• Vennligst les om leddnære tumorer i kapitlet om tumorer i ledd og leddnære strukturer

Det er flere grunner til at revmatologen må kjenne til kreftsykdommer. Maligne sykdommer kan ved debut og i forløpet medføre symptomer fra bevegelsesapparatet, bindevev og blodårer, slik at symptomene kan være vanskelig å skille fra primært revmatologiske sykdommer. Enkelte revmatiske sykdommer assosiert med en økt forekomst av maligne lidelser. I kreftbehandlingen har immunologiske sjekkpunkthemmere fått en sentral plass. Imidlertid medfører denne behandling immunrelaterte bivirkninger hos 10-20% og 3-7% får revmatiske tilstander (Calabrese L, 2020). Illustrasjon: Këpuska AB, Spahiju L, Bejiq R, Manqestena R, Stavileci V, Ibraimi Z – Materia socio-medica (2016). CC BY-NC 4.0

Når primærtumor eller metastaser er lokalisert i skjelett, Ieddnært eller i bindevevet, kan artropati eller myopati være dominerende symptomer. Spredningen ved cancer prostata til distale femur (nær kneleddet) og synovialcelle-carcinom er eksempler med artritt-lignende symptomer.

Ved kreftsykdom generelt synker pro-inflammatoriske immunologiske mekanismer og mediatorer (T-celler, B-celler, TLR, NOD, Sting, IL-1, IL6, IL-17, IL-12, TNF og Type-1 IFN), mens supprimerende mekanismer øker. Dette er motsatt til reaksjonene som ses ved autoimmune sykdommer. Paraneoplastiske manifestasjoner fra bevegelsesapparatet kan likevel skyldes  effekten av at cancerceller produserer abnorme mengder cytokiner eller hormoner, danner antistoffer på grunn av tumorantigener eller ved at tumor stimulerer til hypersensitivitetsreaksjoner og  immunkomplekser.

Symptomer som gjør at revmatologen bør mistenke kreft  (modifisert e. Naschitz JE ACS, 1995)

• Cancer i sykehistorien fra tidligere
• Cytostatika tidligere
• Dermatomyositt hos pasienter med debut i voksen alder
• Klinisk eller laboratoriemessig endring i forløpet av primær Sjøgrens syndrom
• Eosinofil fasciitt
• Erythromelalgi
• Hypertrofisk osteoartropati. Ca. 1% av primære lungekreft.
• Leukocytoklastisk vaskulitt med debut etter 50 årsalderen. I alt ca. 4% av tilfellene assosiertes med kreft.
• Nattlige skjelettsmerter
• Pannikulitt pankreatitt/pankreaskreft og polyartritt
• Palmar fasciitt og polyartritt (Alexandroff AB, 2003)
• Polyartritt (akutt asymmetrisk) hos eldre personer som ofte sparer småleddene
• RA og monoklonal gammopati
• Raynauds med debut etter 50 årsalderen
• Revmatisk sykdom uten respons på steroider eller andre immunsuppressiva
• RS3PE
• Semi-migrerende artritt hos barn
• Schnitzlers syndrom
• Stiff person syndrome
• Sweets syndrom
• Systemisk sklerose med atypisk interstitiell lungesykdom
• Vaskulitt med uvanlige symptomer og forløp.

Utredning

En minste utredning ved mistanke om malign sykdom kan omfatte følgende:

Anamnese. Risikofaktorer som genetisk disposisjon, miljøfaktorer (røking, tidligere cytostatika eller langvarig immunsuppresjon), tidligere kreft.

Klinisk undersøkes hode og hals, hud, brystene/mamma og endetarm med prostata.

Laboratorieundersøkelser: hemoglobin, leukocytter med differensialtellinger, trombocytter, ALAT, ASAT, gamma.GT, LD, kreatinin, pankreas-amylase eller lipase, kreatin kinase (CK), blodsukker, TSH, f-T4, proteinelektroforese. Tumor-martkører: vennligst se avsnittet nedenfor. Urin stiks.

Avføring ved kolorektal kreft. Tradisjonelt påvises spor av blod ved kvalitative, kjemiske tester, slik som Hemo-Fec. Imidertid er sensitiviteten bare ca 75% (Bjerregaard NC, 2009) og påvirkes av inntak av grønnsaker, kjøtt og vitamin C. Nyere tester, for eksempel FIT (fecal immunological test) benytter antistoff rettet mot globindelen av hemoglobin og påvirkes ikke av kosthold og det tas kun en prøve. De er dermed mer sensitive og spesifikke for å påvise GI-blødning (Schwettmann L, 2022).

Bildediagnostikk. CT thoraks/buk/bekken, mammografi av kvinner.

Dersom utredningen styrker mistanken eller ikke avkrefter mistanken, er mer spesifikk utredning indisert. denne kan omfatte MR, PET/CT, endoskopier og tumormarkører (se nedenfor). Det er viktig at ikke mye tid går til spille, slik at henvisning til spesialavdeling (pakkeforløp) kan være aktuelt.

Tumormarkører

Tumormarkører er oftest proteiner som produseres av svulster, passerer basalmembranen og kan påvises i perifert blod (ev også i spinalvæske). De dannes også i friskt vev, men slipper i liten grad over i blodsirkulasjonen. Ved noen former for kreft vil tumormarkører vise forhøyde verdier, men de er sjelden organspesifikke og aldri spesifikke for kreft. Lever og nyresykdommer kan medføre falskt forhøyede utslag. Også ved inflammasjon og benign hyperplasi av det aktuelle organet kan forhøyede verdier ses. En anbefaler forsiktig bruk og kritisk tolkning av tumormarkører utenom i selekterte tilfeller. Supplerende utredning kan være PET/CT. Ved hovedsakelig nevrologiske manifestasjoner kan det dreie seg om paraneoplastisk nevrologisk sykdom (PNS) som i noen tilfeller kjennetegnes ved nevrogene antistoff som anti-PNMA2, anti-Ri, Anti-Yo, Anti-CV2, anti-Hu, anti-Recoverin, anti-Zic4, anti-TC, anti-SOX1. Disse er også listet i tabellen nedenfor:

Sjekkpunkthemmere og revmatologiske symptomer

Mer enn 40% av all kreft kan behandles med sjekkpunkthemmere. Blant bivirkninger er en rekke autoimmune fenomener. Disse opptrer der en ellers også ser autoimmune sykdommer, slik som i ledd, muskler, benmarg, nervesystem, hud, slimhinner og tarm. Revmatologiske bivirkninger fra ledd eller muskler ses hos 1-4%. Vanligst er oligoartikulær artritt (Type 1), symmetrisk RA-lignende, symmetrisk småledds-artritt som begge er selvbegrensende, polymyalgia revmatika-lignende symptomer, myositt og Sjøgrens syndrom-lignende, men SSA-negative sicca-fenomener (Kostine M, 2018). Symptomer behandles ved behov med kortikosteroider, men vær oppmerksom på at behandlingen kan interferere med kreft-behandlingen. Ved prednisolon-doser ≤ 10 mg/ dag kontinuerers vanligvis sjekkpunkthemmer-behandlingen. Mindre enn 10% av tilfellene med artritt vil trenge supplerende anti-revmatisk behandling. Sjeldnere oppstår mer alvorlige autoimmune sykdommer, til dels med typiske antistoff som varer en begrenset periode (Type 2). Eksempler er CCP-positiv RA, SSA og Sjøgrens syndrom, myasteni med anti-ACE og diabetes type-1 med pankreas-øycelle-antistoff. En relasjon til eosinofil fasciitt er også rapportert. Noen utvikler kronisk revmatisk sykdom (Type 3). En sjelden bivirkning er Vogt-Koyanagi-Harada syndrom-lignende toksisitet. Symptomvarighet er oftest noen måneder, delvis avhengig av hvor lenge sjekkpunkthemmere gis (Braaten TJ, 2020).

Antirevmatisk behandling ved kreft

Ved revmatologiske manifestasjoner har optimal behandling av kreftsykdommen første prioritet. Unntak kan være svær myositt, myokarditt, pneumonitt eller inflammatorisk tarmsykdom. Det diskuteres om immunmodulerende anti-revmatiske medikamenter som klassiske DMARDs, biologiske legemidler og høye doser kortikosteroider kan være ugunstige for kreftsykdommen. Om nødvendig, er kortikosteroider førstelinje behandling. En tilstreber lavest mulige effektive dose, helst 10mg/dag eller lavere. For biologiske legemidler har en over tid ikke observert sikre holdepunkter for økt kreft-utvikling eller økt residivrate ved tidligere malign sykdom, men data for bruk ved nylige krefttilfeller er mangelfulle (Regierer AC, 2018). For abatacept (Orencia) er det imidlertid verd å merke seg at sjekkpunkthemmeren iplimumab er en antagonist (Calabrese L, 2020).

Paraneoplastiske revmatiske manifestasjoner

Paraneoplastiske revmatiske tilstander kjennetegnes klinisk ved en tidsmessig relasjon til kreftsykdommen. Typisk responderer symptomene godt på vellykket kreftbehandling. Symptomene kan være vanskelig å skille fra primær revmatisk sykdom. Uvanlig sterkt påvirket allmenntilstand, atypisk debut og sykdomsforløp, samt  manglende virkning av antirevmatisk behandling  bør vekke mistanken.

Myelodysplastisk syndrom: Ofte ledsaget av autoimmune fenomener (systemisk vaskulitt, kutan vaskulitt, autoimmun trombocytopeni, polyartritt, kolon ulcerasjoner, relapsing polykondritt og Sjøgrens syndrom). Feber, pleuritt, og perikarditt sees ikke sjelden. Hyppigst med leukocytoklastisk vaskulitt og overlapp-syndromer. Kutane forandringer (purpura, noduli, papler, hudnekrose) sees hos 2/3. Ofte kan man påvise kromosomforandringer. Prognosen er i utgangspunktet dårlig, men den forverres ikke ved koeksisterende autoimmune manifestasjoner (Giannouli. Rheumatology 2004;   de Hollanda et al. Arthritis Care Res 2011 )

Vaskulitt: Taler for malignitet: Vanskelig klassifikasjon, negativ serologi, tidligere cancer, brennende følelse, evt. kløe. Lymfoproliferative og myeloproliferative sykdommer.

• Typer vaskulitt rapportert sammen med malign sykdom: systemisk nekrotiserende vaskulitt, granulomatøs vaskulitt, hypersensitivitets vaskulitt, erythema nodosum, IgA vaskulitt/Henoch-Schönleins purpura, leukocytoklastisk vaskulitt, urtikariell vaskulitt og PAN. Kan også sees ved solide tumorer (urinveier 40%, lunger 27%, GI-kanalen 27%).
• Også sjekkpunkthemmere som brukes i kreftbehandling kan utløse vaskulitt (Daxini A, Clin Rheum, 2018

Litteratur: Gran JT. Tidsskr Nor Lægefor, 1997; Agha A, Curr Rheum Rep 2012

Retningslinjer

Kostine M, 2020 (EULAR, Sjekkpunkthemmere)

Sepriano A, 2020 (EULAR, sikkerhet ved DMARDs og biologiske legemidler)

Litteratur

Manger B,  2014 (paraneoplastiske revmatiske symptomer)

Kostine M, 2021 (Sjekkpunkthemmere)

Pekuska AB, 2016 (barn med lymfom)