Diagnosekoder ICD-10: M60.8

Prosedyrekoder: 6-minutter gangtest: FYFX05. EKG: FPFE15

Definisjon

Nøkkelord for journalskriving

Diagnosen basert på

• Alder >45 år
• Langsom debut (>12 mnd varighet?)
• Muskelsvakhet og atrofi
  • Quadriceps: kne-ekstensjon, reise seg fra huk
  • Finger-fleksorer: gripekraft
• CK moderat økt (opp til 15x øvre referanseområde)
• MR lår viser muskelatrofi
• Rtg øsofagus (dynamisk) viser dysmotilitet i øvre deler
• Biopsi med inklusjonslegemer (rimmed vacuoles)
• Kortikosteroider uten effekt på muskelstyrke
• cN1A antistoff (myosittspesifikk blot)

Komorbiditet

Hensikten med konsultasjonen

Inklusjonslegeme-myositt (IBM) er en langsomt progredierende inflammatorisk myopati av ukjent årsak som histologisk karakteriseres av inklusjons-legemer, vakuoler og inflammasjon i muskel. IBM er en del av de inflammatoriske skjelettmuskel sykdommene som også omfatter polymyositt, dermatomyositt, immunmediert nekrotiserende myopati (IMNM), antisyntetase syndromet og andre overlapp-syndromer med myositt. Ved IBM er likevel inflammasjonen mindre fremtredende.

Historie

IBM ble beskrevet som egen sykdom i 1978 (Carpenter, S, 1978). Til sammenligning ble polymyositt beskrevet i 1887 (Unverricht, H. Polymyositis acuta progressiva. Z. Klin.Med. 12, 533–549, 1887) og dermatomyositt utskilt som subgruppe i 1891 (Uverricht, H. Dermatomyositis acuta. Dtsch. Med. Wochenschr. 17, 41–44, 1891).

Patogenese

Vakuoler / inklusjonslegemer. Det sees en beskjeden grad av endomyseal inflammasjon hvor celleinfiltratet består av CD8+ cytotoksiske T-celler. Omkring 25 % av de mononukleære cellene som omgir eller invaderer non-nekrotiske fibre, består av makrofager, mens av de mononukleære cellene som invaderer nekrotiske fibre, utgjør makrofagene 80 %. Ragged-red fibres, som tyder på mitokondrieskade, sees i nesten alle muskelbiopsier. Vakuoler er ikke spesifikke for inklusjonslegeme myositt og kan påvises ved en rekke andre muskelsykdommer. Rimmed vacuoles betyr at vakuolen er begrenset av en tykk vegg (emerin og lamin NC) (Naddaf E, 2018). Filamenter sees i både cytoplasma og i nukleus. Disse tubulo-filamentose strukturene av membranøst cytoplasmatisk materiale opptrer som inklusjoner under lysmikroskop (vakuoler) og viser seg ved elektronmikroskopi å bestå av parede heliske filamenter, svært likt det man ser ved Alzheimers sykdom. Disse farges ved Kongo rødt, thioflavin og krystallfiolett som alle indikerer amyloidose (beta amyloid protein).Fiberatrofi av begge typer kan påvises.  Illustrasjon: Turner MR, Talbot K – Practical neurology (2013). CC BY-NC 3.0

Autoimmunitet. I muskelbiopsi finner en ved IBM høye utslag i biomarkører for T-celle autoimmunitet, faktisk mer enn i andre former for myositt. Dette gjelder blant annet CD8+ cytotoksiske T celler, relaterte kemokiner og cytokiner.
Nyere data viser at IBM føyer seg inn i rekken myositter som kan karakteriseres ved antistoffer ved påvisning av det sirkulerende IBM antistoffet cytosolisk 5′-nucleotidase 1A antistoff (anti-cN1A), selv om det ikke er spesifikt. I tillegg har hel-genom screening studier (GWAS) vist at IBM ikke skyldes en uidentifisert arvelig gen-mutasjon (Britson, K. A. 2018).

Sporadiske og hereditære former

Inklusjonslegememyositt kan deles inn i sporadisk IBM (sIBM), familiær IBM (fIBM) og hereditær IBM (hIBM).

Sporadisk inklusjonslegeme myositt. sIBM er den vanligste muskelsykdommen hos personer over 50 år (minimums insidens er 0,6 hos menn og 0,7 hos menn per år per 100 000). Den kan opptre med andre revmatiske sykdommer som systemisk sklerose, Sjøgrens syndrom, dermatomyositt, SLE og revmatoid artritt (de Paepe B, 2018).

Hereditær (familiær/genetisk) IBM (hIBM). Den familiære formen er lik den sporadiske bortsett fra familiær forekomst (Ranque-Francois B, 2005). hIBM kalles også “Distal myopati med rimmed vacuoles” og er en genetisk sykdom. Denne debuterer blant tenåringer eller unge voksne (Broccolini A, 2014). I motsetning til sIBM sees det ved hIBM ingen positiv Kongo rød farging og ingen lymfocyttinfiltrasjon ved biopsi. hIBM er en heterogen gruppe som omfatter bl.a. autosomalt recessive former som hIBM hos persiske jøder, japansk hereditær dis­tal myopati og autosomalt dominante former som Welanders distale myopati (svensker) og finsk tibial muskulær dystrofi. hIBM skal mistenkes hos yngre individer med progredierende distal muskelaffeksjon hvor quadriceps først affiseres sent i sykdomsforløpet (eller aldri). Som oftest autosomal recessiv (mutasjon av GNE- genet på kromosom 9), men finnes også i en sjelden autosomal dominant form. 

For resten av dette kapitlet omtales imidlertid kun sporadisk inklusjonslegeme myositt, (sIBM).

Epidemiologi

Menn angripes hyppigere enn kvinner (3 : 2). Alder 50-70 år er vanligste alder for debut (Molberg Ø, 2016). Den hereditære formen debuterer i 20-30 årene. Prevalens og insidens er i mange studier sannsynligvis underestimert på grunn av feildiagnostisering. En norsk polulasjonsbasert studie fant relativt høy forekomst med prevalens 3,3/100.000 (Dobloug GC, 2014).

Symptomer

sIBM utvikles ekstremt langsomt, uten smerter og gjennomsnittlig tid fra symptomstart til diagnose er 5-6 år (Dobloug GC, 2014).

Underekstremiteter. Sykdommen begynner nesten alltid i underekstremitetene. Første symptom kan være tendens til å falle fremover pga. manglende evne til å kontrahere quadriceps (vastus betydelig mer enn rectus femoris). Ofte asymmetri.

Distal muskulatur er hyppig affisert (finger-fleksorer og gastrocnemius) og proksimal som quadriceps. Ganske typisk er atrofi av volare underarm sammen med svakhet i finger-fleksorer (spesielt flexor digitorum profundus). Finger-ekstensorer spares ofte.

Dysfagi sees hos 60 %. I noen tilfeller ses også crikofaryngeal sfinkter dysfunksjon. Redusert svelgefunksjon øker risiko for aspirasjon og aspirasjonspneumoni. Nedsatt næringsinntak og vekttap kan også være et problem. 

Svakhet i ansiktsmuskulatur kan forekomme rundt orbicularis oculi. Affeksjon av m. deltoideus forekommer nesten ikke. Ledsagende polynevropati er hyppig.

Undersøkelser

IBM har klassiske kjennetegn, men krever en systematisk vurdering. Typisk svekkes muskler som kontrollerer finger-fleksjonen (gripeevnen), kne-ekstensjon og ankel dorsal-fleksjon. I motsetning til mange andre myopatier angripes i mindre grad muskler som styrer skulder- og hofte abduksjon, samt hofte-fleksjon. Ofte benevnes manifestasjonene som distal, selv om håndens egentlige distale muskler som m. interossei, tenar- og hypotenar  vanligvis spares ved IBM.

Anamnesen kartlegger aktuelle symptomer (se ovenfor) med vekt på utvikling av svikt i distal og proksimal muskelkraft og atrofier. Svelgeproblemer etterspørres (øsofagus-funksjon). Illustrasjon: Malik A, Hayat G, Kalia JS, Guzman MA – Frontiers in neurology (2016). CC BY  4.0

Ved klinisk undersøkelse gjøres generell status med observasjon av ev. muskelatrofi distalt i ekstremiteter og proksimal muskulatur. Hender vurderes for ev. fleksjonskontrakturer. En enkel kraft-test viser om pasienten reiser seg greit fra stol eller huk-sittende uten støtte og kan løfte armene lett over hodet. Svakhet i nakkemuskulatur kan etterprøves ved å gi motstand.

–Fysioterapeut. Standardiserte tester for muskelstyrke kan være viktige verktøy i oppfølging av pasienter, særlig for å vurdere ev sykdomsutvikling over tid eller om behandlingsmål oppnås. Fysioterapeuter tester både direkte muskelstyrke og utholdenhet.

Laboratorieprøver kan omfatte CRP, SR, leukocytter med differensialtellinger, trombocytter, elektrolytter, kreatin kinase (CK), lever-, nyre-, og thyreoidea-funksjonsprøver, glukose og urin-stiks. SR oftest normal. CK forøket til 2-5 ganger øvre normal verdi. Antistoff er beskrevet nedenfor.

-Immunologiske undersøkelser: Ingen klassiske antistoffer forventes å foreligge. Anti-cytosolic 5′-nucleotidase 1A (cN-1A) har i en studie vist sensitivitet (evne til å fange opp IBM) på 50% (Felice KJ, 2018), men i andre kohorter noe lavere, ca. 30%. Antistoffet er dessverre ikke spesifikt for IBM og ses ved Sjøgrens syndrom og systemisk lupus hos 20-20%, selv uten muskel-manifestasjoner (Lloyd TE, 2016). cN-1A er tilgjengelig for analyse (blot) blant myositt-spesifikke antistoff.

Bildediagnostikk

MR av muskulatur kan til en viss grad brukes til å skille mellom IBM og muskel-dystrofi. Hvis forandringene bare sees ved bruk av T2-STIR, tyder dette på IBM – ikke dystrofi. Ved MR av IBM vil ofte fett-infiltrasjon være mer uttalt enn inflammasjon. De hyppigst affiserte muskelgruppene er fleksor digitorum profundus, anteriore muskler i proksimale underekstremiteter og mediale deler av gastrocnemius på leggen. Hos pasienter med påfallende atrofi av m. quadriceps, men klinisk bare litt redusert kne-ekstensjon, kan forklaringen være at m. rectus femoris spares ofte i tidlige sykdomsfaser. Fettinfiltrasjon og atrofi av vastus intermedius og vastus medialis-muskler med økende funn lengst distalt er typisk og ses hos en del av pasientene (Tasca G, 2015). Illustrasjon: Machado P, Brady S, Hanna MG – Current opinion in rheumatology (2013). CC BY-3.0

Ultralyd-undersøkelse av muskulatur kan vise samme fordeling av atrofi som ved MR.

Røntgen øsofagus. Barium kontrastmiddel ved dynamisk røntgen-undersøkelse vil avsløre at dysfunksjonen først og fremst rammer øvre del av spiserøret.

Vennligst les mer om diagnostikk av bindevevssykdommer i eget kapittel

Biopsi. Vær oppmerksom på at IBM ikke er den eneste tilstanden som presentere “rimmed vacuoles” i biopsi. Ved klinisk mistanke må genetiske ikke-inflammatoriske tilstander (hIBM) utelukkes.

Diagnostiske kriterier 

Differensialdiagnoser

• Amyloidose
• Annen myositt
• Nevrologisk sykdom, inklusiv amyotrofisk lateralsklerose
• Non-inflammatorisk myopati
• Sarkoidose (med myopati)

Behandling

Dessverre er immundempende, antirevmatisk behandling vanligvis uten effekt ved IBM (Glaubitz S, 2020). En observasjons-studie viste at behandlede pasienter kom heller dårligere ut enn de ubehandlede (Benveniste O, 2011). Standard for de fleste pasienter er non-farmakologiske tiltak. Disse omfatter fysioterapi, ergoterapi, egentrening, pasientinformasjon for å redusere risiko for fall og skader, samt psykologisk støtte. Ved dysfagi vurderes behov for faryngo-øsofagal dilatasjon eller criko-faryngeal myotomi (Oh TH, 2008).

Det er ikke rutine å forskrive immunsuppressiv medikasjon som kortikosteroider, metotreksat eller immunglobuliner. Selv om CK i blodprøver faller under medikasjon, er en eventuell klinisk effekt vanligvis kortvarig (Naddaf E, 2018). Noen forsøker likevel prednisolon ev. kombinert med metotreksat i en begrenset periode for å se om konkrete behandlingsmål som bedret kraft i standardiserte målinger, mestring av konkrete fysiske oppgaver og lignende likevel kan nås i enkelte tilfeller. Generelt responderer IBM dårlig på steroider (40% responderer, men da ofte kortvarig). Noen kan ha forbigående effekt av i.v. gammaglobulin IVIg (Oktagam), særlig overfor dysfagi (Dobloug C, 2012), men generelt er behandlingseffekten av IVIg ikke godt dokumentert (Glaubitz S, 2020). Det pågår utprøving av nye legemidler for IBM (Naddaf E, 2018).

Prognose

IBM er en progressiv sykdom som ofte medfører  betydelig invaliditet på sikt (opptil 80% blir rullestolavhengige). Noen deler forløpet inn i tre varianter: raskt progredierende type, fokal asymmetrisk og sIBM assosiert med systemisk bindevevssykdom (best utfall). Gjennomsnittlig ser en at pasientene fra symptom-debut klarer seg uten gang-hjelpemidler i 7,5-10 år. Deretter brukes for eksempel staver eller stokk og etter 13-15 år rullestol (Greenberg SA, 2019).

Retningslinjer, anbefalinger og prosedyrer

Lundberg IE, 2017: EULAR Klassifikasjon av myositt 

Revmatologisk forening/Legeforeningen 2020

Litteratur

Panginikkod S, 2022

Greenberg SA, 2019

Naddaf E, 2018

Hilton-Jones , 2016

Dobloug GC, 2015