroserende) (Lee SJ, 2016)
• Mikulicz sykdom (Kaminski B, 2020)
• Multifokal fibrosklerose = IgG4 relatert sykdom
• Pachymeningitt (Levraut M, 2019)
• Paranasal sinus fibrose (Bashyam M, 2018)
• Pankreatitt (autoimmun) type I (Basyal B, 2021)
  • Ofte kombinert gallegangsstenose som ved skleroserende kolangitt
  • Lymfadenopati hos 50%
  • Ikterus, abdominale smerte og vekttap sent i forløpet
  • Pankreas funksjonssvikt (eksokrin og endokrin) forekommer
• Periaortitt
  • Oftest menn og da infrarenale aorta. Kvinner har oftere manifestasjoner over diafragma.
  • Karakteriseres av et fibro-inflammatorisk vev som starter i de ytre lagene av abdominalaorta og iliaca-arteriene og som kan strekke seg inn i det omkringliggende vevet. Ofte uttalt affeksjon av adventitia, men ikke media og intima. Derav betegnelsen periaortitt. Kan også affisere torakalaorta (Peng L, 2020)
• Perikarditt (konstriktiv) (Arao K, 2019)
• Retroperitoneal fibrose (Konno S, 2019)
• Riedels thyreoiditt (Dahlgren S, 2010)
• Subglottis stenose (idiopatisk) (Bach A, 2021)
• Sialoadenitt (kronisk skleroserende)
  • Submandibularis eller parotis adenitt med
  • Samtidig dakryoadenitt (Mikulicz sykdom)
  • Spesielt ofte sees hevelse av submandibularis, polyklonal hypergammaglobulinemi og evt. hypokomplementemi. Ikke alle har sicca-symptomer, men ny tørrhet i munn- eller øyne kan være debut symptomer (Kaminski B, 2020)
• Skleroserende kolangitt (Tanaka A, 2019)
• Trakeal stenose (idiopatisk) (Gabrovska N, 2021)
• Tubulo-interstitiell nefritt (inflammatorisk pseudotumor i nyre) og TINU syndrom (Mann S, 2016; Joyce E, 2017)

Kriterier for diagnose

Japanske kliniske diagnostiske kriterier (sikker: 1 + 2 + 3. Sannsynlig: 1 + 3. Mulig: 1 + 2: (Nabiar S, 2021)).

1. Klinisk undersøkelse som viser typisk diffus/lokalisert hevelse eller masser i ett eller multiple organer.
2. Hematologisk undersøkelse viser forhøyet serum lgG4 konsentrasjon (over 135 mg/dL).
3. Histopatologisk undersøkelse viser: a) Markert lymfocytt og plasmacyttisk  infiltrasjon og fibrose. b) Infiltrasjon av IgG4 + plasma celler: ratio avIgG4 +/ IgG + celler større enn 40% og større enn 10 IgG4 + plasma celler/HPF (high-power fields).

Klassifikasjonskriterier (ACR/EULAR konsensus kriterier)

Disse er omfattende, men er nyttige ved fordypning og studier (Wallace ZS, 2019). ACR/EULAR konsensus 2019: Wallace ZS, 2020 (spesifisitet 99,2-97,8%, sensitivitet 85,5-82,0%).

Differensialdiagnoser

Behandling

Før behandlingen startes er det viktig at pasienten er oppklart om sykdommen, hva behandlingsmålet er, og om bivirkninger som kan oppstå. Behandlingsmålet avklares også. I noen tilfeller er symptomene små, slik at en kan vente å se om behandling er nødvendig. En sjelden gang kan forandringene gå tilbake av seg selv. I tilfeller som skal behandles brukes medikamenter og / eller kirurgi.

Kortikosteroider er første linje behandling for de fleste pasienter. Forventet responsrate er funnet å være 93% med en full tilbakegang av symptomer og funn på 66%%. Behandlingsregimet var da prednison 0.6 mg/kg/dag initialt med gradvis reduksjon med 5 mg hver annen uke (Masaki Y, 2017). Responsen måles ved kliniske, biokjemiske og radiologiske parametere. Vær oppmerksom på risiko for steroid-diabetes debut. Begynnende tilbakegang av svulster forventes  2-4 uker fra behandlingsstart. Behandlingen bør kontinueres minst 3-6 måneder. Svulsten vil vanligvis da ikke lenger komprimere omliggende organer og strukturer. Imidlertid må en regne med at ca. 50% får gradvis økende vekst igjen etter 6 måneder. I praksis kan dosen for eksempel være Prednisolon 30-40mg i nedtrappende doser, slik at en vurderer seponering etter 3-6 måneder. Imidlertid må en regne med residiv-rate på 10 til over 50%. Vedvarende behandling reduserer residivene. Ved behov for vedvarende behandling tilstrebes lavest mulig dose, for eksempel Prednisolon 2,5-5mg/dag (Nambiar S, 2021).

Rituksimab. Biologisk legemiddel med B-celle hemming har vist effekt og er et alternativ (og et mulig supplement) til kortikosteroider. Det dreier seg om utprøvende behandling på denne indikasjonen, slik at spesielle forholdsregler tas. Doseringen er som ved revmatoid artritt (to doser med 1000mg iv med to ukers mellomrom). Behov for ev. vedlikeholdsbehandling (for eksempel 500 eller 1000mg hver 6 måned eller lengre intervaller) vurderes i hvert enket tilfelle. Behandlingsresponsen forklares, i alle fall delvis, ved at rituksimab interferer med tilbakekomst av kort-levde plasma celler som produserer IgG4 (Khosroshahi A, 2012).

DMARDs som også brukes er azathioprin (Imurel) (2 mg/kg /dag), mykofenolat mofetil (opp til 2.5 g/dag hvis toleranse), og metotreksat. Imidlertid mangler dokumentasjon fra randomiserte kontrollerte studier (Nambiar S, 2021).

Kirurgisk behandling og stenting kan være aktuelt mot obstruksjon ved pankreas- galle- eller nyre-affeksjon. Karkirurgi ved truende aneurismeruptur eller alvorlige stenoser.

Oppfølging

Sykdommen utvikler seg langsomt (måneder – år). Medikamenter forventes å stanse utviklingen og langsomt redusere godartede hevelser/svulster. Klinisk undersøkelse og bildediagnostikk av aktuelle organer i forløpet gjøres. Kontroll av organfunksjonsprøver og IgG-4 i blodprøver.

Retningslinjer

Internasjonale: Khosroshahi A, 2015

Norsk revmatologisk Forening

Litteratur

Nambiar S, 2021

Wallace ZS, 2020

Shenoy A, 2019

Chen LYC, 2019

Ardila-Suares O, 2016

Kamisawa T, 2014, Lancet

Stone JH, 2012

Bjørlykke KH, 2020