ANDRE SYKDOMMER (REV 063-REV 077)

167 IgG4 Relatert sykdom (multifokal fibrosklerose) (REV 064)

Jan Tore Gran and Øyvind Palm

Kjennetegn på IgG4 relatert sykdom

Sklerotisk benign tumor som kan fortrenge, komprimere og skade tilgrensende organer.

Lymfeknuter, spytt- og tårekjertler, pankreas og retroperitonealt vev angripes hyppigst, men alle lokalisasjoner er mulig.

God allmenntilstand.

IgG4 i serum oftest forhøyet i aktiv fase, men er ikke spesifikk eller sensitiv. Sikker diagnose ved biopsi.

God effekt av kortikosteroider, selv i lave doser.

Læringsmål REV 064. Revmatologen skal ha god kunnskap om differensialdiagnostikk ved symptomer fra muskel- og skjelettsystemet.

ICD-10: M35.5 Multifokal fibrosklerose

ATC koder (for legemiddelstatistikk): Prednisolon: H02A B06  Immunsuppressive legemidler: L04A A

Definisjon

Nøkkelord ved journalskriving

Bakgrunn for diagnosen

  • Langsomt voksende sklerotiske svulster i en eller flere organer:
    • Tåre- og spyttkjertler (parotis, submandibularis)
    • Orbital pseudotumor
    • Pankreas/pankreatitt
    • Cholangitt, skleroserende
    • Retroperitoneal fibrose, noen av tilfellene
    • Aortitt
    • Lymfeknuter, oftest på hals
    • Thyreoidea
  • Forhøyet IgG4 i serum
  • Effekt av kortikosteroider
  • Fravær av feber, artritt, ingen splenomegali (> 14 cm)

Gjennomgått behandling (prednisolon, rituksimab, andre)

Hensikten med konsultasjonen

IgG4 relatert sykdom (IgG4 RD) er en tilstand preget av godartede, immunmedierte, progredierende svulster med sklerose, fibrose og betennelse. Den kjennetegnes også av økt serumkonsentrasjon av IgG4.

Histologisk sett er tilstanden gjenkjennelig i de angrepne organene, som oftest er pankreas, lymfeknuter, strukturer rundt øynene, nyrer, spyttkjertler og retroperitoneum (området bak bukhinnen).

Sykdommen responderer på behandling med glukokortikosteroider (som prednisolon), men helbredes ikke. I begynnelsesfasen kan IgG4 RD forveksles med kreft, infeksjoner og inflammatorisk sykdom (Wallace ZS, 2020; Kamisawa T, 2014).

Revmatologer er ofte sentrale i den medikamentelle behandlingen av IgG4 RD, men andre spesialister er også viktige for vurdering og oppfølging av spesifikke organmanifestasjoner.

Historie

Sykdomsmanifestasjoner ble første gang beskrevet i 1892 av Johann von Mikulicz-Radecki. Han rapporterte kliniske funn og obduksjonsresultater fra en 42 år gammel bonde med symmetrisk hovne tårekjertler (lacrimalis), parotis og submandibularis, men uten sicca-symptomer. Histologisk undersøkelse viste massiv infiltrasjon av mononukleære celler (J. Mikulicz; “Über eine eigenartige symmetrische Erkrankung der Trähnen- und Mundspeicheldrüsen. Beiträge Zur Chir Festschr Gewidmet Theodor Billroth Stuttg Ferdinand Enke” (1892), pp. 610-630).

IgG4 relatert sykdom ble først gjenkjent som en spesifikk sykdom i 2003 (Kamisawa T, 2003).

I løpet av årene etter 2003 ble det klart at sykdommen kan angripe nesten alle organer. Den ses oftest i de store spyttkjertler, orbita, pankreas, galleganger, lunger, aorta, retroperitonealt, i meninger, thyreoidea og lymfeknuter. Tidligere ble de ulike organ-manifestasjonene av IgG4 relatert sykdom oppfattet som separate sykdommer (Mikulicz syndrom, skleroserende mediastinitt, Riedel struma med flere; se nedenfor).

Patogenese

Etiologien til IgG4-relatert sykdom er ukjent. Når sykdommen har først oppstår, ser man en immunmediert inflammasjon med infiltrasjon av IgG4-positive plasmaceller i ulike vev.

Det antas imidlertid ikke at IgG4 i seg selv er årsaken til sykdommen. Dette fordi de ikke binder kompliment, ikke danner immunkomplekser og andre sykdommer med høyt IgG4, slik som IgG4 myelom, ikke fører til symptomer på IgG4 relatert sykdom (Chen LYC, 2019).

T-celler i form av CD4+ T-celler spiller derimot en sentral rolle i sykdomsutviklingen (Mattoo H, 2016). Dette resulterer i at store menger indurert, fibro-sklerotisk vev kan fortrenge friskt vev og redusere funksjonen til de angrepne organene.

Forekomst

Periaortitt og IgG4 relatert retroperitoneal fibrose. Illustrasjon; CT bildet til høyre: Perugino C, Medicine, 2016. CC BY 4.0.

Sykdomsforekomsten i befolkningen er ikke fullstendig kartlagt. IgG4-relatert sykdom kan debutere i alle aldre. Data fra Japan indikerer en prevalens på ca. 25/100 000, med stigende tendens. Økningen skyldes nok mer oppmerksomhet omkring diagnosen og bedre diagnostiske metoder. Likevel er sykdommen underdiagnostisert (Chen LYC, 2019).

Alder og kjønnsfordeling varierer mellom de ulike organ-manifestasjonene. Generelt sett rammes menn omtrent dobbelt så ofte som kvinner. Størst forekomst ses blant menn i alderen 40-70 år, der autoimmun pankreatitt type-1 er den vanligste manifestasjonen. Barn rammes sjelden, men øye-manifestasjoner (retroorbitalt eller tårekjertel) og pankreas-affeksjon er beskrevet

Symptomer

Sykdomsbildet varierer avhengig av hvilke organer som angripes.

Ved affeksjon av overfladiske organer kan pasientene merke en eller flere harde, langsomt voksende svulster. Dette kan ramme områder rundt øynene (periorbitalt), spyttkjertelen parotis, submandibularis, lymfeknuter eller thyreoidea (skjoldbruskkjertelen). Ofte mangler andre symptomer i starten, og de kan dukke opp gradvis over tid.

Pasienter med IgG4-relatert autoimmun pankreatitt kan utvikle Ikterus, abdominale smerte og vekttap sent i forløpet. Også pankreasfunksjonssvikt (både eksokrin og endokrin) kan også forekomme. Feber, forstørret milt (over 14 cm) og artritt er uvanlig. 

Et karakteristisk trekk er at behandling med prednisolon fører til reduksjon av IgG4-relaterte svulster. Sykdomsprogresjon under høydose prednisolon (40 mg/dag i 4 uker) er svært uvanlig.

Undersøkelser

For å stille diagnosen IgG4 relatert sykdom kombineres symptomer, kliniske funn, laboratorieundersøkelser, bildediagnostikk og biopsi/histologi. Utredningen initieres ofte av hevelser i parotis, lymfeknuter, tegn til autoimmun pankreatitt, eosinofili og hypergammaglobulinemi (Chen LYC, 2019). Vurder om typisk(e) organ er angrepet (pankreas, galleganger, orbita, tårekjertler, store spyttkjertler, retroperitoneum, lunger, nyrer, aorta, pachymeninger, thyreoidea /Riedels struma). Det er ikke typisk med feber, leukopeni, trombocytopeni eller manglende behandlingsrespons på kortikosteroider.

IgG4 relatert sykdom med bilateralt forstørrede sub-mandibularis-glandler. Illustrasjon: Li W, Chen Y, Sun ZP, Cai ZG, Li TT, Zhang L, Huang MX, Hua H, Li M, Hong X, Su JZ, Zhang ZY, Liu YY, He J, Li ZG, Gao Y, Yu GY – Arthritis research & therapy (2015)CC BY-4.0.

Klinisk vurdering av overfladiske organer kan avdekke manifestasjoner i tårekjertler, orbita-nært, parotis, submandibularis, lymfeknuter på hals og andre lokalisasjoner, samt thyreoidea. Fibrøs, sklerotisk hevelse i eller omkring angrepne organer er typisk ved palpasjon. Allmenntilstanden påvirkes ved multiorgan-manifestasjoner. Vekttap ses særlig ved pankreasaffeksjon.

Laboratorieprøver. Rutinemessig kan det være aktuelt i utredningen å måle hemoglobin, leukocytter, trombocytter, CRP, nyre- lever- galle- pankreas- og thyreoidea-funksjonsprøver, Immunglobuliner med sub-klasser av IgG (inklusiv IgG4). Hormonprøver (TSH, veksthormon/somatotropin, anti-diuretisk hormon/ADH) ved mulig hypofyse-manifestasjoner. Urin-stiks. Fekal elastase 1 (FE-1) ved mulig pankreas-affeksjon.

Forhøyet serum IgG 4 > 1.4 g/L ses hos 70% – 80% av pasientene. IgG4-nivå på det dobbelte av øvre referanseområde (ofte benyttes referanseområde 0,03-2,010 g/L) er funnet å ha en spesifisitet på 99% for IgG4-relatert sykdom (Ghazale A, 2007). De høyeste verdiene ses ved Mikulicz syndrom (parotis og submandibularis) med systemisk manifestasjon. Multiorgan manifestasjon assosieres med høyere IgG4 i serum, men normale verdier utelukker ikke sykdommen. Lave verdier forventes ved pankreas-, lever/galle-manifestasjon eller retroperitoneal fibrose (Wallace ZS 2018). På den andre siden er forhøyet IgG4 et non-spesifikk funn. Hele 5% av befolkningen kan ha økt IgG4 i serum uten sykdommen. Høy IgG4/IgG ratio i serum. IgG4 utgjør > 10% av IgG totalt i serum. Normalt utgjør IgG4 mindre enn 5 % av alt IgG (referanse-verdi: 6,1-15,7g/L). Ved IgG4 sykdom ses ofte økte nivåer også av total IgG og IgE. 

Perifer eosinofili er rapportert hos ca. 40%, da ofte kombinert med astma eller atopi. Forhøyet CRP og SR er også uspesifikke funn i likhet med positive anti-nukleære faktorer (ANA) og revmafaktorer (RF) hos noen. Serologisk forventes fravær av PR3 eller MPO-ANCA, SSA /Ro og andre spesifikke antistoff og kryoglobuliner. Lave komplementer kan relateres til immunkompleks-dannelse i nyrer og pankreas. Det er uvanlig med leukopeni, trombocytopeni og kryoglobuliner

Høye verdier av plasmablaster (umodne plasmaceller) er også relatert til IgG4 sykdom. Målingene kan gjøres ved flow-cytometrisk analyse av B-celle populasjonen, men er ikke rutine. Andre diagnostiske metoder er ofte mer avgjørende i klinisk praksis. Referanseverdier fra friske kontroller: median 94, range 1-653/ml.

Bildediagnostikk. IgG 4 relatert sykdom i angrepne organer kan visualiseres ved ultralyd, MR, CT eller PET/CT. Det er uvanlig med rask radiologisk progresjon, splenomegali eller patologiske funn i lange rørknokler (vurder differensialdiagnoser: histiocytose, Erdheim Chester). Ved pankreas-manifestasjon kan bildediagnostikk ikke skille sikkert mellom IgG4 relatert sykdom og malignitet, men typisk er at IgG4 relatert autoimmun pankreatitt ved MR viser en diffust forstørret pankreas med forsinket kontrastopptak og upåfallende avgrensning mot periferien. PET/CT er vist sensitivitet ved IgG4 relatert sykdom i arterier, spyttkjertler og lymfeknuter. Metoden kan dermed brukes til stadium-inndeling og monitorering (Ebbo M, 2014). Endoskopisk retrograd cholangio-pankreatografi (ERCP) og endoskopisk ultralyd (EUS) kan være nyttige for biopsi-taking i pankreas og galleveier. I tillegg er ultralyd nyttig ved mistanke om nyremanifestasjon og behov for nyrebiopsi (Nabiar S, 2021).

IgG4 relatert sykdom. Vevsprøve ved IgG4 relatert sykdom. Submandibulær lymfeknute. A: Betydelig forandrede germinale centra germinal centers. B-C: Immunfarging for IgG (B) og IgG4 (C). Mange plasmacelle infiltrater ses. Illustrasjon: Fujii M, Sato Y, Ohara N, Hashimoto K, Kobashi H, Koyama Y, Yoshino T – Diagnostic pathology (2014). CC BY-2.0

Biopsi er viktig for å sikre diagnosen (Deshpande V, 2012). IgG 4 relatert sykdom kjennetegnes ved tre klassiske funn: lymfoplasmacyttisk inflammasjon, fibrose med stråmatte/bølgelignende mønster og obliterativ venulitt. I tillegg kan keloid eller hyaline mønster ses. Granulomer er derimot uvanlig, slik at en da bør vurdere differensialdiagnoser (Nabiar S, 2021). IgG4 utgjør ved IgG4 sykdom >40% av totalt IgG, men ulikt i ulike organer. I enkelte tilfeller påvises ikke økt IgG4, muligens fordi sykdommen er i en mindre aktiv fase eller på grunn av behandlings-respons. “Stori-form” -fibrose (stråmatte-/bølgeligende). Lymfo-plasma-cellerike, tette celleinfiltrater med økt andel IgG4+ plasma celler uten granulomer eller nekrotiserende vaskulitt. Oblitererende flebitt (vene-okklusjon). Lett økt antall eosinofile leukocytter

Tilstander som kan klassifiseres som IgG4 relaterte sykdommer

Ved en rekke tilstander sees assosiasjon til IgG4. Det skal imidlertid bemerkes at bare en viss andel av hver enkelt sykdomskategori er assosiert med IgG4. For eksempel er bare 50 % av alle idiopatiske abdominal-aortaaneurismer assosiert med IgG4 (Kasashima S, 2011). Av alle reseserte thorakal-aorta aneurismer vil bare 0,5-16 % være assosiert til IgG4.

IgG4 relatert sykdom med debut i galleganger. PET/CT viser at også multiple lymfeknuter er angrepet (A). Tydelig tilbakegang etter kortikosteroid-behandling. Kim S, Bae H, Choi M, Kim B, Heo JS, Kim HS, Choi SH, Jang KT  Journal of pathology and translational medicine (2016) CC BY-2.0 DEED
  • Periaortitt definert ved at histologisk adventitia er angrepet med eller uten også media-manifestasjon.
    • Oftest menn og da infrarenale aorta. Kvinner har oftere manifestasjoner over diafragma.
    • Karakteriseres av et fibro-inflammatorisk vev som starter i de ytre lagene av abdominalaorta og iliaca-arteriene og som kan strekke seg inn i det omkringliggende vevet. Ofte uttalt affeksjon av adventitia, men ikke nødvendigvis media og intima. Derav betegnelsen periaortitt. Kan også affisere torakalaorta (Peng L, 2020)
  • Perikarditt (konstriktiv) (Arao K, 2019)
  • Retroperitoneal fibrose (Konno S, 2019)
  • Riedels thyreoiditt (Dahlgren S, 2010)
  • Subglottis stenose (idiopatisk) (Bach A, 2021)
  • Sialoadenitt (kronisk skleroserende)
    • Submandibularis eller parotis adenitt med
    • Samtidig dakryoadenitt (Mikulicz sykdom)
    • Spesielt ofte sees hevelse av submandibularis, polyklonal hypergammaglobulinemi og evt. hypokomplementemi. Ikke alle har sicca-symptomer, men ny tørrhet i munn- eller øyne kan være debut symptomer (Kaminski B, 2020)
  • Skleroserende kolangitt (Tanaka A, 2019)
  • Trakeal stenose (idiopatisk) (Gabrovska N, 2021)
  • Tubulo-interstitiell nefritt (inflammatorisk pseudotumor i nyre) og TINU syndrom (Mann S, 2016; Joyce E, 2017)

Kriterier for diagnose

Japanske kliniske diagnostiske kriterier (sikker: 1 + 2 + 3. Sannsynlig: 1 + 3. Mulig: 1 + 2: (Nabiar S, 2021)).

  1. Klinisk undersøkelse som viser typisk diffus/lokalisert hevelse eller masser i ett eller multiple organer.
  2. Hematologisk undersøkelse viser forhøyet serum lgG4 konsentrasjon (over 135 mg/dL).
  3. Histopatologisk undersøkelse viser: a) Markert lymfocytt og plasmacyttisk  infiltrasjon og fibrose. b) Infiltrasjon av IgG4 + plasma celler: ratio avIgG4 +/ IgG + celler større enn 40% og større enn 10 IgG4 + plasma celler/HPF (high-power fields).

Klassifikasjonskriterier (ACR/EULAR konsensus kriterier)

Disse er omfattende, men er nyttige ved fordypning og studier (Wallace ZS, 2019). ACR/EULAR konsensus 2019: Wallace ZS, 2020 (spesifisitet 99,2-97,8%, sensitivitet 85,5-82,0%).

Differensialdiagnoser

Igg4 relatert sykdom i lymfeknute på høyre side av halsen til en 52 år gammel japansk mann. Initialt ble den feiltolket som lymfom. Nakamura M, Iwamoto O, Chino T, Todoroki K, Kusukawa J – Diagnostic pathology (2016). CC BY 2.0 DEED
Økt IgG4 i blodet (uten IgG4 relatert sykdom) forekommer også ved infeksjoner, en rekke autoimmune sykdommer og kreft. Blant pasienter med  primær skleroserende kolangitt er IgG4 forhøyet hos 10-15% (Boonstra K, 2014). Ved kreft i pankreas -galle systemet, infeksjoner og inflammatoriske sykdommer er tilsvarende 10%. Ved høye IgG4 nivåer uten passende symptomer og kliniske funn, bør en også vurdere IgG4 myelom som diagnostiseres ved benmargsbiopsi. Økning av IgG4 (som normalt utgjør 3-6 % av total IgG) og “storiform pattern” ved biopsi sees også ved atopisk dermatitt, astma bronkiale og pemfigus vulgaris. Diagnosen IgG4 relatert sykdom må derfor stilles på bakgrunn av symptomer og andre undersøkelser i tillegg. 
Andre differensialdiagnoser omfatter:
-Autoimmun pankreatitt (non-IgG4 relatert)
-Castlemans sykdom
-Crohns sykdom
Eosinofili av andre årsaker, inkludert hypereosinofilt syndrom
Kimura sykdom
Histiocytose (Rosai Dorfman, Erheim Chester)
Lymfadenopati av andre årsaker (sarkoidose med flere)
Lymfom
-Multicentrisk Castleman sykdom
Orbital sykdom av annen årsak (GPA, EGPA/Churg-Strauss, Graves thyreoiditt, tumorer)
Plasma celle neoplasi (inklusiv IgG4 myelom)
-Polyklonal hypergammaglobulinemi
-Sarkoidose
-Sjøgrens sykdom
Ulcerøs kolitt

Behandling

CT viser non-aterosklerotisk dilatasjon i abdominal aorta, iliaca communis og mesenterica superior. God behandlingseffekt av rituksimab. Perugino CA, Wallace ZS, Meyersohn N, Oliveira G, Stone JR, Stone JH Medicine (2016) Igg4 relatert aortitt. CC BY-4.0

Før behandlingen startes er det viktig at pasienten er oppklart om sykdommen, behandlingsmål og bivirkninger. Behandlingsmålet avklares i samråd med pasienten.

Behandling av IgG4-relatert sykdom avhenger av organmanifestasjonene og sykdommens alvorlighetsgrad. Behandlingsalternativene inkluderer medikamenter og kirurgi.

I noen tilfeller er symptomene mild, og man kan vente å se om behandling er nødvendig. En sjelden gang kan forandringene gå tilbake av seg selv.

Kortikosteroider (som prednisolon) er førstelinjebehandling for de fleste pasienter. De er effektive i 93% av tilfellene og kan gi en fullstendig tilbakegang av symptomer og funn hos ca. 66%%. Behandlingsregimet er vanligvis prednison 0.6 mg/kg/dag initialt, med gradvis reduksjon med 5 mg hver annen uke (Masaki Y, 2017).

Responsen på behandlingen måles ved kliniske, biokjemiske og radiologiske parametere. Det er viktig å være oppmerksom på risikoen for steroid-diabetes ved bruk av kortikosteroider.

Begynnende tilbakegang av svulster forventes 2-4 uker fra behandlingsstart. Behandlingen bør fortsette i minst 3-6 måneder. I løpet av denne tiden vil svulsten vanligvis  ikke lenger komprimere omliggende organer og strukturer.

Det er imidlertid viktig å være klar over at ca. 50% av pasientene får gradvis tilbakefall etter 6 måneder. I praksis kan dosen for eksempel være Prednisolon 30-40mg i nedtrappende doser, med vurdering av seponering etter 3-6 måneder. Residiv-raten er 10 til over 50%. Vedvarende behandling reduserer residivene, og målet er å finne lavest mulig effektive dose (for eksempel Prednisolon 2,5-5mg/dag) (Nambiar S, 2021).

Ved store aortaaneurismer, kan kortikosteroider fremprovosere ruptur. Behandlingsnytte må derfor nøye veies opp mot risikoen i hvert enkelt tilfelle (Onkaramurthy NJ, 2023).

Rituksimab er et biologisk legemiddel som hemmer B-celler og har vist effekt i behandlingen av IgG4-relaterte sykdommer. Det er et alternativ (og et mulig supplement) til kortikosteroider, men brukes . som utprøvende behandling /off-label for denne indikasjonen. Doseringen er som ved revmatoid artritt (to doser med 1000mg iv med to ukers mellomrom). Behov for ev. vedlikeholdsbehandling (for eksempel 500 eller 1000mg hver 6 måned eller lengre intervaller) vurderes i hvert enket tilfelle. Behandlingsresponsen forklares, i alle fall delvis, ved at rituksimab interferer med tilbakekomst av kort-levde plasmaceller som produserer IgG4 (Khosroshahi A, 2012).

Andre DMARDs som også brukes er azathioprin (Imurel) (2 mg/kg /dag), mykofenolat mofetil (opp til 2.5 g/dag hvis toleranse), og metotreksat. Dokumentasjon fra randomiserte kontrollerte studier mangler imidlertid for disse legemidlene (Nambiar S, 2021).

Kirurgisk behandling og stenting kan være aktuelt mot obstruksjon forårsaket av pankreas- galle- eller nyre-affeksjon. Karkirurgi kan være nødvendig ved truende aneurismeruptur eller alvorlige stenoser.

Oppfølging

Sykdommen utvikler seg langsomt (måneder – år). Medikamenter forventes å stanse utviklingen og langsomt redusere godartede hevelser/svulster. Klinisk undersøkelse og bildediagnostikk av aktuelle organer i forløpet gjøres. Kontroll av organfunksjonsprøver og IgG-4 i blodprøver.

Retningslinjer

Europeiske (UEG og SGF): Löhr J-M, 2020

Internasjonale: Khosroshahi A, 2015

Patologi: Deshpad V, 2012

Norsk revmatologisk Forening

Litteratur

Onkaramurthy NJ, 2023

Nambiar S, 2021

Wallace ZS, 2020

Bjørlykke KH, 2020

Shenoy A, 2019

Chen LYC, 2019

Ardila-Suares O, 2016

Kamisawa T, 2014, Lancet

Stone JH, 2012

 

License

Icon for the Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License

Grans Kompendium i Revmatologi for leger i spesialistutdanning Copyright © 2021 by Jan Tore Gran and Øyvind Palm is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License, except where otherwise noted.

Share This Book