BINDEVEVSSYKDOMMER (REV 021-033)

63 Sjøgrens syndrom (REV 021)

Sjøgrens syndrom

Jan Tore Gran and Øyvind Palm

Kjenntegn på Sjøgrens syndrom

Daglig tørrhet i øyne (xeroftalmi) og i munn (xerostomi).

Nedsatt kjertel-funksjon ved Schirmers test (tåreproduksjon) og sialometri (spytt/saliva).

Markert forhøyet SSA (Ro52/60) (ev også SSB (La)) antistoff hos de fleste.

Biopsi av små spyttkjertler fra underleppen kan viser typiske lymfocytt-infiltrater.

Lymfom-risiko i løpet av livet er 5-10%. Lymfopeni og lave komplement C3 og/eller C4 er risikofaktorer.

 

Læringsmål REV 021. Revmatologen skal ha god kunnskap om epidemiologi, genetikk, patogenese, sykdomsmanifestasjoner, kliniske uttrykksformer, naturlig forløp, potensielle komplikasjoner og prognose for systemiske bindevevssykdommer, herunder: systematisk lupus, erythematosus (SLE), antifosfolipidsyndrom, Sjögren, blandet bindevevssykdom/mixed connective tissue disease (MCTD), systemisk sklerose, inflammatoriske myopatier

Diagnosekoder ICD-10: M35.0 (Sjøgrens); R68.2 Tørr munn

Prosedyrekoder: Schirmers test: CCFX05, Sialometri: ELFC00, EKG: FPFE15

Nøkkelord for journalskriving

Diagnosen basert på

  • Daglig tørr i øyne og/eller øyne
  • Schirmer ≤ 5mm på minst ett øye
  • Sialometri ≤ 1,5ml/15 min
  • Ev. øyelege-funn ved fargeskår
  • Ev. leppebiopsi med fokusskår ≥ 1
  • Vaginal sicca
  • Artritt
  • Parotitt
  • Purpura
  • Nevropati
  • Utmattelse/fatigue
  • Pulmonale symptomer eller funn
  • Non-Hodgkins lymfom
  • SSA antistoff (titer)
  • IgG økt, lymfopeni, C3 og/eller C4 lave

Komorbiditet

Medikamenter

Hensikten med konsultasjonen

Definisjon

Sjøgrens syndrom er en systemisk revmatisk bindevevssykdom som karakteriseres av autoimmun inflammasjon med lymfocytt-infiltrasjon og påfølgende destruksjon av eksokrint glandel-vev. De aller fleste oppfyller ACR/EULAR klassifikasjonskriterier for diagnosen som ofte brukes i klinisk praksis (se nedenfor). Dysfunksjon i kjertler medfører tørre slimhinner (sicca-symptomer) i øyne, munn og underliv. Karakteristisk er også tretthet, leddsmerter og autoantistoff (Gran JT, 1990). I alt får ca. 50% ekstraglandulære manifestasjoner. Det foreligger også økt risiko for non-Hodgkins lymfom. Sjøgrens syndrom omtales også som autoimmun eksokrinopati. I noen tilfeller medfører sykdommen tørrhet i nesten hele kroppen og omfattes av begrepet sicca syndrom. Sicca er latin for tørr eller tørst.

Historie

Henrik Samuel Conrad Sjögren (1899-1989) var svensk oftalmolog og beskrev sykdommen («Keratokonjunktivitis sicca») i 1933 blant 19 kvinnelige pasienter med tørre øyne og munn, hvorav 2/3 også hadde artritt (Sjogren H, 1971). Tilfeller var imidlertid beskrevet allerede på 1800-tallet (WB. Hadden, On dry mouth or suppression of the salivary and buccal secretions, Trans. Clin. Soc. Lond. 21, 1888, 176–179). Sjøgrens sykdom ble tidligere omtalt som en benign form av systemisk lupus (SLE) med et mildere sykdomsforløp enn de andre systemiske bindevevssykdommene (J.M. Heaton, 1959). Selv om prognosen generelt er bedre enn ved SLE, viser studier at også pasientene med Sjøgrens syndrom kan ha manifestasjoner i flere organer og betydelig påvirket livskvalitet (Rusten S, 2017).

Sekundært Sjøgrens syndrom

Ved sekundært Sjøgrens syndrom foreligger en annen inflammatorisk autoimmun sykdom samtidig (Theander E, 2008). Hos 90 % utvikles den primære sykdommen slik som revmatoid artritt, systemisk lupus (SLE) eller systemisk sklerose først. Sekundært Sjøgrens syndrom er vanligst ved revmatoid artritt og SLE, der forekomsten er ca. 20%. Sekundært Sjøgrens syndrom er heller ikke uvanlig ved systemisk sklerose.

Overlappsyndrom. I noen tilfeller er en i tvil om Sjøgrens syndrom er den primære eller sekundære tilstanden. I praksis velger en en tilstanden med de mest fremtredende sykdomsmanifestasjonene og typisk antistoff-mønster som den primære diagnosen. Dersom to eller flere autoimmune sykdommer er ganske likt fremtredende og multiple antistoff foreligger, kan tilstanden også defineres som et overlapp-syndrom eller uspesifikk systemisk bindevevssykdom.

Epidemiologi

Sjøgrens syndrom. Kronisk tørre øyne er et kardinal-symptom. Schirmers test.

Sjøgrens syndrom er den vanligste av de systemiske bindevevssykdommene. Kvinner angripes 10-20 ganger vanligere enn menn, og sykdommen er beskrevet blant alle raser. Prevalens i befolkningen er 0,05-1 % (Göransson LG, 2011). Blant pasienter med sicca-symptomer påvises Sjøgrens syndrom hos 5-15 %. Vanligst diagnostiseres sykdommen i 40-60 års alder, men symptomene begynner flere år tidligere (Negrini S, 2022). Antistoffene SSA (Ro 52/60) og SSB (La) kan ofte observeres flere år før symptomene. Sykdomsdebut er før 31 års alder hos 15%. Sykdommen er rapportert også hos barn (3-9 år) i form av juvenilt Sjøgrens syndrom (se Juvenilt Sjøgrens syndrom nedenfor). Illustrasjon: Gomes Pde S, Juodzbalys G, Fernandes MH, Guobis Z – Journal of oral & maxillofacial research (2012). CC BY-NC-ND 3.0.

Genetikk

Primært Sjøgrens syndrom er assosiert med HLA DR3, DQ1 og DQ2, mens Sjøgrens syndrom sekundært til RA er koblet med HLA DR 4. Sjøgren sekundært til SLE er assosiert med HLA DR2, DR3. Sykdommen er ikke sterkt arvelig. Familiær forekomst er omkring 5 % (Harris WM, 2019).

Etiologi og patogenese

Sykdomsårsaken (etiologi) er ukjent og sannsynligvis multifaktoriell. Utenom genetisk disposisjon (se ovenfor) kan virus være av betydning. Mus infisert med retrovirus utvikler Sjøgren-liknende sykdom. En ny interesse for mulig assosiasjon med Epstein-Barr virus foreligger etter at deler av virus (miR-146a og BART155) ble funnet i kjertelbiopsier, og det er holdepunkter for at ekstracellulært miRNAs kan stimulere det innate immunsystemet (Luo X, 2013). X-kromosomatiske genetisk forhold og hormoner må også antas å være av betydning blant de mange kvinner som rammes.

Patogenetisk dominerer CD4+ T-hjelper celler i spyttkjertler, men sykdommen ses på som en B-lymfocytt drevet autoimmun sykdom. Noen av B-cellene i vevet produserer antistoff rettet mot eget vev (autoantistoff). Som tegn på B-celleaktivering er IgG i serum ofte forhøyet. Kjertelvevet destrueres gjennom cellemedierte mekanismer: produksjon av autoantistoff interfererer med muskarin reseptorer og sekresjon av metalloproteinaser forstyrrer interaksjonen mellom celler og ekstracellulær matriks, samt sekresjon av cytokiner. Interferonsystemet er aktivert, og B-celle aktiverende faktor (BAFF) er oppregulert, noe som kan hemme apoptose av autoreaktive B-celler (Mavragani CP, 2013). Aquaporin-5 (AQP5) i spyttkjertlenes epitelceller kan være mål for den autoimmune prosessen (Matsozaki T, 2012), og B-lymfocytt-infiltrasjon i spyttkjertler kan medføre epitelcelle apoptose (Varin M-M, 2012). Det histologiske bildet er en progressiv fokal infiltrasjon av mononukleære lymfoide celler som fortrenger kjertelepitelet (lymfo-epiteliale lesjoner).

Symptomer og kliniske uttrykksformer

Hovedmanifestasjonene er daglig tørre øyene, munntørrhet, økt tretthet/søvnbehov og artralgier. Indre organer angripes hos ca. 25%, men oftest uten store konsekvenser. Non-Hodgkins lymfom er imidlertid en potensielt alvorlig komplikasjon. Illustrasjon: Błochowiak K, Olewicz-Gawlik A, Polańska A, Nowak-Gabryel M, Kocięcki J, Witmanowski H, Sokalski J – Postȩpy dermatologii i alergologii (2016). CC BY-NC-SA 4.0

ArtralgierLeddsmerter ses hos over 70 %. Omkring 1/5 har samtidig fibromyalgi.

Sjøgrens syndrom med uttalt tørre munnslimhinner (cheilitt, glossitt og stomatitt).

Artritt forekommer hos opp til 50% (Ramos-Casals M, 2013) oftest i små ledd. Det er uvanlig med usurerende radiografiske forandringer dersom det ikke foreligger en overlappstilstand med revmatoid artritt.

Cystitt: Interstitiell cystitt (dysuri) forekommer hos 7% og medfører hyppig vannlating / cystitt-symptomer, men uten funn av bakterier.

Fatigue/ tretthet: Ofte er utmattelse (fatigue) uttalt, dominerende og pasientene opplever økt søvnbehov. De sover mye, men blir ikke uthvilte. Symptomet er meget behandlingsresistent. Ingen medikamenter har vist sikker effekt. Tilpasset fysisk aktivitet og trenging anbefales. Hyppige oppvåkninger på grunn av smerter ved fibromyalgi-lignende symptomer eller  urinering flere ganger om natten på grunn av høyt væskeinntak og kan også bidra til tretthet.

Munntørrhet: Munntørrhet (Xerostomi) er tilstede hos 98 %. Økt karies, særlig omkring tannhalsen. Proteser kan løsne. Oral candidiasis hos opp til 75 %.

-Sialometri: Spyttfunksjonen testes med ustimulert sialometri. Spyttmengden som naturlig kommer i munnen samles over 15 minutter. Totalt 1,5ml eller mer er normalt. Testen krever godt samarbeid med pasienten. Svelging av spytt medfører for lave verdier. Pasienten skal ikke ha ikke spist eller drukket på minst 60 minutter før sialometri.

Gastrointestinale manifestasjoner: Gastrointestinale manifestasjoner av ulik art observeres ofte. Årsaken er redusert mengde gastrointestinale væske med enzymer fra spytt, pankreas og andre gastrointestinale glandler. Gastritt, kronisk atrofisk, hepatitt (kronisk, autoimmun), pankreatitt (subklinisk), pernisiøs anemi med rhagader, primær biliær cirrhose, watermelon stomach (Gastrisk Antral Vaskulær Ektasi, GAVE : Obs! overlapp med systemisk sklerose), øsofagusdysfunksjon (Obs! overlapp med systemisk sklerose og myositt)

Genitalier: I genitalier sees vaginal sicca og moniliasis (candida).

Hematologisk (se tabell nedenfor)

Variabler i blodet (Ramos-Casals M, 2013) Inaktiv sykdom Aktiv sykdom p-verdi
Anemi 11% 18% 0.022
Leukopeni 9% 22% <0.001
Neutropeni 0,6% 14% <0,001
Lymfopeni 5% 13% <0,001
Lavt C3 nivå 5% 10% 0,03
Kryoglobulinemi 6% 13% 0.032

HudenHuden er ofte plagsom tørr (xeroderma). Palpabel purpura (vaskulitt) gir lesjoner hos 10%, oftest på underekstremitetene, gjerne utløst av fysisk aktivitet. Purpura kan etterlate kosmetisk skjemmende hyperpigmentering (hemosiderin, jern). Erythema annulare kan være uttalt og symptomene overlapper med subakutt kutan lupus.

Lunger: Diffus interstitiell lungesykdom med tørrhoste og dyspné, samt påvirket HRCT eller lungefunksjon ses hos opptil 25 % (Palm O, 2013). Residiverende bronkitter og pneumonier samt pulmonal fibrose kan være følgetilstander. En del tilfeller har radiologiske lungeforandringer, men fravær av relaterte kliniske symptomer.

-Lymfoid interstitiell pneumoni (LIP) er en ikke sjelden interstitiell lungesykdom ved Sjøgrens syndrom. Den er  er karakterisert ved til dels store tynnveggede cyster med diffus hyperplasi av bronkialt assosiert vev, progressiv hoste og dyspné. Fem års mortalitet er beskrevet å være hele 35-50 %, men dette gjelder trolig selekterte tilfeller. Omtrent 5 % transformeres til lymfom (Swigris JJ, 2002).Vennligst les om lunger og revmatisk sykdom i eget kapittel

Muskler: Myositt påvises hos ca. 5 % og er vanligvis asymptomatisk med bare lett økte CK-verdier.

Malignitet i form av non-Hodgkins lymfom lokaliseres bade intra- og ekstraglandulært. Omkring 50 % ses i spyttkjertlene, mens gastrointestinalkanalen, lunger, hud, tymus og thyreoidea affiseres sjeldnere. MALT lymfom (Mucosa Assosiert Lymfoid vev (Tissue) er vanligste form. Lymfom-utvikling forekommer 4,3-16 ganger hyppigere ved Sjøgrens syndrom enn i normalbefolkningen (60% er diffuse store B-celle lymfom). Lymfom-utvikling kommer når som helst i sykdomsforløpet. «Life time risk» er estimert til 5-10%, forutsatt at de fyller US/EU kriterier for Sjøgren-diagnosen (Alunno A, 2018; Solans-Laque R, 2011).

Risikofaktorer for lymfom-utvikling: spyttkjertelhevelse som vedvarer eller øker, hud-vaskulitter/purpura, komplement-forbruk (fall i C3 eller C4), lavt antall lymfocytter, kryoglobulinemi, fallende IgG konsentrasjon, B-symptomer med nattesvette, feber-tendens, vekttap. Vevsprøve fra spyttkjertel som viser mange ansamlinger med lymfocytter (germinale sentre) er trolig bidrar trolig også til økt lymfom-risiko.

Symptomer på lymfom. Vedvarende lokalisert hevelse oftest i spyttkjertel eller på hals, men også andre lokalisasjoner må vurderes: Nattesvette, feber, vekttap og påvirket allmenntilstand. Fall i gammaglobulin (IgG), utvikling av monoklonalt pro­tein. Nyoppstått leukopeni (lymfopeni). Bortfall av tidligere autoantistoff. Andre prognostiske faktorer er: Gjennomgått parotitt, palpabel purpura, lymfopeni ved diagnosetidspunkt, mulig økt risiko for lymfom hos de pasientene som i leppebiopsi far påvist ektopiske germinale sentre.

Nevrologiske manifestasjoner (“nevro-Sjøgrens”) forekommer hos opp til 7-8 %. Fordelingen av nevrologiske manifestasjoner Pavlakis PP, 2012): Ataksi, sensorisk, mononevritis multipleks som oftest er sensorisk og sakte progredierende. Multiple sklerose (MS) -lignende CNS-symptomer, myelitt (longitudinell) er sjelden (assosiert med antistoffer mot aquaporin-4). Nevropati: smertefull sensorisk, trigeminus nevropati, opticus nevritt (isolert). Polynevropati: multifokal og progredierende. Kognitiv svikt med redusert konsentrasjon, oppmerksomhet og hukommelse er et vesentlig problem som korrelerer med sykdomsaktiviteten (Seeliger T, 2020).

Nyrer. Glomerulonefritt er uvanlig og bør differensialdiagnostisk tilsi vurdering på mulig systemisk lupus (SLE). Interstitiell cystitt er beskrevet ovenfor. –Renal Tubulær Acidose foreligger hos 25-35 %, oftest asymptomatisk, og innebærer manglende evne til å surgjøre urinen. PH i urinen forblir i alkalisk område. Kombinasjonen av hypokalemi, positivt aniongap i urinen, høy urin-pH og en hyperkloremisk metabolsk acidose er diagnostisk for distal renal tubulær acidose. Oftest dreier det seg om en ukomplett type uten syre-base endringer i perifert blod, men hypokaliemi med pareser er rapportert (Gøransson LG, 2000). Residiverende nyresten og kalkutfelling i nyrene ses sjelden. Renal tubulær acidose kan undersøkes ved furosemid-test. Dersom en vanlig stiks viser sur urin (pH), er det ikke nødvendig med denne utredningen. Bestem pH i morgenurin og blod, samt kreatinin og kalium. Gi 40 mg furosemid per os. Alle urinporsjoner de etterfølgende 6 timene analyseres for pH, kalium og kreatinin. Hos friske faller pH til under 5,3, og kalium-utskillelsen øker. Testen er tidkrevende og er nå mer og mer erstattet av citrat/kreatinin ratio.

Pankreas er et eksokrint organ som også kan affiseres. Klinisk pankreatitt er likevel en uvanlig komplikasjon.

Raynauds fenomen: Raynauds fenomener forekommer hos 10-20 %. Vær da spesielt oppmerksom på overlapp med systemisk sklerose. Leukocytoklastisk vaskulitt er rapportert.

Thyreoidea: Autoimmun thyreoiditt / hypothyreose forekommer hos omkring 12 %.

Øye-manifestasjoner opptrer som følelse av tørrhet (Xeroftalmi), rusk, irritasjon, tilbakevendende betennelser og gjenklistring om morgenen. Initialt kan økt tåreflom ses (paradoksal xeroftalmi). Keratitt med “dry spots” som er punktformede defekter på sklera der hornhinnen blir dårlig dekket av tårefilmen. Mens tårekjertler produserer tårevæsken, bidrar Meibomske kjertler (på kanten av øyelokkene) for optimal smørende kvaliteter ved sekresjon av lipider og proteiner.

-Schirmers test: Tåreproduksjonen testes med Schirmers test. Sannsynlig patologisk < 10 mm/5 min: Sikker patologisk < 5mm i minst ett øye). Pasientene skal ikke ha brukt kunstig tårevæske samme dag som testen gjøres.

-Tear Break up Time: Her måles tiden det tar for tårefilmen oppløses. (patologisk < 10 sek.).

-Rose Bengal farging og van Bijsterveld score: måler skade på cornea («Dry spots»).

Juvenilt Sjøgrens syndrom: Barn har få eller ingen symptomer, men hovne parotis-kjertler, utslag i SSA/B antistoff og høy IgG er vanlig. Typiske funn ved ultralyd, MR eller histologiske undersøkelser av spyttkjertler. Juvenilt Sjøgrens syndrom er omtalt in et eget kapittel.

Undersøkelser

Anamnesen kartlegger symptomer på daglig tørrhet i øyne (følelse av rusk eller sand, kunstig tårevæske flere ganger (x3?) daglig, tørr munn hele dagen og må drikke for å svelge tørre matvarer, artritt, parotitt, lymfeknuter, purpura, nevropati, utmattelse. Andre årsaker (differensialdiagnoser: medikamenter, kjent sarkoidose, hepatitt C, bestråling). B-symptomer med nattesvette, feber, vekttap.

Klinisk kan en utenom en generell undersøke inspisere øyne (røde, irriterte), munn (tørre slimhinner), hals (glandler), hud (purpura, eksem), nevropati. Ved auskultasjon av lunger kan fibrose-tegn avdekkes ved krepitasjoner. Huden inspiseres for purpura, særlig på begge legger. Hode og hals undersøkes for patologiske funn i parotis, submandibularis (hevelser, tumorer) og lymfekjertler.

Laboratorieprøver. Rutineprøver kan omfatte CRP, SR, hgb, leukocytter med differensialtelling, trombocytter, elektrolytter, lever-, nyre- og thyreoidea-funksjonsprøver, LD, amylase, kreatin kinase (CK), glukose, IgG og proteinelektroforese, komplementfaktorer C3 og C4 og urinstiks. Initialt er også ANA med SSA (Ro 52 og Ro60), SSB og kryoglobuliner aktuelt. Differensialdiagnostisk kan ACE (angiotensin Converting Enzym ofte økt ved sarkoidose) og antistoff mot hepatitt C være aktuelt.  urin stiks (inkluderer PH). Antistoff-prøver: vennligst se nedenfor. 

-Blodsenkningsreaksjon (SR) er oftest forhøyet (relatert til høyt IgG-nivå), CRP nesten alltid normal, hyper-amylasemi hos opp til 1/3, leukopeni (lymfopeni vanligere enn neutropeni), leverenzymer er ofte lett forhøyde, serum elektroforese viser ofte markert polyklonal hyper-gammaglobulinemi (IgG), komplementfaktorer; lave C3 og/ eller C4. 

Immunologiske prøver. Revmatoide faktorer (RF) ses hos 70 – 90 %, men er uspesifikk. Anti-CCP antistoffer kan påvises hos 7,5 % av pasienter med Sjøgrens syndrom (Obs! sekundær Sjøgrens til RA eller Sjøgrens-RA overlapp syndrom). Antinukleære antistoff (ANA) hos omkring 60 %. Subspesifisitetene anti-SSA (Ro 52/60) og anti-SSB (La) er relativt spesifikke for Sjøgrens syndrom. Det finnes to typer anti-SSA antistoff: 52 kDa og 60 kDa. Anti-mitokondrie antistoff (primær biliær kolangitt) påvises hos 10 % og anti-parietal-celle antistoff (intrinsic faktor/ B12 opptak/pernisiøs anemi) hos 15 %. 

Bildediagnostikk

-CT og HRCT brukes for å vurdere ev. pulmonale forandringer. Vanligvis begrenses undersøkelser til pasienter med symptomer, selv om en del asymptomatiske tilfeller vil kunne påvises ved “screening”. Ved påvist lunge-manifestasjon anbefales kontroll av forandringene innen 3-6 måneder for å avgjøre om de er progredierende, noe som kan ha terapeutiske konsekvenser (Lee AS, 2021).

MR av hals med parotis eller submandibularis ved mistanke om malignitet, fortrinnsvis etter ultralyd-vurdering.

PET/CT brukes diagnostisk ved mistanke om lymfom eller annen malignitet.

-Ultralyd av spyttkjertler (ultralyd av parotis) kan påvise patologiske forandringer (Ramsubeik K, 2020) og øke diagnostisk sensitivitet og spesifisitet (JousserJoulin S, 2020; Martel A, 2018).

Ultralyd skår spyttkjertler (Referanse: Hocever A, 2005): 

  1. Parenkymal ekkogenitet sammenlignet med thyreoidea, score 0-1
  2. Homogenisitet, score 0-3
  3. Hypoekkogene områder score 0-3
  4. Hyperekkogene reflekser
    1. Parotis score 0-3
    2. Submandibularis score 0-1
  5. Distinkt kjertelgrense score 0-3

Biopsi. Forandringer ved biopsi av små spyttkjertler fra leppens innside (Lower Lip Biopsy). For å definere sialoadenitt ved leppebiopsi kreves lymfocyttinfiltrasjon av betydelig grad med foci, evt. atrofi og destruksjon av kjertelelementer (Fokus score minst 1,0 hvor fokus defineres som ansamling av minst 50 mononukleære celler).

Beregning av fokus-score basert på biopsi fra underleppe ved Sjøgrens syndrom. Det må foreligge 2-4 små kjertler slik at overflaten som mikroskoperes er på minst 8 kvadratmillimeter (referanse: Fisher BA, 2017)

  • Små spyttkjertler blir undersøkt i biopsi fra leppen
  • Antall foci (ansamlinger) med mer enn 50 lymfocytter blir summert
  • Arealet som blir vurdert blir beregnet
  • Antall foci (n) delt på overflate-arealet (a) blir multiplisert med 4 = foci-score

Formel   n : a  x  4 =

  • Verdi 1,0 eller høyere kan tyde på Sjøgrens syndrom, men er ikke diagnostisk.
  • Røkere har lavere score enn ikke-røkere.
  • Falske positive forekommer for eksempel etter skade (bitt) på leppen

Seleksjon av pasienter til biopsi: Minstekravet er redusert Schirmers test sammen med minst et annet tegn på eksokrin dysfunksjon (sialometri, parotitt, positiv Rose Bengal, nedsatt Tear Break-up time) eller symptomer sammen med anti-SSA/SSB antistoffer.

-Komplikasjoner etter biopsi. En italiensk studie fant at 10 av 50 pasienter (20%) som gjort pyttkjertelbiopsi fra underleppen hadde lokalt ubehag etter inngrepet.  Tre (6%) rapporterte sensorisk defekt på biopsistedet opp til noen få uker. Tre (6%) følte såpass smerte at de brukte analgetika, mens en hadde forbigående brennende følelse i et par dager. Tre pasienter (6%) hadde et hematom i leppen og hos to forelå tegn til mild inflammasjon på biopsistedet (Varoni EM, 2020).

Diagnose

En generell klinisk undersøkelse bør omfatte inspeksjon av munnhule, auskultasjon av hjerte og lunger, palpasjon av abdomen, leddundersøkelse og palpasjon av glandel-stasjoner.

Det finnes flere diagnostiske kriterier, men uansett hvilke man velger å bruke, bør endelig diagnose samsvare med sykdomsdefinisjonen. Det er derfor rimelig å kreve at objektive tegn på eksokrin inflammasjon og/eller autoimmunitet skal kunne påvises. Dette innebærer at det skal påvises objektive tegn til nedsatt spytt- og/eller tåreproduksjon, samt auto-antistoffer og/eller positiv spyttkjertelbiopsi.

Klassifikasjonskriterier 2016 

ACR/EULAR kriterier baseres på personer med tørrhet og/eller andre Sjøgren-suspekte symptomer* (Shiboski CH, 2016)

 

Fokusskår (biopsi) minst =1 foci/4 kv.mm                       3 poeng

Positiv anti-SSA (Ro) antistoff:                                        3 poeng

Farge-skår/hornhinner minst 5 i minst ett øye

(eller van Bijsterveld skår minst 4):                                  1 poeng

Schirmers test 5mm/5 min eller lavere, minst ett øye:  1 poeng

Ustimulert sialometri 0,1ml/min ≤ 1,5ml/15min:               1 poeng

  • Minst 4 poeng=Sjøgrens syndrom
  • I praksis må enten anti-SSA eller positiv vevsprøve foreligge

*Minst ett positivt svar på følgende 5 spørsmål:

  • Har du hatt daglig, vedvarende plagsomme tørre øyne i minst tre måneder?
  • Har du hatt gjentakende følelse av sand eller grus i øynene?
  • Bruker du kunstig tårevæske minst tre ganger daglig?
  • Har du hatt daglig følelse av tørr munn i minst tre måneder?
  • Må du ofte drikke for å svelge tørre matvarer?

Eksklusjon: Tidligere stråleterapi mot hode/hals, Aktiv hepatitt C-infeksjon, AIDS-infeksjon, Sarkoidose, Amyloidose, Graft-versus Host Disease, IgG4-relatert sykdom

Bruk av spesielle medikamenter, anti-kolinerge medikamenter, som forårsaker tørrhet skal stanses i god tid før måling av tåre- og spyttkjertel-funksjon

Differensialdiagnoser

“Dry eyes and mouth syndrome”: En betegnelse som benyttes av noen for å beskrive pasienter med Sjøgren syndrom-liknende symptomer og funn, men med negativ biopsi. Noen av disse likner mer på Fibromyalgi. Noen har funnet anti-thyreoid peroksidase antistoffer (anti-TPO) hos 60% av slike pasienter. Spyttkjertelbiopsi kan vise mild interstitiell inflammasjon.

Differensialdiagnoser ved glandulære manifestasjoner:
Tørre øyne (xeroftalmi)

Normal tåreproduksjon (normal Schirmers test)

  • Miljøfaktorer
    • klima-anlegg, røking, arbeid ved PC
  • Dysfunksjon i Meibomske kjertler, rosacea.
  • Kontaktlinser.
  • Cornea hypoestesi etter laserkirurgi (laser in-situ keratomileusis) eller diabetes
  • Inkomplett lukning av øyne.

Redusert tåreproduksjon (unormal Schirmers test)

  • Medikament-indusert
    • Antikolinerge, antihistaminer, tricykliske antidepressiva, diuretika.
  • Alders-relatert/menopause.
  • Strålebehandling mot hode/ansikt i anamnesen.
  • Kronisk viral infeksjon (HCV, HIV).
  • Sarkoidose
  • Non-Hodgkins lymfom.
  • IgG-4 relatert sykdom.

Tørr munn (xerostomi)

  • Medikament-indusert
    • Antikolinerge, antihistaminer, tricykliske antidepressiva, diuretika, antihypertensive legemidler.
  • Angst-tilstander
  • Endogen depresjon
  • Fibromyalgi
  • Bulemi/anoreksi (ofte også store parotis-glandler)
  • Strålebehandling mot hode/hals i anamnesen.
  • Systemsykdom

Parotis-hevelse

Unilateral, akutt hevelse; Bakteriell infeksjon, aktinomykose, mekanisk obstruksjon ved spyttkjertelsten i ductus.

Unilateral kronisk hevelse: ‘Kronisk sialoadenitt, kreft (pleiomorft adenom).

Bilateral kronisk hevelse: Viral infeksjon*: Kusma, EBV, CMV.

Bilateral kronisk hevelse: Kronisk infeksjon*: HCV, HIV. Diabetes. Alkoholisme. Anoreksi. Amyloidose. IgG4 relatert sykdom. Hyperlipoproteinemi.


*CMV: cytomegali-virus, EBV: Epstein-Barr-virus, HCV: hepatitt-C virus

(Cornec D, 2015)

Skåring av sykdomsaktivitet: ESDAI (Legen fyller ut), ESPRI (Pasienten skårer selv)

Svangerskap

I svangerskap er det litt økt risiko for foster-tap og for tidlig fødsel (Ballester C, 2017). Det foreligger risiko for kongenital hjerteblokk grad III hos foster hvis det påvises SSA antistoffer hos mor. Omkring 1-2 % av barn av SSA-positive Sjøgren-kvinner får medfødt hjerteblokk (assosiert med anti-Ro antistoff). Hos SSA positive mødre som har hatt svangerskap med kongenital hjerteblokk, utvikles samme lidelse hos 18-20% i senere svangerskap. Den perinatale dødeligheten ved kongenitalt hjerteblokk grad III er ca. 30% (Andreoli L, 2017). Hos nyfødte av mødre med SSA eller SSB antistoff foreligger også økt forekomst av kutan neonatal lupus, særlig blant dem som får lysbehandling ved neonatal ikterus. Forbigående cytopenier og lett transaminase-stigning ses også. Gynekologisk forening anbefaler at alle barn av mødre med SSA/B antistoff undersøkes med EKG før de forlater barselavdelingen (Veileder i fødselshjelp pr juni 2021). Vennligst les mer om svangerskap ved revmatisk sykdom i eget kapittel og info fra NKSR om svangerskap ved Sjøgrens og blant gravide med SSA/SSB antistoff.

Behandling

Pasienten har rett på informasjon og være innforstått med behandlingsmålet. I tillegg er det viktig å informere om hensikten med behandlingen og hva den innebærer, inklusiv risiko for bivirkninger. Informasjonen kan suppleres med skriftlig medikament-informasjon fra Norsk revmatologisk forening/Legeforeningen. Ved god informasjon oppnås at medikamentene i større grad tas etter hensikten. Vennligst les om behandlingssvikt i eget kapittel.

Behandlingsmålet ved Sjøgrens sykdom er vanligvis å lindre symptomene og redusere risiko for komplikasjoner. Kurativ behandling mangler.

Tørre øyne: Profylaktisk og symptomatisk behandling med kunstige øyedråper (Viscotears, Oculec, Artelac med flere) bør brukes hyppig. Gel (Viscotears) brukes mest om kvelden. Dersom dysfunksjon i Meibomske kjertler foreligger kan midler mer fettstoffer være nyttig (Cationorm, Systane Balance, Oxyal Triple Action, Tearsagain øyespray). Disse er dessverre ikke på blå resept (pr 2022). Øyedråper med antiflogistika (NSAIDs) bør ikke brukes lenger enn 2-4 uker for ikke å skade cornea. Plugging av tårekanalen kan forsøkes, men er sjelden vellykket på sikt. Ciclosporin øyedråper (Ikervis) har effekt hos enkelte og forskrives av øyelege initialt.

Tørr munn. For den reduserte spyttfunksjonen er følgende aktuelt:

  • God munnhygiene er viktig for a motvirke karies
  • Bruk fluortannpasta som ikke skummer (Zendium)
  • Stimuler spyttsekresjonen med sukkerfrie sugetabletter
  • Rengjøring av tenner og bruk av fluor etter hvert måltid
  • Unngå søtsaker
  • Drikke rikelig
  • Fast kontroll hos tannlege med interesse for Sjøgrens syndrom

Dokumentert virkning av forebyggende behandling (for personer med mistenkt Sjøgrens sykdom under utvikling) foreligger ikke.

Tørr hud kan behandles med fuktighetskremer

Tørr skjede kan behandles med østrogenkrem.

Pankreas-insuffisiens vurderes av gastroenterolog ved behov. Pankreas-enzymer (Creon) kan forsøkes.

Systemisk behandling (Forslagene er oppdatert etter EULAR, Ramos-Casals M, 2019)

Hydroksyklorokin (Plaquenil) forsøkes i blant ved: 1) Artritt/synovitt. 2) Diffust annulært erythem. 3) For å forebygge neonatal lupus i svangerskap blant SSA og/ eller SSB positive gravide. Effekt på tørrhet eller utmattelse/fatigue er ikke vist.

Kortikosteroider. Kortikosteroider (Gc) som lavdose prednisolon – ev. kortvarig høyere dose – kan forsøkes ved enkelte komplikasjoner: Akutte glandulære manifestasjoner forutsatt at andre årsaker er utelukket. Ved polyartritt / synovitt kan kortikosteroider brukes, ofte kombinert med hydroksyklorokin. Diffust annulær erythem eller kutan vaskulitt kan være indikasjoner for glukokortikoid. Interstitiell lungesykdom (ILD). Nyremanifestasjoner (tubulær eller glomerulær). Nevrologiske komplikasjoner som perifer nevritt eller CNS-affeksjon. Hematologiske manifestasjoner (trombocytopeni < 20.000 eller hemolytisk anemi).

DMARDs (utenom hydroksyklorokin) velges i noen tilfeller. Indikasjoner: Artritt / synovitt. Kutan vaskulitt. Interstitiell lungesykdom. Nyre-manifestasjon (tubulær eller glomerulær). Nevrologisk: perifer nevritt eller CNS (cyklofosfamid). Hematologis: alvorlig anemi (cyklofosfamid). Hvis cyklofosfamid (Sendoxan) anvendes, mangedobles risikoen for lymfom-utvikling.

Biologiske legemidler: Brukes (utenfor godkjent indikasjon) på enkelte indikasjoner: Glandel-manifestasjon, alvorlig (rituksimab, belimumab). Polyartritt (rituksimab eller abatacept). Kutan vaskulitt, alvorlig (rituksimab). Interstitiell lungesykdom (ILD), alvorlig (rituksimab som alternativ til cyklofosfamid). Nyre, alvorlig (rituksimab som alternativ til cyklofosfamid). Nevrologisk: perifer nevropati (rituksimab som alternativ til DMARDs). CNS, alvorlig. Hematologisk: Hemolytisk anemi.  Det er rapportert tilfeller der B-celle-hemmeren rituksimab (anti- CD20) har hatt effekt på symptomer, men en metaanalyse viste ikke virkning på spyttkjertel-funksjon, livskvalitet eller sykdomsaktivitet (Souza FB, 2016). Belimumab som brukes ved systemisk lupus kan ha effekt i utvalgte tilfeller, men erfaringene er begrenset (Alvarez-Rivera N, 2021). TNF-hemmere har ingen etablert indikasjon ved Sjøgrens sykdom.

Pilokarpin er en kolinerg agonist som stimulerer spyttsekresjon ved å binde seg til muskarin M2-reseptorer, noe som medfører kontraksjon av glatte muskelceller. Da mange pasienter har antistoffer mot muskarin M3-reseptor som kan tenkes a hemme spyttsekresjonen, kan agonister til muskarinreseptorer som pilokarpin (Salagen) 20 mg daglig og cevimelin (Evoax) tabletter forsøkes. Pilokarpin tabletter har i studier vist a kunne bedre både øye- og munnsymptomene. Ofte tar det opp til 2 måneder for bedring, og effekten sees bare så lenge pasienten anvender denne medikamentene. Bivirkninger er svette, hyppig vannlating, frysninger, hjertebank og overproduksjon av spytt. Medikamentene skal ikke benyttes ved hjertesykdom. Samlet sett har få pasienter nytte av disse medikamentene.

Ved progredierende lunge-manifestasjoner vurderes indikasjon for en lav initial dose kortikosteroider, mykofenolat eller azathioprin. I refraktære, alvorlige tilfeller kan høyere dosert kortikosteroider, rituksimab eller cyklofosfamid vurderes. I samråd med lungelege vurderes indikasjon for antifibrotisk terapi (Lee AS, 2021).

Vennligst les generelt om behandling utenfor godkjent indikasjon i eget kapittel

Behandlingsrespons vurderes vanligvis ut i fra anamnese, klinisk-, laboratorium- og bildediagnostikk. I studier brukes også STAR respons indeks (Seror R, 2022).

Prognose

Sjøgrens sykdom progredierer vanligvis langsomt med økende tørrhetsplager over flere år. Sjøgren-symptomene er over tid assosiert med redusert livskvalitet (Enger TB, 2011). Resultater fra noen få studier kan tyde på klinisk bedring av kjertelfunksjonen over tid til tross for tiltakende fibrosering histologisk bedømt. Studier har ikke vist sikker økt dødelighet. Lymfom-utvikling kommer når som helst i sykdomsforløpet. «Life time risk» er estimert til 5-10%, forutsatt at de fyller US/EU kriterier for Sjøgren-diagnosen (Alunno A, 2018; Solans-Laque R, 2011).

Komplikasjoner i forløpet av Sjøgrens syndrom (Vivino FB, 2017)
Oralt Okulært
Økede karies Keratomalaci (hornhinne-smelting)
Tap av tenner Hornhinne-ulcera
Vekttap Bakteriell konjunktivitt
Oral candida Bakteriell interstitiell keratitt
Sialolithiasis Visus reduksjon
Bakteriell sialoadenitt
Søvn-problemer
Fibromyalgi

Kontroller ved Sjøgrens syndrom

Pasienter med økt risiko for lymfom (se ovenfor) bør følges opp regelmessig, hver 6-12 måned, hos fastlege eller spesialist. Aktuelle undersøkelser kan omfatte: Anamnese på B-symptomer (nattesvette, feber, nedsatt appetitt, vekttap), palpasjon av glandula parotis- og submandibularis, lymfeknuter på hals og i aksiller, lever og milt, auskultasjon av lunger, vurdering av ledd, blodprøvekontroller (SR, Hb, trombocytter, leukocytter med differensialtellinger, ASAT, ALAT, CK, IgG, C3, C4). Urin stiks. Pasienter uten komplikasjoner eller aktuelle risikofaktorer og med normale prøver trenger vanligvis ikke et slikt kontroll-opplegg.

Retningslinjer, anbefalinger og prosedyrer

EULAR: Ramos-Casals M, 2019

Britiske: Price EJ, 2017

Norsk Revmatologisk Forening / Legeforeningen

Litteratur

Ramos-Casals M, 2019

Jonsson R, 2018

Vivino FB, 2017

Stafanski A-L, 2017

 

License

Icon for the Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License

Grans Kompendium i Revmatologi for leger i spesialistutdanning Copyright © 2021 by Jan Tore Gran and Øyvind Palm is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License, except where otherwise noted.

Share This Book