VASKULITT (REV 034-052)

85 Cogans syndrom (REV 036)

Cogans Syndrom

Ragnar Gunnarsson

Kjennetegn på Cogans syndrom

Svært sjelden autoimmun kronisk betennelsessykdom.

Inflammatorisk √łyesykdom, som oftest interstitial keratitt sammen med h√łrsel og/eller vestibul√¶re manifestasjoner.

Vaskulittforandringer påvises i opp til 20% tilfelle og da oftest i aorta.

Oftest √łkt inflammasjonsparametre i blodpr√łver (C-reaktiv protein og senkning).

Assosiert til anti-Hsp70 (¬ęHeat shock protein 70¬Ľ) antistoff.

Læringsmål REV 036 Revmatologen skal ha god kunnskap om ulike undergrupper av vaskulittsykdommer basert på ulike klassifikasjonskriterier, herunder kliniske og immunologiske kjennetegn.

Diagnosekoder ICD-10: M31.8, vaskulitt, annen.  H91.8 Annet uspesifisert h√łrselstap; H20.0 Uveitt, iridocyklitt 

ATC koder (for legemiddelstatistikk): Prednisolon: H02A B06  Immunsuppressive legemidler: L04A A

En 46 √•r gammel kvinne md kjent Cogans syndrom. Akutt innlagt med brystsmerter, frav√¶r av a. radialis puls og m√•lbart BT p√• begge armer. Inflammatorisk aortadisseksjon. Illustrasjon: Weissen-Plenz G, Sezer O, Vahlhaus C, Robenek H, Hoffmeier A, Tjan TD, Scheld HH, Sindermann JR ‚Äď Journal of cardiothoracic surgery (2010). CC BY-2.0

Definisjon

Cogans syndrom (CS) er en sv√¶rt sjelden autoimmun kronisk betennelsessykdom som affiserer √łye, med som oftest interstitial keratitt, mellom√łre og bevegelsesapparat med vestibulo-auditiv dysfunksjon og kar med vaskulitt.

Historikk

Morgan og Baumgartner beskrevet i 1934 pasient med M√©ni√®res sykdom og interstitial keratitt (1). Elleve √•r senere beskrev √łyelegen David G. Cogan fra Boston USA, fire pasienter med kombinasjonen av interstitial keratitt og vestibuloauditiv dysfunksjon som liknet p√• M√©ni√®res sykdom (2).

Epidemiologi

Det foreligger ingen epidemiologiske data p√• CS men tilstanden er sjelden. CS ser ut til √• ramme helst unge voksne, dvs. de mellom 20-40 √•r og ut fra publiserte rapporter virker det som lik kj√łnnsdeling. Det er noe over 300 publiserte tilfeller (3-6).  Det foreligger ingen sikre tall om insidens eller prevalens av tilstanden. Det har v√¶rt publisert en rekke pasientkohorter de to st√łrste er fra Frankrike med 40 pasienter og innhentet informasjon om 22 pasienter i tillegg (6), men st√łrste enkelte pasientkohort ble publisert i 2006 fra Mayo Clinic i Rochester USA med 60 pasienter som ble f√łlget opp fra 1940-2002 (5).

Patogenese og patologi

Det foreligger begrenset histologimateriale fra pasienter med CS. Det foreligger per dags dato ingen histologiske bevis for at det foreligger vaskulitt i det indre √łre eller √łye. Histologi fra √łyens hornhinne av pasienter med interstitiell keratitt, har vist infiltrasjon av lymfocytter og plasmaceller i dypere lager av hornhinne.

Patogenese er ukjent, men mye tyder p√• at sykdommen er autoimmune og det er ogs√• tegn som kan tyde p√• at den kan v√¶re infeksjonsutl√łst. Det har v√¶rt funnet sammenheng med spesifikke autoantistoff assosiert til tilstanden. Disse antistoff har likhet med Ro/SSA autoantigenet, og innbefatter antistoffer mot density enhanced protein tyrosine phosphatase-1 (DEP-1/CD148), connexin 26 og reovirus III-hovedkjerneprotein lambda 1 (7). Det styrker hypotesen at man klart √• reprodusere sykdommen i dyrefors√łk p√• mus med overf√łring av autoantistoffet som reagere p√• antigen i det indre √łre. Det har ogs√• v√¶rt funnet sammenheng ved klassisk form av CS og et antistoffer mot et 68 kDa-antigen som er identifisert som ¬ęheat shock protein 70¬Ľ (Hsp70). Anti-Hsp70-antistoffer ble funnet p√• varierende niv√•er hos pasienter som presenterer forskjellige former for autoimmunt sensorineuralt h√łrselstap inklusiv klassisk form av CS der 93% (13/14) hadde p√•vist antistoffet versus 17% (4/24) med det som var definert som atypisk form av CS (8). I Mayo Clinic kohort unders√łkelsen hadde kun 10% anti-Hsp70 antistoff og man fant ingen sammenheng med sykdomsutvikling (5).

Kriterier for klassifikasjon og mål på sykdomsaktivitet

Det finnes ingen validerte diagnostiske eller klassifikasjonskriteria for CS.

Klinikk

Diagnosen CS baserer seg p√• m√łnstergjenkjenning der pasienten utvikler symptomer √łye og audiovestibular sykdom. Forut dette utvikler pasienten som oftest allmenn symptomer i 70-80% tilfelle. Symptomer som feber, vekttap og utmattelse. Det er rapporter om at omtrent 10% har underliggende autoimmun sykdom som; reumatoid artritt, spondyloartritt, inflammatorisk tarmsykdom, sarkoidose, autoimmune thyreoida-sykdommer, relapsing polykondritt, TINU syndrom (tubulointerstitiell nefritt og uveitt), ANCA assosierte vaskulitter (AAV), Takayasus arteritt og polyarteritis nodosa (9). Pasienter med CS kommer i hovedsak fra spesialister i √ėNH og oftalmologi.

√ėyesymptomer er vanligvis bilaterale og er oftest interstitiell keratitt (IK) med smertefullt r√łdt √łye, lys√łmfintlighet og t√•kesyn. Sjeldnere kan det oppst√• konjunktivitt, iridocyklitt, skleritt eller episkleritt men andre sjeldnere √łyemanifestasjon har v√¶rt beskrevet deriblant retinal vaskulitt. √ėyemanifestasjonene kan komme akutt og ledsaget av smerte og fotofobi. De kan ogs√• fluktuere. Det er viktig med √łyelegeunders√łkelse og oppf√łlging. Spaltelampeunders√łkelse p√•vises ofte spredte infiltrater i kornea.

Audiovestibular symptomer oppst√•r vanligvis plutselig og er som oftest unilateral ved debut. Det kan manifestere seg som akutt innsettende svimmelhet, kvalme og oppkast, ataksi, nystagmus og √łresus og h√łrselstap. Dette kan minne p√• anfall ved M√©n√®re sykdom.

Vaskulitt påvises i 15-20% tilfeller av CS, derav aortitt hos totalt ca. 10%. Også koronar arteritt er rapportert. I Mayo Clinic kohorten var referert at 8/60 13% hadde vaskulitt (5).

Differensialdiagnoser ved Cogans sykdom

Sarkoidose, Beh√ßets syndrom, polyarteritis nodosa (PAN), Takayasus arteritt, granulomatose med polyangiitt (GPA), relapserende polykondritt, systemisk lupus erytematosus (SLE), revmatoid artritt (RA), Crohns sykdom og IgG4 assosiert sykdom. Vogt-Koyanagi-Harada syndrom, M√©nin√®res sykdom, Syfilis, borreliose/Lyme sykdom, tuberkulose, HIV, bakteriell endokarditt samt lokalisert infeksjoner som for√•rsaker viral eller bakteriell keratitt. I tillegg vaskul√¶re hendelser eller tumorer i som bl.a. kan affiserer cerebellopontin vinkelen.

Unders√łkelser

Diagnosen er svært sjelden og utredning krever omfattende kartlegging og eksklusjon av aktuelle differensialdiagnoser.

Oftalmologi: Kartlegging av √łyelege med spaltelampe, pr√łvetakning i henhold til bakteriell/viral √•rsak for keratitt. I tillegg kartlegging av syn og synsfelter, samt fundoskopi med bilder og evt. fluorescein angiografi.

√ėre-nese-hals lege (√ėNH): Kartlegging med audiogram og caloric reflex test.

Blodpr√łver: I tillegg til utvidet hematologisk status, lever- og nyrefunksjonsparametere samt elektrolytter inklusivt serum kalsium og fritt kalsium. Inflammasjonsparametere som C-reaktiv protein (CRP) og senkning (SR). Autoantistoffer som revmafaktor, anti-CCP og anti-nukle√¶re antistoffer (ANA). Anti-neutrofilt cytoplasmatisk antistoffer (ANCA/MPO/PR3) samt IgG subklasse inkl. IgG4 analyse. Antifosfolipid antistoffer, Lupus antikoagulans og komplement analyse for bl.a. komplementfaktorer C3, C4. Serologiske pr√łver for syfilis, Borrelia burgdorferi, virale hepatitter og ¬ęHuman Immune Deficiency Virus¬Ľ (HIV) og Mycobacterium tuberculosis med for eksempel. TB-IGRA QuantiFeron (IGRA ‚Äď interferon gamma release assay). Andre unders√łkelser kan vurderes som oppl√łselig IL-2 reseptor og angiotensinkonverterende enzym (ACE) for sarkoidose diagnostikk. Man kan vurdere √• ta anti-Hsp70 (¬ęHeat shock protein 70¬Ľ) som tas ved autoimmun h√łrselstap. Anti-Hsp70 analyseres forel√łpig ikke Norge, men p√• Wieslab AB i Sverige som immunblot der resultat angis som enten positivt eller negativt. WIESLAB Diagnostic Services, Wieslab AB, Lundav√§gen 151 SE-21224 Malm√∂, Sweden.

Radiologiske unders√łkelser:  Magnetisk resonans bildediagnostikk (MRI) ofte med angiografi (MRA) av cerebrum og hjernestamme som inkluderer mellom√łre og cerebellopontin vinkelen. Dette kan p√•vise v√¶skesignal med labyrintitt eller forkalkning. MR-Angiografi av aorta kan verifisere aortitt eller arteritt i store kar.

18FDG PET/CT/MRI unders√łkelse. En positronemisjonstomografi (PET) med radioaktivt sporstoff, som oftest er 18fluor merket sammen med deoksyglukose som er en druesukkerforbindelse. PET er oftest knyttet opp til MRI eller computer tomografi (CT). Det er aktuelt √• utf√łre PET sann hvis det er sp√łrsm√•l om vaskulitt i store kar samt for √• utelukke aktuelle differensiell diagnoser som; sarkoidose, IgG4 assosiert sykdom og tuberkulose bl.a.

Andre unders√łkelser b√łr vurderes som spinalpunksjon og nevrologisk vurdering og eventuelt elektroencefalograf (EEG) og ¬ęsomatosensory evoked potentials¬Ľ (SEP) unders√łkelser.

Ekkokardiografi (EKKO-cor) b√łr vurderes der det er rapporter p√• hjerteklaffeaffeksjon ved CS s√¶rlig hos de med affeksjon av aorta ascendens og bakteriell endokarditt kan v√¶re en differensial diagnose.

Behandling

Det foreligger ingen randomiserte studier på behandlingseffekt og det foreligger ingen internasjonale anbefalinger om behandling. Generelt er glukokortikoid (GC) brukt og lokal steroid behandling har bra dokumentert effekt på keratitt og anterior uveitt mens bakre uveitt og retinitt krever systemisk GC behandling.

Kortikosteroider. Ved audiovestibular symptomer som akutt innsettende h√łrselstap vil fleste bruke h√łydose (1-2mg/daglig) per oral Prednisolon der man vanligvis ikke overstiger det som tilsvarer 60 mg/d√łgnet. Innledningsvis. Ved alvorlig affeksjon kan evt. intraven√łs metylprednisolon (125 ‚Äď 1.000 mg daglig)  da over tre dager og etterfulgt av per oral h√ły prednisolon behandling som skissert.  De pasientene som har refrakt√¶r sykdom, m√• man legge opp til langvarig steroid behandling og vil man pr√łve √• gi steroid sparende behandling. Der har vi dessverre ingen prospektive randomiserte studier og den medisinske litteratur baseres p√• retrospektive kasuistikker og historiske pasientkohorter med antatt betydelig publikasjonsbias p√• effekt.

DMARDs. Fleste velger f√łrst per oral eller subkutant metotreksat (MTX) 15-25 mg/uke, som steroid sparende medikament. Alternativt kan man vurdere azathioprin (AZA)/Imurel rundt 2 mg/kg per dag.  Det foreligger rapporter p√• per oral cyklofosfamid behandling, mykofenolat og p√• kalsineurin hammerne; ciclosporin og takrolimus.

Biologiske legemidler. Det er flerre rapporter om positiv effekt av anti-TNFőĪ behandling, der det kun har vist effekt av antistoffer i hovedsak infliksimab (6), men etanercept har ikke vist seg √• v√¶re virksomt hi en prospektiv studie p√• immunrelaterte cochlea-vestibular lidelser (IMCVDs) (10). Det foreligger enkeltst√•ende rapporter p√• effekt og manglende effekt av rituksimab (RTX) (anti-CD20 antistoff) og kasuistikk p√• effekt av tocilizumab (anti-Interleukin-6 antistoff) (11-13).

Per dags dato vil man igangsette steroid behandling og legge til MTX hvis intoleranse vurdere AZA og hvis utilstrekkelig effekt fors√łke f√łrst med intraven√łst infliksimab (anti-TNF-alfa antistoff) som tertier behandling.

Prognose

Sykdomsforl√łp ved CS karakterers av tilbakefall. I CS kohorten fra Mayo Clinic (60 pasienter) var rapportert om at 62% av pasientene hadde rekke tilbakefall mens 13% hadde ett isolert tilbakefall, mens 2 pasienter (3%) kom aldri i remisjon (5). Nyere oppf√łlging fra en fransk kohort unders√łkelse (62 pasienter) der bruk av langvarig immunsuppressiv behandling var mer uttalt, viste 13% tilbakefall etter 5 √•r og 31% tilbakefall etter 10 √•r.

√ėyeaffeksjonen har som regel god prognose mens s√¶rlig affeksjon p√• h√łrsel har d√•rlig prognose og fleste pasienter har sekvele i form av permanent h√łrselssvekkelse og √łresus.

Litteratur

Shamriz O, 2018

Greco A, 2013

Referanser

  1. RF M, CF B. Menier’s disease complicated by recurrent interstitial keratitis. Excellent result following cervial ganglionectomy. West J Surg. 1934;42:628.
  2. DA C. Syndrome of nonsyphilitic interstitial keratitis and vestibuloauditory symptoms. Arch Ophthalmol. 1945;33:144-9.
  3. Haynes BF, Kaiser-Kupfer MI, Mason P, Fauci AS. Cogan syndrome: studies in thirteen patients, long-term follow-up, and a review of the literature. Medicine (Baltimore). 1980 Nov;59(6):426-41. PubMed PMID: 6969345.
  4. Grasland A, Pouchot J, Hachulla E, Blétry O, Papo T, Vinceneux P. Typical and atypical Cogan’s syndrome: 32 cases and review of the literature. Rheumatology (Oxford). 2004 Aug;43(8):1007-15. PubMed PMID: 15150435.
  5. Gluth MB, Baratz KH, Matteson EL, Driscoll CL. Cogan syndrome: a retrospective review of 60 patients throughout a half century. Mayo Clin Proc. 2006 Apr;81(4):483-8. PubMed PMID: 16610568.
  6. Durtette C, Hachulla E, Resche-Rigon M, Papo T, Zénone T, Lioger B, et al. Cogan syndrome: Characteristics, outcome and treatment in a French nationwide retrospective study and literature review. Autoimmun Rev. 2017 Dec;16(12):1219-23. PubMed PMID: 29037902.
  7. Lunardi C, Bason C, Leandri M, Navone R, Lestani M, Millo E, et al. Autoantibodies to inner ear and endothelial antigens in Cogan’s syndrome. Lancet. 2002 Sep 21;360(9337):915-21. PubMed PMID: 12354474.
  8. Bonaguri C, Orsoni J, Russo A, Rubino P, Bacciu S, Lippi G, et al. Cogan’s syndrome: anti-Hsp70 antibodies are a serological marker in the typical form. Isr Med Assoc J. 2014 May;16(5):285-8. PubMed PMID: 24979832.
  9. Espinoza GM, Wheeler J, Temprano KK, Keller AP. Cogan’s Syndrome: Clinical Presentations and Update on Treatment. Curr Allergy Asthma Rep. 2020 Jun 16;20(9):46. PubMed PMID: 32548646.
  10. Matteson EL, Choi HK, Poe DS, Wise C, Lowe VJ, McDonald TJ, et al. Etanercept therapy for immune-mediated cochleovestibular disorders: a multi-center, open-label, pilot study. Arthritis Rheum. 2005 Jun 15;53(3):337-42. PubMed PMID: 15934127.
  11. Shibuya M, Fujio K, Morita K, Harada H, Kanda H, Yamamoto K. Successful treatment with tocilizumab in a case of Cogan’s syndrome complicated with aortitis. Mod Rheumatol. 2013 May;23(3):577-81. PubMed PMID: 22752533.
  12. Bunker DR, Kerr LD. Rituximab Not Effective for Hearing Loss in Cogan’s Syndrome. Case reports in rheumatology. 2016;2016:8352893. PubMed PMID: 27843668. PMCID: PMC5098068.
  13. Orsoni JG, Laganà B, Rubino P, Zavota L, Bacciu S, Mora P. Rituximab ameliorated severe hearing loss in Cogan’s syndrome: a case report. Orphanet journal of rare diseases. 2010;5:18-. PubMed PMID: 20550723.

 

License

Icon for the Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License

Grans Kompendium i Revmatologi for leger i spesialistutdanning Copyright © 2021 by Ragnar Gunnarsson is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License, except where otherwise noted.

Share This Book