Definisjon

Trombotisk trombocytopenisk purpura (TTP) er sjelden, men alvorlig sykdom i blodets koagulasjonssystem og tilhører blodsykdommer. Imidlertid kan symptomer og undersøkelsesfunn minne om enkelte revmatiske sykdommer (se differensialdiagnoser nedenfor). TTP kan også oppstå som komplikasjon til systemisk lupus eller antifosfolipid syndrom. Det dannes mikroskopiske tromber i blodet og blodåreveggene. Tromboembolier kan vandre til nyrer, hud, hjertet og hjernen (trombotisk mikro-angiopati). I tillegg skades trombocyttene (trombocytopeni), slik at små punktformede blødninger i huden (purpura) oppstår. Også erytrocytter kan skades (hemolyse/hemolytisk anemi). Ved mistanke om TTP bør hematolog kontaktes og overflytting til intensivavdeling vurderes. Illustrasjon: Bashawri LA, Ahmed MA – Journal of family & community medicine (2007). CC BY-NC-SA 3.0

Historie

II 1924 beskrev Eli Moschcowitz det første tilfellet av TTP i form av et fatalt sykdomstilfelle hos en 16 år gammel jente med feber, utmattelse, varierende nevrologiske symptomer, alvorlig trombocytopeni og hemolytisk anemi.

Sykdomsårsaker

Autoimmun. Blant voksne er årsaken vanligvis er en autoimmun prosess (sekundær TTP) der det dannes antistoff mot ADAMTS-13 (autoimmun TTP). ADAMTS-13 er viktig for koagulasjonen i form av at det spalter Von Willebrand Factor (vWF). I begge former oppstår også skade i små blodårers endotel. Dette medfører fibrinnedslag og trombocytt-aggregasjon som skader passerende erytrocytter. Disse røde blodlegemene fragmenterer (schistocytter) og ødelegges (hemolytisk anemi). Utløsende sykdomsårsaker til TTP påvises hos ca. 50% av tilfellene. Disponerende faktorer er kreft-sykdommer, benmargs-transplantasjon, svangerskap, medikamenter (Acyklovir mot virussykdom, Quinine (mot malaria), platehemmer (ticlopidine, clopidogrel, prasugrel), Immundempende (ciclosporin, takrolimus, interferon-alfa),  HIV infeksjon, systemisk lupus eller antifosfolipid syndrom, Stills sykdom hos voksne (Adult Stills).

Genetisk. Hos barn forekommer en genetisk/arvelig form (kongenital trombotisk trombocytopenisk purpura) med lav ADAMTS-13 (Arvelig mangel av enzymet ADAMTS-13), men uten antistoffer (Upshaw-Schulman syndrom//Furlan-Tsai) (von Krogh AS, Tidsskr nor legefor, 2016).

Vaksinerelatert. AstraZeneca vaksinen mot covid-19 / koronavirus (Vaxzeria) settes i sammenheng med enkelte tilfeller av TTP (vaksineutløst immunologisk TTP; VITT). Påfallende i de publiserte tilfellene er antistoff mot trombocytt faktor 4–polyanion kompleks (PF4/CXCL4) i svært høye titere. Disse antistoffene er ellers kjent for å indusere tromboser ved heparinbehandling (heparin indusert trombocytopeni, HIT). Heparin var imidlertid ikke årsaken i disse tilfellene. ADAMTS-13  ble analysert i ett av tilfellene og var normal, noe som også bidrar til at denne formen fra TTP er spesiell (Schultz NH, 2021). Mer om vaksiner i eget kapittel.

Symptomer

Hodepine (intracerebral venøs trombose, sinusvenetrombose), utmattelse, blødninger under huden (purpura, ekkymoser) og fra nese og tannkjøtt (trombocytopeni), abdominale smerter, oppkast, diare, nyresvikt (tromboser), nevrologiske fluktuerende symptomer (hodepine, hallusinasjoner, TIA, slag), feber (sjelden).

Omtrent 50% av pasientene har en annen bakenforliggende sykdom som HIV, bakteriell infeksjon, systemisk lupus (SLE), antifosfolipid syndrom, adult Stills, organtransplantasjoner eller svangerskap. De øvrige er idiopatiske.

Undersøkelser

Anamnese omfatter de aktuelle symptomer (se ovenfor). Ofte forteller pasientene også om symptomer på infeksjon dager-uker før det aktuelle.

Klinisk kan det foreligge abdominale smerter, oppkast, diare (iskemi i a. mesenterica hos 25%), påvirket mental status, kramper, koma, nevrogene utfall (hjerne-affeksjon hos 60%), arytmi, hjertesvikt, dyspne, frostrier og feber (hemolyse), blødninger i hud og slimhinner med purpura, ekkymoser.

Laboratorieprøver kan omfatte CRP, SR, hgb, leukocytter med differensialtellinger, trombocytter, retikulocytter, blodutstryk: fragmenterte erytrocytter (schistocytter), lever-, nyre- og thyreoidea-funksjonsprøver, LD, haptoglobin, glukose, urin stiks. ADAMTS-13-protein (<10% ved genetisk form) og ADAMTS-13 antistoff (Sendeprøve til Medisinsk biokjemi og immunologi, St Olavs Hospital, Trondheim). ANA, anti-DNA, lupus antikoagulant, anti-kardiolipin og anti beta-2-glykoprotein ved henholdsvis SLE og antifosfolipid syndrom Også HIV– og svangerskapstest vurderes etter behov. Fallende antall trombocytopeni <30.000 x 10/l, anemi, lav haptoglobin.  Schistocytter >1% i utstryk er typisk. Schistocytter forekommer også ved andre tilstander og blant friske, men i lavt antall <1% av erytrocyttene, mot gjennomsnittlig 8% ved TTP. Nyresvikt med økende kreatinin/fallende eGFR er sjeldnere og en må da også vurdere om hemolytisk uremisk syndrom (HUS) foreligger (se differensialdiagnoser nedenfor).  Direkte Coombs test og blødningstid forventes å være normale.

Diagnostiske kriterier for TTP

Differensialdiagnoser

• Antifosfolipidsyndrom/ CAPS
• Autoimmun trombocytopeni
• Disseminert intravaskulær koagulasjon (DIC)
• Eklampsi (svangerskap)
• Evans syndrom
• HELLP syndrom i svangerskap (hemolyse, leverenzym-stigning, lave plater/trombocytter)
• Hemolytisk uremisk syndrom (HUS) og atypisk HUS
  • Dersom nyresvikt er dominerende, brukes gjerne HUS -diagnosen (særlig blant barn med utløsende, blodig gastroenteritt (E. coli O157:H7). Klinisk overlapp mellom tilstandene: TTP-HUS.
• Kreft-sykdom
  • Paramalignt fenomen
• Malign hypertensjon
• Nyresvikt, akutt post partum (svangerskap)
• PRES (lignende cerebrale MR-funn)
• Renal krise ved systemisk sklerose
• Shigella-infeksjon blant barn med blodig diaré
• Systemisk lupus (SLE)
  • Schistocytter (hemolyse) ved immunkompleks-nedslag og vaskultt
• Vaskulitt

Behandling

Ved påvist TTP blir pasientene vanligvis behandlet på en intensivavdeling. Tidlig behandling er viktig for prognosen. Som første linje behandling velges ofte daglig plasmaferese og infusjon av nytt plasma (plasmautskiftning) samt kortikosteroider (SoluMedrol/Prednisolon) i høye doser ved autoimmun genese. Ved utilstrekkelig effekt er cyklofosfamid eller biologisk behandling med rituksimab (MabThera/Rixathon) aktuelt. Unngå blodtransfusjon (kan utløse forverring). Ved kongenital form er regelmessige plasmainfusjoner med ADAMTS-13 aktuelt.

Prognose

Tilstanden er alvorlig med en mortalitet på 10-20%. En utfordring er også risikoen for residiv, ofte etter 1-2 år.

Litteratur

• Zuno JAN, 2021
• Dane K, 2018
• Kremer Hovinga JA, 2017
• Ben-Amor A, 2015
• von Krogh AS,Tidsskr nor legefor, 2016 ( Kongenital trombotisk trombocytopenisk purpura)