ICD-10:  D59.1

Kuldeagglutinin sykdom defineres ved at kuldeagglutininer utløser hemolytisk anemi uten at en bakenforliggende annen sykdom som aggressivt lymfom eller spesifikke infeksjoner som mykoplasma foreligger.

Sekundært kuldeagglutinin syndrom utløses av kuldeagglutininer på samme måte som ved kuldeagglutinin sykdom, men forårsakes av en bakenforliggende sykdom som mykoplasma pneumonia, Epstein Barr virus eller aggressiv lymfom (Berentsen S, 2015). Andre autoimmune hemolytiske anemier skyldes autoimmun sykdom, særlig systemisk lupus (SLE), men også varmeantistoff og paroksymal nattlig hemoglobinuri (Marchiafava-Micheli syndrom) (Brodsky RA, 2014).

Differensialdiagnostisk skilles kuldeagglutinin utløst sykdom- og syndrom fra kryoglobulinemi og kryofibrinogenemi der nedkjøling medfører irreversible immunkomplekser og vaskulitt. Revmatologens rolle ved kuldeagglutinin syndrom er å gjenkjenne symptomer og initiere de riktige undersøkelser, vurdere om bakenforliggende revmatisk sykdom foreligger og initiere samarbeid med hematolog.

Epidemiologi

Kuldeagglutinin syndrom er en sjelden tilstand. Omtrent ett nytt tilfelle pr. million innbyggere pr år (ca. 5 nye årlig i Norge). Prevalens (antall med sykdommen) er ca. 16/million innbyggere (Berntsen S, 2006). Kvinner i 65-70-årene rammes hyppigst, men tilfeller ned til 30 års alder er rapportert. Kuldeagglutinin syndrom utgjør 15–25% av de autoimmune hemolytiske anemiene (Berntsen S, 2019).

Patogenese

Kuldeagglutininer er monoklonale autoantistoff som binder seg til antigen på erytrocytters overflate ved lave temperaturer. Årsaken til kuldeagglutinin sykdom er en B-celle lymfoproliferativ sykdom (Berentsen S, 2019). Det har vært kjent lenge at hemolytisk anemi (reaktive antistoffer som utløses av kulde- (eller varme ved varmeutløst hemolytisk anemi) oppstår i en komplement-drevet (klassisk vei) immun prosess (Jonsen J, 1961). Sekundært kuldeagglutinin syndrom  kan utløses va en rekke tilstander og er av IgM eller IgG immunglobulinklasser.

Assosierte sykdommer ved sekundært kuldeagglutinin syndrom

• Autoimmune sykdommer
  • Systemisk lupus (SLE)
• Infeksjoner
  • Herpes zoster virus
  • HIV
  • Influensa
  • Mononukleose (Epstein-Barr virus)
  • Mykoplasma pneumoni
  • Røde hunder (Rubella-virus)
• Leukemi (Kronisk lymfocytisk leukemi, CLL)
• Lymfom (særlig aggressive former)
• Waldenström makroglobulinemi

Symptomer

Raynauds-lignende fenomener og akrocyanose med blå-lilla fargede hender og føtter ses hos opp til 90% med kuldeagglutinin sykdom eller hemolyse som debuterer hos personer omkring 70-års alderen er suspekte på kuldeagglutinin sykdom. Relasjon til kulde-eksponering øker mistanken om kuldeagglutininsyndrom. Tilstanden kan også forverres av infeksjon med feber. Smerte og ubehag kan også utløses når en drikker kalde væsker. Sjeldnere presentasjoner er eller livedo retikularis/racemosa eller iskemisk nekrose. Slike symptomer bør spesielt vurderes for differensialdiagnoser, inklusiv kryoglobulinemi (se nedenfor) (Berentsen S, 2019). 

Undersøkelser

Blodprøver: Som screening ved hemolyse gjøres hemoglobin, leukocytter med differensialtelling, trombocytter, lever- og nyrefunksjonsprøver, laktat dehydrogenase (LD), haptoglobin, direkte anti-globulin test (DAT), retikulocytter, blodutstryk og urin-stiks. Serum elektroforese, immunglobuliner, HIV, hepatitt B og C antistoff, ANA, anti-DNA, anti-fosfolipid antistoff (lupus antikoagulant, kardiolipin og beta-2 globulin), ANCA, komplement C3 og C4 og kryoglobuliner  kan også vurderes. 

Hemoglobin (Hb) kan falle raskt til ekstremt lave verdier (ved hemolytisk anemi), eller være nærmest normal (kompensert hemolyse).  MCV (erytrocytt-volum) er betydelig økt (2-3 x vanlig). I blodutstryk kan agglutinering ses økt antall retikulocytter. Haptoglobin i blodet er lavt (hemolyse). Immunglobuliner undersøkes med elektroforese (monoklonal komponent?) og kvantiteres.

DAT. Ved hemolyse-tegn utføres direkte antiglobulintest test (DAT). Dersom denne er positiv, gjøres monospesifikk («utvidet») DAT. Denne testen undersøker hvilken immunglobulinklasse eller hvilket komplement-protein som er tilstede på celleoverflaten. Ved varmeantistofftypen er dette oftest IgG, men det kan være IgA i tillegg eller en sjelden gang alene.

Komplement, oftest i form av C3d, påvises i ca. halvparten av tilfellene og viser komplement-aktivering (Berntsen S, 2020). Komplement C3 og C4 er lave (høyt forbruk).

Urin: hemoglobinuri er ikke uvanlig (hos ca. 15%) (Randen U, 2014).

Benmarg viser forventet over-funksjon (hyperplasi) av erytrocytt-produksjon.

Flowcytometri av benmarg (blod er for uspesifikt). Gjøres med forvarmede rør.

Bildediagnostikk: CT av thoraks, abdomen og bekken, alternativt PET/CT

Diagnose

Sekundært kuldeagglutininsyndrom

Nylig gjennomgått mykoplasma-infeksjon eller mononukleose, kjent lymfom eller autoimmun sykdom (revmatoid artritt, SLE eller annen systemisk bindevevssykdom).

Differensialdiagnoser

• Antifosfolipid syndrom (APLS)
• Hemolytisk anemi av andre årsaker (autoimmune og non-autoimmune) (Hill A, 2018)
• Kryoglobulinemi syndrom (med sirkulasjonsforstyrrelser; livedo,  Raynauds fenomen)
• Kryofibrinogenemi syndrom
• Medikamentindusert autoimmun hemolytisk anemi
• Paroksymal/paroksystisk kuldehemoglobinuri (barn)

Behandling

Forebyggende. Unngå kuldeeksponering. Bakterielle infeksjoner bør antibiotika-behandles raskt for å hindre akutt fase respons og eksaserbasjon. Blodtransfusjoner (anemi) kan gis, men det kan være nødvendig å sørge for at både pasienten ekstremiteter og blodproduktet holdes varme.

Medikamentell behandling er aktuelt ved symptomatisk anemi, kulde-assosiert sirkulasjonsforstyrrelser og ved tromboser.

• Ved primær kuldeagglutinin sykdom overveies behov for immunsupprimerende aktuelt.
• Rituksimab eller rituksimab kombinert med bendamustine.
• Komplement-hemmere er under utprøving.

Ved sekundær form er optimal behandling av bakenforliggende sykdom viktigst.

Litteratur

• Berentsen S, 2019 (kuldeagglutinin sykdom)
• Hill A, 2018 (autoimmune hemolytiske anemier)
• Swiecicki PL, 2013 (kuldeagglutinin sykdom)