Leddsykdommer

Leddbrusken (articular cartilage)

Funksjon. Bruskens viktigste funksjon er å ta opp og distribuere fysisk belastning overfor den underliggende bensubstansen. Brusken har en egen evne til å tåle å bli sammenpresset av vekt for deretter å gjenvinne sin opprinnelige form.

Oppbyggingen av brusk. Brusk er en sentral del av de fleste ledd og en svært viktig struktur i patogenesen av revmatiske sykdommer, slik som revmatoid artritt (RA) og artrose. Brusk består av celler (kondrocytter) liggende i en matriks av kollagen og grunnsubstans (proteoglykaner og vann). Brusken er avaskulær, alymfatisk, aneuronal og agenerende (Holck P, snl, 2020). Det aller meste, 85-90%, av kollagenet i brusk er av type II, til forskjell fra ossøst ben i leddoverflaten, der type I dominerer, som i kroppen generelt. Kollagen type III finnes i hud, synovium og karvegger.

Bruskskade. Flere mekanismer utløser bruskskade. Mest kjent er fysisk overbelastning ved skader, men også inflammatoriske prosesser via cytokiner ved revmatiske sykdommer som revmatoid artritt der interlukin-1 (IL-1), IL-6 og tumor nekrose faktor -alfa (TNF-alfa) induserer nedbrytning av ekstracellulær matriks, kondrocytter og dermed brusken. Det er gjort omfattende forskning for å avklare mekanismene bak brukskade mer detaljert. Et av målene med dette er å komme frem til effektive medikamenter (Tateiwa D, 2019).

Andre brusksykdommer (kondrodystrofi) og svulster som benignt kondrom og – sjeldnere malignt 1kondrosarkom. Leddbrusken begrenset evne til regenerasjon, noe som ble gjenkjent allerede i 1743 av John Hunter som slo fast “once destroyed is not repaired”. Resultatet er at selv små defekter ikke repareres. Det oppstår “bare areas” som vil degenerere mot artrose over tid.

Behandling av bruskskade. Fortsatt er behandling av bruskskade i form av regenerering av brusk en utfordring. Kirurgisk behandling har hos en stor del av pasientene ikke vist seg vellykket over tid, men vurderes i enkelte tilfeller. Det er imidlertid mulig at stamceller fra benmarg kan bidra til vellykket behandling i fremtiden (Gorgan S, 2022; Jeng L, 2011). Injeksjoner med plateberiket plasma er prøvd, men med usikker effekt (Benell KL, 2021; Ekås GR, 2015). Selv om enkelte medikamenter og hormoner kan fremme brusk-vekst, mangler terapeutiske muligheter i praksis. Vekstfaktorer som somatotropin fra hypofysen og somatomedin fra lever kan øke bruksvekst. Østrogener, insulin, testosteron og tyroksin gir hypertrofi og økt tykkelse av kollagene fibre. Det gjenstår imidlertid og vise om slike vekstfaktorer for brusk kan brukes i vanlig klinisk behandling (Weng C, 2021). Fortsatt er tilpasset trenings-behandling og vektreduksjon ved overvekt det viktigst tiltaket når bruskskade og artrose i vektbærende ledd er påvist (Katz JN, 2022).

Leddhinnen (Synovialhinnen, Synovium) og leddvæsken

Funksjon. Leddhinnen med synovialt vev omgir leddene, bidrar til stabilitet og til en viss grad av beskyttelse, men har også spesialiserte oppgaver relatert til ernæring av brusk og smørende effekt i leddet via synovialvæsken. Synovialt vev, særlig fibroblast-lignende synoviocytter, er immunologisk hovedmålorgan ved mange inflammatoriske revmatiske sykdommer, slik som revmatoid artritt, psoriasisartritt, men også ved artrose (Orr C, 2017). En stabil balanse mellom anabole og proteolytiske enzymer er vanligvis avgjørende  for kontroll over reparasjon og nedbrytning av brusk og ledd. Matriks degraderende enzymer slik som matrix metalloproteinaser (MMPs) forekommer i normal synovial væske, men i høyere konsentrasjon ved artritt og artrose (Tchetverikov I, 2005). Ved artritt ses mikroskopisk hyperplasi av cellelaget i intima og en akkumulering av inflammatoriske celler slik som T- og B-lymfocytter, plasmaceller, makrofager, neutrofile, mast celler, killer cells og dendrittiske celler. Angiogenese bidrar til at synovialt vev transformeres til en invaderende “pannus” som kan skade både brusk og bensubstans (Mullan RH, 2007). Heterogenitet i synovialt vev med ulike immunologiske funksjoner på cellenivå kan være med på å forklare ulike fenotyper av revmatoid artritt (Bhamidipati K, 2022).

Mange av de patologiske forandringen en ser i synovialhinnen gjenspeiles i leddvæsken. Inflammasjon øker også permeabiliteten i synovialt vev. Patologisk leddvæske ved artritt kjennetegnes ved betydelig forhøyet nivå av cytokiner som både initierer og vedlikeholder synovial inflammasjon. Forskning på leddvæske har bidratt til utvikling av en rekke effektive medikamenter som spesifikt hemmer proinflammatoriske cytokiner (McInnes IB, 2007; Orr C, 2017 ).

Oppbygging av leddhinnen. Leddhinnen inneholder ingen epiteliale strukturer og dermed ingen basalmembran. Det er derfor ingen barriere mellom leddvæske og synoviale blodkar. Synoviocyttene ligger i en matriks (element som holder andre strukturer på plass) som består av fibrøse proteiner som kollagen, elastin og glykosaminoglykaner (Martel-Pelletier J, 2016). Ligamentene rundt leddet smelter sammen med ytre deler av kapselen. Synovialvæske (blodplasma-filtrat) er til stede i små mengder for å dekke leddhinnens folder, fukte, smøre og ernære brusken. Det intraartikuIære trykket er normalt negativt, men blir positivt ved hydrops og øker ytterligere ved fleksjon/ekstensjon (min. ved 30-40° fleksjon). 

Ossøse deler

Epifyse (endedelen), metafyse (overgang mellom epifyse og diafyse), diafyse (skaftet). Metafyse-arterier ender i slyngede kar nær epifyselinjen.

Skade. En rekke inflammatoriske revmatiske sykdommer angriper ossøse deler av skjelettet. Osteoporose av ulike årsaker medfører redusert benmasse og økt risiko for frakturer. Revmatoid artritt kjennetegnes ved usurerende skader ledd. Juvenil artritt (barneleddgikt) medfører overvekst i epifyser i affiserte ledd. Hos barn lokaliseres infeksiøs osteomyelitt vanligst i metafysen. Større skjelettskader oppstår også ved histiocytose, Paget sykdom og osteomyelitt. Ved systemiske bindevevssykdommer, for eksempel systemisk lupus (SLE), ses derimot ofte non-destruktiv artritt. Selv etter uttalt og langvarig artritt med feilstillinger kan radiologiske tegn til skade på  ossøse deler mangle.

 Betegnelser på ledd

Hender

• Distale Inter-Phalangealledd (DIP)
  • Angripes ofte ved artrose og ved psoriasisartritt, men ikke ved revmatoid artritt (RA)
• Proksimale Inter-Phalangealledd (PIP)
  • Angripes ved artrose, RA og psoriasisartritt
• Meta Carpo Phalangealledd (MCP, grunnledd)
  • Angripes ved RA og psoriasisartritt, ikke ved artrose
• Carpo Metacarpo Phalangealledd (CMC)
  • CMC-1 (ved tommel) angripes ved artrose

Føtter

• MetaTarso Phalangealledd) (MTP) tilsvarer MCP (grunnledd) i hender
  • Hele MTP-rekken angripes ved RA, MTP-1 (store tå) ved artrose (hallux valgus)

Illustrasjon til høyre: Ferrazzo KL, Osório LB, Ferrazzo VA – Case reports in dentistry (2013). CC BY 3.0

Typer av ledd

Synoviale / diarthrodiale ledd. Artikulasjoner med fri bevegelighet og synovial-membran (perifere ledd)

Synartroser er uekte ledd uten leddhule. Synartrose har svært redusert bevegelighet. Artikulasjon der de benete delene er forbundet med sammenhengende fibrøst vev. Det fines ulike former:

Symfyser er ben-deler som er separert av en skive. Leddet er bundet sammen av ligamenter (intervertebralt/pubis).

Synkondroser dekkes av brusk. Liten eller ingen synovialhinne eller leddhule (sternomanubrium). Synkondroser forbenes i løpet av oppveksten.

Syndesmoser forbindes via bindevev. Ben-delene sammenholdes av ligamenter uten at det foreligger brusk (distal tibiofibular).

Synostoser er benbruer = ankylose som normalt utvikles blant annet mellom skallebena fra 40 års alder.

Embryologi: Proksimale strukturer utvikles før distale (Proximodistal gradient). Kraniale strukturer dannes før kaudale (kranial til caudal gradient). Således vil overekstremiteten utvikles 24 timer før tilsvarende distale struktur. Dette har betydning ved fosterskader.

Patologiske prosesser

Artritt og synovitt

Artritt defineres som en inflammatorisk tilstand i leddhinnen (synovitt). Synovitt ses også i seneskjeder der den kan medføre hevelse og redusert bevegelighet, som ved triggerfingre. Kliniske kjennetegn på artritt er hevelse, smerter, varme, nedsatt bevegelighet, eventuelt rubor. Oftest foreligger samtidig økt intraartikulær væske (hydrops) med patologisk sammensetning og forhøyet trykk i leddet. Artritt kan klassifiseres etter antall ledd som er affisert (mono-artritt omfatter ett ledd, oligo- eller pauci; 2-5 ledd og polyartritt >5). Illustrasjon: Dash KK, Gavai PV, Wade R, Rajani A – Journal of experimental orthopaedics (2016). CC BY-4.0.

Symptomer på artritt. Å iaktta artritt er ofte lettere enn å palpere den. I MCP-leddene vil furene mellom knokene ofte virke utfylte, mens ved artritt i PIP ses oftere spoleformede hevelser. Man kjenner synovitt ved at noe føles mellom de palperende fingrene og knokene. Det lønner seg derfor ofte å lete etter synovitt ved knokkelfremspring, slik som MCP-leddenes knokler, mediale og laterale ankelmalleoler, i sulcus nervi ulnaris (albueledd) og i recessus superior (kneledd). Hevelse rundt et ledd kan skyldes sykdom eller skade med hevelse intraartikulært (artritt) eller ekstraartikulært (sener, bursa, subkutant ødem). Ved intraartikulær affeksjon er ofte både passiv og aktiv bevegelighet redusert. For eksempel reduseres passiv innad-rotasjon i hofte- og skulderledd tidlig ved artritt. Ved ekstraartikulær sykdom er ofte passiv bevegelighet normal. Et unntak er adhesiv kapsulitt /frozen shoulder der skrumpning av leddkapselen etter hvert medfører nærmest tilstivning i leddet uten at artritt foreligger.

Bildediagnostikk. MR- og ultralyd-undersøkelser brukes i diagnostikken av forandringer i bløtvev, mens CT-undersøkelser visualiserer best forandringer i benvev. Større leddskader ses også på konvensjonelle røntgenbilder. Vennligst se også kapittel om bildediagnostikk.

Pannus. Når inflammatorisk vev sprer seg ekspansivt fra leddhinnen (synovia) til brusk, ses pannus, tydeligst ved direkte inspeksjon (artroskopi), MR eller ultralydundersøkelser. Pannus kan ved revmatoid artritt bestå av makrofager, fibroblast-lignende synoviocytter (FLS), dendrittiske- eller plasmaceller og mastceller som alle medierer skade slik at erosjoner i brusk og benvev utvikles (Jang S, 2022).

Artritt-sykdommer. Blant typiske autoimmune artritt-sykdommer finner vi revmatoid artritt (RA), urinsyregikt, juvenil artritt (barneleddgikt) og spondyloartritter (psoriasisartritt, reaktiv artritt, Bekhterevs /ankyloserende spondylitt og IBD-relatert artritt). Artritt ved infeksjon omtales som infeksiøs artritt eller septisk artritt.

Vennligst se også egen del i boken som omhandler artrittsykdommer.

Systemsykdom

Sykdommer som affiserer flere organer, ofte med vaskulitt eller granulomatøs betennelse som patologisk substrat betegnes som systemsykdommer. Systemsykdom medfører ofte utmattelse / fatigue av flere årsaker, hvorav vedvarende inflammasjon, kronisk smerte, redusert søvn og depresjon kan være medvirkende faktorer. Typiske systemsykdommer er systemiske bindevevssykdommer og vaskulitt-sykdommer. Også artritt-sykdommer som revmatoid artritt (RA) kan opptre som systemsykdommer. Mistanke om systemsykdom ved langvarig feber, nedsatt allmenntilstand, manifestasjoner fra flere organer: Lunger, Hjertet, Nyrer, Nervesystemet,  Hud, Øyet, Blodårer (vaskulitt, tromboser, embolier). Inflammatoriske systemsykdommer kjennetegnes også ved forhøyede inflammasjonsparametere, for eksempel CRP og trombocytter i blodet. Vennligst les mer om systemsykdommer ved ulike revmatologiske tilstander i eget kapittel.

Systemiske bindevevssykdommer

Bindevev finner nesten i alle organer der det bidrar til en struktur mellom spesialiserte celler. Gjennom en autoimmun sykdomsprosess angripes ulike deler av bindevevet ved de inflammatoriske  systemiske bindevevssykdommene. Typiske systemiske bindevevssykdommer er systemisk lupus erythematosus (SLE), Sjøgrens sykdom, MCTD, myositt og systemisk sklerose. Vennligst les mer om systemiske bindevevssykdommer i egen del av boken. 

Bindevevets oppbygging

Bindevev består hovedsakelig av den ekstracellulære matriks (ECM) som igjen består av proteinfibre (først og fremst kollagen) og grunnsubstans.

Kollagener er ekstra-cellulære polypeptider med stor andel av aminosyrene prolin og hydroksyprolin. Type I representerer 90 % av alt kollagen i organismen. Type III finnes i hud, synovium og karvegg. Syntetiseres fra pre-prokollagen via prokollagen til kollagen. Ved høy omsetning økes mengden av aminoterminal propeptide type III (PIIINP) og av type I (PINP), samt karboksyterminal peptid type I (PICP). I osteoporose-behandlingen har vi nytte av å måle PINP som beste markør for osteoblastaktivitet (oppbygging av bensubstans).

De lange kollagenfibrene er representert ved kollagen I, II, Ill, IV og XI. De enkelte kollagenfibrene er bundet sammen av korte kollagenfibre (kollagen IX, XII og XIV), Kollagen VII binder kollagenfibrene til den basale lamina (tynn membranliknende struktur som skiller ECM fra cellene). Kollagen inneholder mye av aminosyrene hydroksyprolin og hydroksylysin).

Glykosaminoglykaner, proteoglykaner og glyko-proteiner er grunnsubstanser i bindevevet. Disse forsterker ECM og bindes til bl.a. reseptorproteiner på overflaten av celler (integriner). Glykosamino-glykaner består av uronsyrer (glukuronsyre og iduronsyre) og heksosaminer (glukosamin og galaktosamin). Proteoglykaner består av et protein assosiert med glykosamino-glykaner som dermatan-, kondroitine-, keratin- og heparansulfat.

Aggrecan er det dominerende proteoglykanet i bruskvev. Eksempler på glykoproteiner er fibronektin og laminin.

Fibroblaster syntetiserer bl.a. kollagen, elastin, glykosaminoglykaner, proteoglykaner og vekstfaktorer. Cellene kan transformeres til myofibroblaster som har trekk av både fibroblaster og glatte muskelceller.

Vaskulitt og vaskulittsykdommer

Vaskulitt defineres som en inflammasjon av selve karveggen med eller uten nekrose, forsnevring av karlumen eller trombosering. Vaskulitt kan være lokalisert overfladisk til hud (kutan vaskulitt) eller dypere hudlag og indre organer (systemisk vaskulitt). Ofte brukes betegnelsen synonymt med arteritt, men vaskulitt omfatter vegg-inflammasjon av alle typer kar, også vener. Vaskulitt-sykdommer klassifiseres blant annet etter størrelsen på blodkarene som angripes. Store arterier affiseres ved temporalis arteritt og Takayasus arteritt. Små- og mellomstore kar ved ANCA-relaterte vaskulitter (Granulomatøs vaskulitt / GPA), Eosinofil Granulomatøs vaskulitt / EGPA, Mikroskopisk Polyangiitt / MPA), Polyarteritis nodosa / PAN, IgA-assosiert vaskulitt/Henoch-Schönlein vaskulitt og Kawasakis arteritt. Behcets syndrom kan også angripe store kar. Graden av systemisk inflammasjon med høy CRP og senkningsreaksjon (SR) er ofte relatert til størrelsen på affiserte kar og den generelle sykdomsutbredelsen. Vennligst les mer om vaskulitt-sykdommer i egne kapitler i boken.

Histologiske forandringer ved vaskulitt. Karakteristisk for vaskulitt er oppsvulmet endotel, fibrinutfelling i karveggen, granulocytter i karveggen, kjerne-fragmenter perivaskuIært (leukocytoklase) og ekstravaserte erytrocytter. For diagnosen vaskulitt kreves betennelsesceller i karvegg og endotelskade. Beste bevis på endotelskade er ekstravasering. Med fibrinoid nekrose menes akkumulering av proteiner (fibrin) i karveggen som ses ved flere typer kar-skader.

-Kjempeceller er store, flerkjernede celler kalles kjempeceller og ses blant annet ved temporalis arteritt (kjempecelle arteritt), uten å være spesifikke for denne sykdomsgruppen. Illustrasjon over: Bajaj BK, Pandey S, Ramanujam B, Wadhwa A – Journal of neurosciences in rural practice (2015 Jul-Sep). CC BY-NC-SA 3.0

-Leukocytoklastisk vaskulitt betegner alle lesjoner hvor det kan påvises fragmenter av leukocytter (kjernestøv = nukleær dust) (leukocytoklase). Multiple årsaker (Bouiller K, 2016).

-Nekrotiserende vaskulitt. Nekrotiserende vaskulitt kjennetegnes ved destruksjon og fibrinoid degenerasjon, neutrofil infiltrasjon av celleveggen og perivaskuIær blødning og leukocytoklase.

-Granulomatøs arteritt og granulomer. Et granulom er et fokalt område med granulomatøs betennelse. Granulomatøs arteritt karakteriseres av granulomer eller granulomatøs betennelse. Sistnevnte defineres som en kronisk betennelse hvor den dominerende celletypen er aktiverte makrofager med epitelliknende utseende (epiteloide celler). Granulomatøs betennelse ses ved sarkoidose, infeksjoner, GPA (sammen med fibrinoid nekrose).

Vennligst les om vaskulitt i en egen del av kompendiet.

Illustrasjon: Shibama S, Igawa K, Munetsugu T, Fukuyama K, Nishizawa A, Takayama K, Yokozeki H – Annals of dermatology (2014). CC BY-NC 3.0

Benmetabolisme er beskrevet i kapitlet om osteoporose.

Fatigue er omtalt i et eget kapittel.

Inflammasjon beskrives i kapitelet om immunsystemet.

Smertefysiologi og smertemekanismer  er omtalt i kapitlene om smertetilstander, fibromyalgi, algodystrofi og analgetika.