ICD-10 M32.8

ATC koder (for legemiddelstatistikk): Prednisolon: H02A B06  Immunsuppressive legemidler: L04A A

Definisjon

Juvenil Systemisk Lupus Erythematosus (JSLE) er en av de vanligste systemiske bindevevssykdommene som oppstår blant barn. Sykdommen er autoimmun. kronisk og kan som systemsykdom angripe ethvert organsystem. Den har mange fellestrekk med systemisk lupus (SLE) i voksen alder.

Epidemiologi

Forekomsten varierer betydelig mellom ulike etnisiteter og geografiske områder i verden. Insidensen av JSLE er således angitt mellom 0.28 og 0.48/100,000 barn, med en prevalens rate mellom  6.3 og 24.0 per 100,000 (Hiraki LT, 2009). Til sammenligning er blant voksne er forekomsten av SLE beregnet i Oslo-området til en insidens 3.0/100.000 og prevalens 51.8/100.000 (Lerang K, 2012). Vi har ikke epidemiologiske, norske data på JSLE, men en regner med at JSLE er ca. 10 ganger sjeldnere enn hos voksne. Forekomsten blant jenter er 3-5 ganger hyppigere enn blant gutter, og de fleste blir syke i tenårene med en median debutalder på 12,1 år (Kamphuis S, 2010; Chiewchengchol D, 2015).

Symptomer  og kliniske uttrykksformer

De dominerende symptomer ved JSLE er feber, fatigue, vekttap og anoreksi, alopeci og artralgi. Hematologiske forandringer er vanligst (50-100%), etterfulgt av artralgi/artritt (60-90%) og mukokutane manifestasjoner (60-85%) . Til forskjell fra lupus hos voksne, er det uvanlig at barn utelukkende har mukokutane manifestasjoner (Chiewchengchol D, 2015). Man bør ev. lete spesifikt etter andre supplerende organ-affeksjoner. Symptomene og kliniske funn korrelerer med generalisert inflammasjon. Vanlige funn ved aktiv sykdom er da også lymfadenopati og hepatosplenomegali.

Medikamentindusert lupus

Antall medikamenter som kan utløse lupus-lignede sykdom er økende. Ofte foreligger kutane lesjoner (kutan vaskulitt 10 %), mens alvorlige organmanifestasjoner er sjelden. Polyartralgi eller artritt ses hos nesten alle. Ofte påvises forhøyde leverenzymer, ANA hos 80 %, Histon-antistoff regnes som relativt typisk, dsDNA 16 %, pANCA (ikke PR3 eller MPO-ANCA) 65 %, hyper-gammaglobulinemi 60 %. Remisjon etter seponering er hovedregelen, men kan to måneder. Blant anti-revmatiske legemidler er TNF-hemmer ofte rapportert med lupus-lignende bivirkninger. Ellers er noen legemidler mot psykose, hjerterytmeforstyrrelser og hypertoni blant de vanligere mistenkte utløsere (He YA, 2018).

Hud og slimhinner

Huden (kutant) angripes hyppig, men symptomene varierer: Sommerfugleksantem, annulære lesjoner, diskoid lupus, makulopapulært utslett, bulla (sjelden), fotosensitivitet (særlig ved SSA/B antistoff), alopeci, Raynauds fenomen, palmart og periungualt erythem, livedo retikularis. Vaskulitt med petekkier, palpabel purpura (leukocytoklastisk vaskulitt), Chilblain, noduli, digitale ulcera. Ved uttalte hud-manifestasjoner kan hudlege-vurderinger være nødvendig. Illustrasjon: Chiewchengchol D, Murphy R, Edwards SW, Beresford MW – Pediatric rheumatology online journal (2015). CC BY-4.0

Akutt kutan SLE er svært sensitiv til sol/lys. Typisk er lokalisert utslett eller sommerfuglutslett.

Subakutt kutan lupus erythematosus (SCLE) med annulære/polycykliske lesjoner og  psoriasis-lignende  lesjoner er ekstremt sjelden blant barn, til forskjell fra voksne. Ved aktuelle symptomer bør en derfor vurdere om de er del av en mer omfattende SLE-sykdom (Berry T, 2012).

Kronisk kutan lupus i form av diskoid lupus er sjelden i barnealder, særlig før 10 års alder.

Kutan vaskulitt ses i små blodårer i form av leukocytoklastisk vaskulitt. Lesjonene er i form av petekkier,  palpabel purpura, sjeldnere  blemmer. Vanligste lokalisering er i ansikt, håndflater og fotsåler. Histologisk ses immunkomplekser og infiltrasjon av neutrofile leukocytter. Forekomsten er sterkt relatert til den generelle sykdomsaktiviteten (Bouaziz, JD, 2017).

Orale eller nasofaryngeale ulcera kan forekomme i to former: Klassiske, histologisk diskoide forandringer og uspesifikke ulcera forenelige med after. Begge formene opptrer ved aktiv lupus-sykdom og responderer på generell behandling av tilstanden (Talacko AA, 2010).

Hårtap. Alopecia forekommer oftest i form av generalisert hårtap uten tegn til lokalisert inflammasjon i hodebunnen. Ofte er symptomene relatert til aktiv sykdom, men kan opptre opp til tre måneder etter lupus-flare. Andre former som ses ved JSLE er alopecia areata eller såkalt “lupus hår” som er tynt og svakt hår lokalisert perifert på skalpen (Trüeb RM, 2010).

Livedo retikularis. Lesjonene er blå-livide og nettverksformede som marmorering, vanligst på lår. En ser økt forekomst ved sekundært (eller primært) antifosfolipid syndrom som bør utelukkes (Ravelli A, 1994).

Illustrasjon nedenfor (Chilblain lupus): Bansal S, Goel A – Indian dermatology online journal (2014). CC BY-NC-SA 3.0

Nyrer

Nyreaffeksjon foreligger hos 50-70% og 90% av disse utvikles I løpet av sykdommens første to år fra diagnose (Hiraki LT, 2008). Selv om lupusbehandlingen ofte rettes hovedsakelig mot nyre-manifestasjoner vil en av tre pasienter få residiv i nyrene. For å ha best grunnlag for behandling skal terskelen for å ta nyrebiopsi være lav. Vedvarende proteinuri > 0.5 g/24 timer eller  urin protein/kreatinin ratio > 50 mg/mmol i morgenurin er indikasjon for biopsi (Bertias GK, 2012). Histologisk ses oftest klasse IV lupusnefritt. Histologisk aktiv sykdom og tegn til kronisitet indikerer alvorlig prognose for nyrefunksjonen (Oni L, 2021).

Undersøkelser

Anamnesen kan være omfattende for å dekke alle aktuelle symptomer (se ovenfor). Sentralt står klassifikasjonskriteriene (se nedenfor) som kan være et godt utgangspunkt. En kan kartlegge alopesi, orale ulcera, sommerfugl-eksantem, generalisert utslett, subakutt kutant lupus-eksem, serositt (pleura, perikard), artritt, nefritt (biopsi: nefritt klasse), feber, CNS-manifestasjoner, fotosensitivitet, Raynauds fenomen, antistoff-profil: ANA, DNA, Sm, SSA, andre og kombinasjoner, antifosfolipid antistoff (lupus antikoagulant, kardiolipin- og beta2-glykoprotein) og tromboembolier, spontanaborter og dødfødsler.

Klinisk gjøres en generell undersøkelse som omfatter hjerte, lunger, blodtrykk, hår, hud, ledd og nevrologisk vurdering ved aktuelle symptomer. Illustrasjon (mukokutane manifestasjoner): Chiewchengchol D, Murphy R, Edwards SW, Beresford MW – Pediatric rheumatology online journal (2015) CC BY-4.0

Laboratorieprøver. Rutineprøve kan omfatte CRP, SR, hgb, leukocytter med differensialtellinger, elektrolytter, IgG, glukose, lever-, nyre- og thyreoidea-funksjonsprøver, CK, albumin, samt antistoff (se mer nedenfor) ANA, anti-DNA, komplement C3, C4 og urin stiks.

-Høy senkningsreaksjon (SR) og lav CRP er vanlig. Forhøyet CRP ved JSLE ses ved serositt (pleuritt, perikarditt), uttalt artritt, infeksjoner og makrofag aktiveringssyndrom (MAS).

–Cytopenier i minst en cellerekke påvises hos mer enn 50% med JSLE. Mild leukopeni (og lymfopeni) er vanligst. Vedvarende lymfopeni kan være et tegn på sykdomsaktivitet.

-Ved anemi vurderes om hemolyse foreligger (haptoglobin er lav, Coombs test positiv, retikulocytter høye). Hemolytisk anemi ses hos 10-15% (Ramirez Gomez LA, 2008).

-Urin-undersøkelser er essensielle for å utelukke tegn på aktiv nefritt. Urinen undersøkes for proteiner, erytrocytter og ved utslag gjøres mikroskopi (sylindre) og protein/kreatinin ratio estimeres.

Immunologiske undersøkelser. ANA forventes å være positiv hos mer enn 95%. Karakteristisk er også flere andre antistoff rettet mot bl. a. DNA, ENA, Sm, RNP, SSA/Ro og SSB/La. SSA og SSB er assosiert med neonatal lupus. Antifosfolipid antistoffer (lupus antikoagulant, kardiolipin og beta-2 glykoprotein antistoff) forekommer hos ca. 40% med JSLE, men bare omtrent halvparten av disse utvikler tromboembolier / antifosfolipid syndrom (Levy DM, 2003).

SLE hos små barn

Vær oppmerksom på at alvorlig SLE i spesielt ung alder (småbarn) kan skyldes genetisk defekt, som homozygot C1q-magel, C1r-mangel, C4 mangel eller C2 mangel  (se illustrasjon nedenfor). Illustrasjon: Lintner KE, Wu YL, Yang Y, Spencer CH, Hauptmann G, Hebert LA, Atkinson JP, Yu CY – Frontiers in immunology (2016). CC BY 4.0

Neonatal lupus

Fostre av gravide med SSA / SSB antistoff får i ca. 1-2% av tilfellene føtal hjerteblokk. En måler da for lav pulsfrekvens. Dette oppstår mellom svangerskapsuke 16 og 26. Screening i den perioden er derfor anbefalt. Hvis føtal hjerteblokk oppstår, kan barnet reddes ved at pacemaker implanteres umiddelbart etter fødsel. SSA og SSB antistoff som er overført til fosteret i svangerskap kan de første måneder etter fødsel forårsake et lupus-utslett hos den nyfødte. Spesielt kan eksemet utløses av lys (lysbehandling ved ikterus). Prognosen er imidlertid utmerket. Vennligst les mer om neonatal lupus i kapitlene om SLE blant voksne og Sjøgrens syndrom.

Klassifikasjon

De fleste med JSLE fyller klassifikasjonskriteriene for voksen SLE.

Differensialdiagnoser

• Autoinflammatorisk sykdom: TNFAIP3 mutasjon (HA20). PFAFA
• Borreliose
• Encefalitt, autoimmun
• Infeksjoner: Virale CMV, EBV, Parvovirus B19, HIV. Sepsis (Streptokokker, salmonella), Brucella, Leptospirose, Q feber (coxiella), Tbc (mykobakterier), Borrelia, Toksoplasmose.
• Langerhans histiocytose
• Malignitet
  • Leukemi, Lymfom (Hodgkins/Non-Hodgkins), nevroblastom
• PRES (posterior reversibelt encefalopati syndrom)
• Andre inflammatoriske: Antifosfolipid Syndrom, Juvenil idiopatisk artritt (JIA), Juvenil dermatomyositt (JDMS), Juvenilt Sjøgrens Syndrom, Mixed connective tissue disease (MCTD), Systemisk vaskulitt, Crohns sykdom, Akutt reumatisk feber, Sarkoidose, Hemolytisk uremisk syndrom (HUS), Autoimmunt lymfoproliferativt syndrom (ALPS), Common variable immunodeficiency (CVID), Andre primære immundefekter, Makrofag aktiveringssyndrom (MAS/Hemofagocytisk lymfohistiocytose/HLH)
• Ikke-inflammatorisk: Kronisk smertesyndrom/fibromyalgi

Komorbiditet

Autoimmunt: Hypothyreose (Hashimoto), autoimmun hepatitt, autoimmun pankreatitt, ikke-infeksiøs endokarditt, Immun trombocytopenisk purpura (ITP), autoimmun hemolytisk anemi (AIHA), Evans syndrom (ITP + AIHA). Primær CNS-vaskulitt (PACNS). Kikuchi-Fujimoto sykdom

Makrofag aktiveringssyndrom (MAS/HLAH)

Andre: Primære psykiatriske tilstander (alvorlig depresjon, psykose)

Behandling

Behandlingen er tverrfaglig der leger av ulike spesialiteter, fysio- og ergoterapeuter.

• Antiflogistika (NSAIDs) brukes mot smerter, særlig leddsmerter.
• Hydroksyklorokin (Plaquenil) beskytter mot komplikasjoner og bedrer prognosen.
• Kortikosteroider (Prednisolon) brukes ved behov i korte perioder.
• DMARDs
  • Metotreksat er spesielt effektiv mot artritt
  • Azathioprin (Imurel) virker mot cytopenier, serositt og vaskulitt
  • Mykofenolat (CellCept) er effektiv mot lupus-nefritt
  • Cyclofosfamid (Sendoxan) gis intravenøst i de mest alvorlige tilfellene.
• Biologiske legemidler
  • Belimumab (Benlysta) er godkjent for barn fra fem års alder.
  • Rituksimab brukes i spesielle tilfeller, utenfor godkjent indikasjon (utprøvende behandling).
• ACE-hemmere benyttes for å redusere proteinuri (som skader nyrene på sikt).

Behandlingsvarighet. Behandlingen med medikamenter må ofte vare over mange år. Først reduseres og avsluttes kortikosteroider (Prednisolon). Når sykdommen har vært i remisjon i 24-36 måneder kan en forsøke å avslutte DMARDs. Hydroksyklorokin (Plaquenil) beholdes lengre.

For behandling av SLE og lupus-nefritt hos voksne er det utarbeidet spesifikke anbefalinger blant annet av EULAR. Det vises til retningslinjer i publisert litteratur (Fanpouirakis A, 2019) (Thomas Dörner, Richard Furie, 2019) (Fanouriakis A, 2020) og veilederen til Norsk revmatologisk forening/legeforening.

Retningslinjer

Nasjonale retningslinjer for utredning og behandling (2022)

Prognose

Prognosen er betydelig bedret, slik at ti-års overlevelse var over 85% allerede på 1980-tallet (Lehman TJ, 1991). Likevel medfører sykdommen og nødvendig behandling i en norsk studie at 61% hadde fått tegn på non-reversible skader (Lilleby V, 2005). I tillegg påføres pasientene ofte økt fettmasse og en ugunstig lipid-profil som kan disponere for kardiovaskulær sykdom i voksen alder (Lilleby V, 2006).

Litteratur

• Levy DM, 2012 
• Harry O, 2018