Diagnosekoder ICD-10: M31.4

Prosedyrekoder: EKG: FPFE15

ATC koder (for legemiddelstatistikk): Prednisolon: H02A B06  Immunsuppressive legemidler: L04A A.

Definisjon

Takayasus artritt angriper store og mellomstore kar og medfører systemisk inflammasjon, stenoser og okklusjoner i store arterier som aorta og de nærmeste arteriegrenene, oftest blant unge kvinner. Illustrasjon: O’Connor MB, Murphy E, O’Donovan N, Murphy M, Phelan MJ, Regan MJ – Cases journal (2008). CC BY 2.0

Epidemiologi

Yngre kvinner affiseres hyppigst (2 – 3. dekade). Debutalderen er noe høyere hos kaukasiere i forhold til sorte og asiater. I Norge er prevalensen av Takayasus arteritt (TAK) blant nordeuropeere 22.0/mill. blant kaukasiske asiater 78.1 /mill. og 108.3 blant afrikanere. Insidens 2 /mill. (Gudbrandsson B, 2017).

Genetikk

Den mest kjente arvelige disposisjonen er HLA-B52 (Renauer P, 2017) som også disponerer for ulcerøs kolitt.

Patogenese

Inflammasjonen i arterier resulterer i veggfortykkelse, fibrose, stenose, okklusjoner og trombedannelse og evt. dannelse av aneurisme. Sykdommen ble beskrevet av Mikito Takayasu (1860-1938) som var japansk oftalmolog. Årsaken til at aortaroten og dens avgangsgrener så ofte affiseres vites ikke. Man vet imidlertid at embryologisk stammer disse karene og pulmonale kar fra ektodermen. Alle andre kar er endodermale. De embryologisk ulike karene har forskjellige responser på immunologiske stimuli, ulik besetning av adhesjonsmolekyler og aldersforandringer utvikles forskjellig. Strukturelt finnes det også forskjeller. Aorta thoracalis kjennetegnes ved velutviklet vasa vasorum og høyt antall elastiske fibre, mens mengden kollagene fibre er redusert i forhold til mange andre kar. Dette kan kanskje forklare noen av de ulike sykdommenes preferanser for visse organavsnitt.

Diagnosen

Mistanke om Takayasus arteritt får en via anamnesen hos en ung kvinne med systemisk inflammasjon (CRP og SR) og kliniske tegn på vaskulær iskemi distalt i ekstremiteter, abdomen, CNS og/eller hjertet. Bildediagnostikk (CT- / MR-angiografi, PET/CT, ultralyd av precerebrale kar) kan sikre diagnosen. Det finnes ikke spesifikke biokjemiske markører/tester og biopsi er sjelden aktuelt.

Symptomer

Ofte begynner Takayasus arteritt med et influensalignende bilde. Dette preges av feber, nattesvette, sykdomsfølelse, vekttap, artralgi og myalgi. Enkelte får erythema nodosum. De klassiske vaskulære symptomene oppstår på grunn av systemisk inflammasjon og iskemi i ekstremiteter eller indre organer. Illustrasjon: O’Connor MB, Murphy E, O’Donovan N, Murphy M, Phelan MJ, Regan MJ – Cases journal (2008)

Undersøkelser

Anamnesen kartlegger typiske tegn på systemisk inflammasjon (se symptomer ovenfor) særlig hos unge kvinner. Smerter over halskar (karotidyni) er et hyppig symptom er som innebærer smerter over carotis-bifurkaturen (Obs! Kan sees som en isolert tilstand da med et kort sykdomsforløp på 2-4 uker. Slike smerter kan også skyldes arteriedisseksjon, cervikal skivesykdom og halslidelser). Angina pectoris nedsatt syn, TIA eller andre tegn på cerebral insuffisiens forekommer og er alarmerende. Klaudikasjon, oftest i venstre arm er et sent symptom. 

Klinisk undersøkelse kartlegger perifer arteriell sirkulasjon ved distale pulser i ekstremiteter og på hals. Svake eller fraværende pulser sees hos 90 %, oftest i armene. Blodtrykk båles bilateralt. Nedsatt eller ikke målbart i blodtrykk på armer er ikke uvanlig sent i forløpet. Hypertensjon opptrer hos 30-80 % og skyldes oftest nyrearteriestenose. Dette kan dokumenteres hos 28-75 %. Hypertensjon kan gi nevrologiske manifestasjoner som vertigo. OBS! Blodtrykksmåling på underekstremiteter er nødvendig dersom det er affeksjon av arterier til begge armer. Ved auskultasjon kan stenoselyder etter hvert påvises hos 85 % og høres best over karotidene, subcalvia og abdominalkar. Aortainsuffisiens hos 22 % (evt. hjertesvikt og kardiomyopati). Pulmonal arteriell hypertensjon har ukarakteristiske symptomer og funn, men opptrer hos 14 -100 % i publiserte pasientmaterialer. Sentralnervøs (CNS) affeksjon er sjelden og har oftest et benignt forløp.

Laboratorieprøver. Rutineprøver kan omfatte  CRP, SR, hgb, leukocytter med differensialtellinger, trombocytter, lever-, nyre- og thyreoidea-funksjonsprøver, glukose, totalkolesterol, LDL- og HDL-kolesterol, ANA, ANCA og antifosfolipid antistoff (lupus antikoagulant, kardiolipin- og beta-2-glykoprotein antistoff) og urin stiks. 

-Over 80-93 % har forhøyet CRP og SR ved diagnose, men de korrelerer ikke alltid med sykdomsaktiviteten.

Immunologiske prøver: Det forventes ingen utslag i immunologiske tester.

Bildediagnostikk

-Konvensjonell CT kan vise tegn til fortykket karvegg i de store arteriene, oftest a. subclavia, a. carotis, a. brachiocephalicus og aorta. Typisk er det fravær av arteriell kalsinose (som ses ved arteriosklerose).

-CT-angiografi viser stenoser, okklusjoner, sjeldnere aneurismer. CT-undersøkelser medfører belastning med røntgenstråler, særlig ved mange undersøkelser. Hos unge pasienter med antatt behov for gjentatte kontroll-undersøkelser foretrekkes derfor andre undersøkelser over tid.

-MR-angiografi fremstiller store arterier med stenoser og okklusjoner. Ødem i karvegg kan også vises.

-Ultralyd Doppler av halskar har høy oppløsning og god spesifisitet for påvisning av inflammasjon. Man ofte kan vise veggfortykkelse som omgir karotidene (halo-Iignende”) – ofte med stenose (“makaroni-tegn”). Også vertebralis-arterier med eventuell retrograd blodstrøm (ved subclavian steal fenomen) fremstilles.

¹⁸FDG PET/CT kan kartlegge omfanget av sykdommen og gi informasjon om inflammatorisk aktivitet. Også reparasjonsprosessen medfører opptak i PET/CT, noe gjør metoden dårligere til å vurdere effekt av behandling og progresjon. PET/CT skanning er best på blodkar over 4 mm. Prednisolon reduserer mulighetene for å påvise inflammatoriske forandringer. Prednisolon dosen må ved undersøkelsen være lavest mulig og lavere enn 15 mg/døgn. Også dårlig kontrollert diabetes mellitus vanskeliggjør tolkning av resultatene. Funnene ved PET skanning må derfor tolkes med forsiktighet. Illustrasjon: PET/CT nedenfor: Kim J, Oh MD – Infection & chemotherapy (2015). CC BY-NC 3.0

Bildediagnostikk ved vaskulitt er også omtalt i et eget kapittel

Biopsi er sjelden aktuelt. De histologiske forandringene fra store kar kan kan omfatte kjempeceller som ved temporalis arteritt.

Sykdomsutbredelse (Hata A, 1996). Se også figuren.

Pre-stenotisk sykdom kan defineres ved påvist inflammasjon i arterieveggene ved PET/CT, uten at stenoser eller okklusjoner foreligger (Gudbranssson B, 2017).

Type I: Aortabuens grener

Type IIa: Aorta ascendens, aortabuen og aortagrenene)

Type IIb: Aorta ascendens, aortabuen og aortagrenene og thorakale aorta descendens

Type III: thorakale aorta descendens og abdominal aorta og/eller affeksjon av nyrearterier

Type IV: abdominal aorta og/eller affeksjon av nyrearterier

Type V: Kombinasjon av Type IIb og IV

Skåring av sykdomsaktivitet (NIH-kriterier, Litteratur: Kerr GS, 1994)

Aktiv sykdom kan defineres som minst 2 av:

1. Systemiske manifestasjoner (feber, artralgi, myalgi o.l.)
   

   

2. Forhøyet SR
3. Vaskulær iskemi eller inflammasjon

• • Klaudikasjon
  • Reduserte eller manglende pulser
  • Stenoselyder
  • Vaskulær smerte (karotidyni)
  • Asymmetrisk BT

4. Typiske angiografiske funn

Differensialdiagnoser

Aterosklerose (tidlig ved hyperkolesterolemi, diabetes, nikotin)

­­Fibromuskulær dysplasi

Koarktasjon av aorta: Medfødt hjertefeil med forsnevring av aortabuen (Julien IEH, 2017)

Infeksjoner. Ved affeksjon av aorta bør infeksjoner som salmonella, tbc og treponema pallidum utelukkes. Mykotiske aneurismer

Marfans syndrom og Ehlers-Danlos syndrom kan medføre aneurismer, men ikke langstrakte stenoser eller okklusjoner.

Non-kranial storkarsvaskulitt (uspesifisert)

Segmental arteriell mediolyse (SAM) er en ikke-inflammatorisk degenerasjon av muskulære arteriers media, evt. også nærliggende vener. Hyppigst affiseres en eller to viscerale arterier. MR-angiografi viser dilatasjon, aneurisme eller stenose. Stenosene vanligvis kortere enn ved Takayasus arteritt.

Temporalis arteritt 

Vennligst les mer om differensialdiagnoser til vaskulitt i store arterier i eget kapittel.

Behandling

Behandlingsmål kan være å hindre progressive arterie-manifestasjoner. Dette kan oppnås ved normalisering av inflammasjons-tegn, men angiografisk kontroll kan avsløre at noen likevel progredierer.

Kortikosteroider (oftest prednisolon tabletter) gir respons hos over 50 %, og er fortsatt det viktigste medikamentet i behandlingen. Ulempen er bivirkninger ved lang tids bruk i form av infeksjoner, osteoporose, overvekt og diabetes (Buttgereit F, 2018). Prednisolon dosen initialt varierer opp til 1mg/kg/dag og er avhengig av graden av inflammasjon og forventet toleranse. Vanligvis kombineres med metotreksat 10-25mg som gis en dag i uken, oftest kombinert med folsyre (1mg/dag). I forløpet reduseres prednisolon-dosen gradvis. Ofte ses flere residiv med ny CRP-stigning, carotidyni eller progress av angiografiske funn når prednisolon-dosen kommer ned til 10-5 mg/dag. Likevel bør et behandlingsmål være at prednisolon-dosen er på 5mg/dag eller lavere på sikt. Dette er oftest oppnåelig med supplerende behandling med samtidig bruk av DMRDS og biologiske legemidler (se nedenfor) (Shirai T, 2021).

DMARDS. En kombinasjon med DMARDs i form av metotreksat, alternativt azathioprin reduserer behovet for kortikosteroider og anbefales fra diagnose ved aktiv sykdom (Hellmich B, Ann Rheum Dis 2019). Cyclofosfamid er sjeldent alternativ på grunn av potensielle bivirkninger, inklusiv infertilitet og økt kreftrisiko.

Biologiske legemidler. Så lenge etiologi og patogenese ved TAK ikke er helt forstått, kan det foreligge ukjente, individuelle ulikheter innen samme diagnose. Slike forskjeller kan forklare ulik respons på standard behandling og at noen har effekt av supplerende medikamenter, mens de er uvirksomme hos andre. I tilfeller som progredierer til tross for kortikosteroider er en biologisk behandling med TNF-hemmer aktuell som supplement (Gudbrandsson B, 2017, Hellmich B, Ann Rheum Dis 2019). Dette er imidlertid behandling utenfor godkjent indikasjon/  utprøvende behandling som må håndteres tilsvarende. Det er vist at glukokortikoider virker hemmende på proinflammatoriske interleukiner IL-6 og IL-17 som er sentrale mediatorer ved vaskulitt (Hill CL, 2017). Biologisk behandling med IL-6 hemmer (tocilizumab) er utprøvd i flere case reports med lovende resultater. I en placebokontrollert dobbel-blindet studie i 2017 (Nakaoka Y,  2017) oppnådde imidlertid ikke behandlingen å hindre tilbakefall, selv om varighet før tilbake fall var litt lenger i behandlingsgruppen sammenlignet med placebo. 

Janus Kinase Inhibitorer (JAK-hemmere) er utprøvende behandling som ser ut til å være lovende for de mest alvorlige tilfellene (Esatoglu SN, 2022).

Kirurgisk intervensjon er sjelden nødvendig. Ved behov foretrekkes inngrep i perioder med lav sykdomsaktivitet. Dette gir færre av de vanligste komplikasjonene som reststenose, anastomosesvikt, blødning, trombose og infeksjon. Best resultat sees ved operative inngrep på store kar. Ved kirurgisk intervensjon bør pasienten være under behandling med steroider. Omkring 1/3 må re-opereres.

Stent. Data tyder på at bruk av stenter ikke gir tilfredsstillende effekt på grunn av hyppige re-stenoser, og mange foretrekker konvensjonelle bypass grafts.

Retningslinjer

EULAR 2018: Hellmich B, Ann Rheum Dis 2019

ACR 2021: Maz M, 2021 

Svangerskap

Det er viktig at sykdomsutbredelsen er godt kartlagt før svangerskap vurderes. Spesielt kan redusert blodsirkulasjon i abdominale kar, inklusive nyrearterier og aneurismer, medføre alvorlige komplikasjoner. De fleste svangerskap synes imidlertid ikke å affisere barn og mor hvis sistnevnte er normotensiv. Fertiliteten er normal (Gudbrandsson B, 2016). Vennligst se også info fra NKSR.

Oppfølging

Man kan definere klinisk stabil sykdom som 1) Fravær av nye symptomer og funn. 2) Ingen akutt fase respons. 3) Ingen klaudikasjon eller karotidyni.

Å vurdere sykdomsaktivitet ved Takayasus arteritt er en utfordring da gode biomarkører utover akutt fase respons mangler. Vanligvis normaliseres akutt fase reaktanter slik som SR og CRP raskt under induksjonsbehandling. Likevel kan lavgradig inflammasjon i arterievegger forårsake sykdomsprogresjon (Kerr GS, 1994). I tillegg er mål for sykdomsaktivitet som Kerr/ NHI – sykdoms-score (se ovenfor) ikke særlig sensitive eller validerte på samme måte som BVAS-score er for ANCA-vaskulitter. Ved TAK er derfor bildediagnostikk spesielt nyttig for å utelukke sykdomsprogresjon. Det er imidlertid verdt å merke seg at PET/CT er mindre nyttig i oppfølgingen enn ved diagnostisering.

Initialt anbefales tett oppfølging, slik at man utelukker tegn til medikamentelle bivirkninger og observerer begynnende behandlingseffekt.

Nedtrapping av prednisolon-dose gjøres først, ofte basert på respons på kliniske symptomer og CRP. Ved tre måneders oppfølging kan DMARD dose optimaliseres. Hvis utilfredsstillende behandlingsrespons vurderes å supplere med TNF-hemmer eller RoActemra. Ved første 6-måndeders kontroll kan MR-angiografi gjentas. Senere er bildediagnostiske års-kontroller aktuelt flere ganger fremover. Generelt om oppfølging er beskrevet i eget kapittel.

Prognose

Femårs overlevelse 80-90 % (100 % ved Type I), over 10 år 60-87 %. Alvorlig sykdom kjennetegnes ved retinopati, betydelig hypertensjon, uttalt aortainsuffisiens og aneurismedanning. Det foreligger økt risiko for utvikling av aterosklerose over tid.

Litteratur

Esatoglu SN, 2022

Agueda A, 2019

EULAR 2018: Hellmich B, Ann Rheum Dis 2019

ACR 2021: Maz M, 2021