Diagnosekoder ICD-10: M31.4

Prosedyrekoder: EKG: FPFE15

ATC koder (for legemiddelstatistikk): Prednisolon: H02A B06  Immunsuppressive legemidler: L04A A.

Definisjon

Takayasus artritt er en karakteristisk autoimmun vaskulitt som angriper store og mellomstore kar og medfører stenoser og okklusjoner i store arterier som aorta og de nærmeste arteriegrenene. Den rammer oftest unge kvinner (Esatoglu SN, 2022).

Historie

Mikito Takayasu (1860-1938) som var professor i oftalmologi ved universitetet i Kanazawa, Japan presenterte et sykdomstilfelle på det 12. årlige møtet til den Japanske øyelegeforeningen i 1908. Pasienten var en 22 år gammel kvinne med symptomer fra øyne, men også store kar, forenelig med Takayasus arteritt som sykdommen senere er kalt. Imidlertid foreligger tidligere rapporter som indikerer samme sykdom. Giovanni Battista Morgagni, en Italiensk anatom, beskrev en 40-år gammel kvinne med “pulseless disease” allerede i 1761 (Terao C, 2015).

I Norge beskrev Rødevand i 2001 seks tilfeller fra St Olavs Hospital (Rødevand E, 2001). I en epidemiologisk studie fra Rikshospitalet ble sykdommen nærmere beskrevet av Gudbrandsson i 2017 (Gudbrandsson B, 2017).

Epidemiologi

Takayasus arteritt defineres som en sjelden sykdom, selv om bedre undersøkelsesteknikker avdekker sykdommen oftere nå enn tidligere. Yngre kvinner affiseres hyppigst (2-3. dekade). Debutalderen er noe høyere hos kaukasiere i forhold til sorte og asiater.

I Norge er prevalensen av Takayasus arteritt (TAK) blant nordeuropeere 22.0/mill. blant kaukasiske asiater 78.1 /mill. og 108.3 blant afrikanere. Insidensen er 2 /million årlig (Gudbrandsson B, 2017).

Genetikk

Den mest kjente arvelige disposisjonen er HLA-B52 (Renauer P, 2017) som også disponerer for ulcerøs kolitt.

Patogenese

Inflammasjonen i arterier resulterer i veggfortykkelse, fibrose, stenose, okklusjoner og trombedannelse og evt. dannelse av aneurisme. Den vaskulære fibroseutviklingen er mye mer utpreget enn ved arteritis temporalis (Misra DP, 2023). Årsaken til at aortaroten og dens avgangsgrener så ofte affiseres vites ikke. Man vet imidlertid at embryologisk stammer disse karene og pulmonale kar fra ektodermen. Alle andre kar er endodermale. De embryologisk ulike karene har forskjellige responser på immunologiske stimuli, ulik besetning av adhesjonsmolekyler og aldersforandringer utvikles forskjellig. Strukturelt finnes det også forskjeller. Aorta thoracalis kjennetegnes ved velutviklet vasa vasorum og høyt antall elastiske fibre, mens mengden kollagene fibre er redusert i forhold til mange andre kar. Dette kan kanskje forklare noen av de ulike sykdommenes preferanser for visse organavsnitt.

Sammenlignet med arteritis temporalis er det forskjeller i sammensetningen av immuncellene som infiltrerer karveggene. I Takayasus arteritt omfatter disse en betydelig mengde CD8⁺ T-celler, samt naturlige “killer cells”, noe som indikerer forskjellige mekanismer for vevsskade og remodullering av karveggene (Watanabe R, 2020).

Symptomer

Sjeldenhet og mangel på spesifikke tester bidrar til at symptomene på Takayasus arteritt ofte blir gjenkjent sent i sykdomsforløpet, noe som er uheldig, fordi tidlig behandling kan hindre at varige skader oppstår (Kim ESH, 2018).

Tidlige symptomer omfatter:

• Generell utmattelse
• Nattesvette
• Litt feber
• Artralgi og myalgi.
• Carotidyni. Noen merker også smerter over angrepne pulsårer på halsen (carotidyni), i brystet ellerabdominalt (Maita H, 2023).
• Hudforandringer i form av erythema nodosum er relativt sjelden (Gupta M, 2013).

Senere i  forløpet ses klaudikasjon i form av smerter i en eller begge armer, særlig ved arbeid med armene hevet. Smerten gir seg raskt når armene tas ned og i hvile. Klaudikasjon skyldes mangel på blod og oksygen til muskler. Dette oppstår ved arterielle stenoser og okklusjoner til armene (Ceasar-Peterson S, 2023).

Smerter i brystet kan skyldes betente pulsårer, men også angina pectoris dersom hjertets koronar-årer er trange, selv blant  hos unge mennesker. Hjerteinfarkt forekommer sjelden, men er observert (Wang Y, 2020), tilsvarende for thorakale aneurismer (Jena A, 2024).

Hjerneslag. Redusert sirkulasjon i halsarterier kan medføre vertigo og flimring for øynene under fysisk aktivitet. Bevissthets-tap eller hjerneslag er sjelden. Størst risiko foreligger hvis blodårer på halsen er angrepet over tid og før sykdomsbehandlingen har begynt (Roy AT, 2022).

Synsforstyrrelser kan omfatte plutselig synstap ved redusert blodtilførsel til netthinnen eller synsnerven. Gradvis redusert syn kan oppstå som følge av uskarp linse/grå stær (katarakt) og, særlig etter mye kortison/prednisolon i behandlingen (Szydełko-Paśko A, 2023).

Undersøkelser

Anamnesen. En grundig sykehistorie og klinisk undersøkelse er avgjørende for å vurdere om pasienten har symptomer som er typiske for Takayasus arteritt, spesielt hos unge kvinner. Smerter over halskar (carotidyni) er et vanlig symptom er som innebærer smerter over carotis-bifurkaturen. Angina pectoris, nedsatt syn, TIA eller andre tegn på cerebral insuffisiens kan forekomme og er alarmerende. Klaudikasjon, oftest i venstre arm, er et sent symptom. 

Klinisk undersøkelse kartlegger perifer arteriell sirkulasjon ved å palpere puls distalt i ekstremiteter og på halsen. Svake eller fraværende pulser, spesielt i armene, sees hos 90 % i sykdomsforløpet. Blodtrykk måles bilateralt, og nedsatt eller ikke målbart i blodtrykk i armene er ikke uvanlig i senere stadier. Hypertensjon, ofte forårsaket av nyrearteriestenose, forekommer hos 30-80 % av pasientene. OBS! Blodtrykksmåling på underekstremiteter er nødvendig dersom det er affeksjon av arterier til begge armer. Ved auskultasjon kan stenoselyder etter hvert påvises hos 85 % og høres best over karotidene, subcalvia og abdominale kar. Aortainsuffisiens forekommer hos 22 %, og i noen tilfeller kan hjertesvikt og kardiomyopati oppstå. Pulmonal arteriell hypertensjon, med ukarakteristiske symptomer og funn, kan opptre, men forekomsten er ikke godt kartlagt. Sentralnervøs (CNS) affeksjon er sjelden og har oftest et mildt forløp (Zhou J, 2021).

Laboratorieprøver. Rutineprøver kan omfatte  CRP, SR, Hb, leukocytter med differensialtellinger, trombocytter, lever-, nyre- og thyreoidea-funksjonsprøver, glukose, totalkolesterol, LDL- og HDL-kolesterol, ANA, ANCA og antifosfolipid antistoff (lupus antikoagulant, kardiolipin- og beta-2-glykoprotein antistoff) og urin stiks.

-Omtrent 80-93 % har forhøyet CRP og SR ved diagnose, men de korrelerer ikke alltid med sykdomsaktiviteten eller progredierende fibrotiske karstenoser. Under eventuell utprøvende behandling med tocilizumab (RoActemra) er CRP og SR imidlertid mindre nyttige. -Immunologiske prøver: Det forventes ingen utslag i immunologiske tester/antistoff (Tombetti E, 2019).

Bildediagnostikk

-Konvensjonell CT kan vise tegn til fortykket karvegg i de store arteriene, oftest a. subclavia, a. carotis, a. brachiocephalicus og aorta. Typisk er det fravær av arteriell kalsinose (som ses ved aterosklerose).

-CT-angiografi påviser stenoser, okklusjoner og sjeldnere aneurismer. Stenosene er vanligvis relativt langstrakte. CT-undersøkelser medfører imidlertid strålebelastning, og hos unge pasienter med antatt behov for gjentatte kontroller foretrekkes derfor andre undersøkelser over tid. Sensitivitet og spesifisitet på hhv 95% og 100% er utmerket (Yamada I, 1998).

-MR-angiografi fremstiller store arterier med stenoser og okklusjoner. Ødem i karvegg kan også visualiseres. EULAR anbefaler MR (eventuelt PET/CT) som initial undersøkelse ved mistanke om Takayasus arteritt for begrense røntgenstråler (Dejaco C, 2023).

-Ultralyd Doppler av halskar har høy oppløsning og god spesifisitet for påvisning av inflammasjon. Metoden kan vise veggfortykkelse som omgir karotidene (halo-Iignende”) og med langstrakte stenoser (“makaroni-tegn”). Vertebralisarterier med eventuell retrograd blodstrøm (ved subclavian steal-fenomen) kan også fremstilles.

¹⁸FDG PET/CT kan kartlegge utbredelse av sykdommen og gi informasjon om inflammatorisk aktivitet. Også reparasjonsprosesser medfører opptak i PET/CT, noe gjør metoden mondre egnet til å vurdere effekt av behandling og progresjon. PET/CT er best på blodkar med diameter over 4 mm.

-EULAR anbefaler PET/CT som alternativ til MR-angiografi som initial undersøkelse ved mistanke om Takayasus arteritt (Dejaco C, 2023). En bør være klar over at etter behandlingsstart med prednisolon reduseres mulighetene for å påvise inflammatoriske forandringer. Prednisolon dosen må ved undersøkelsen være lavest mulig, helst lavere enn 15 mg/døgn. Dårlig kontrollert diabetes mellitus kan også vanskeliggjøre tolkningen av resultatene. Funnene ved PET skanning må derfor tolkes med forsiktighet.

Bildediagnostikk ved vaskulitt er også omtalt i et eget kapittel

Biopsi

Biopsi er sjelden aktuelt ved Takayasus arteritt. De histologiske forandringene fra store kar kan kan omfatte kjempeceller som ved temporalis arteritt, men nærmere immunologiske undersøkelser viser forskjeller mellom disse sykdommene (vennligst se også avsnittet om “patogenese” ovenfor)

Diagnosen

Mistanke om Takayasus arteritt oppstår vanligvis hos unge kvinner med tegn på systemisk inflammasjon (forhøyet CRP og senkning) og kliniske symptomer på vaskulær iskemi, som kan manifestere seg i hals, bryst eller senere i sykdomsforløpet også i ekstremiteter, abdomen, sentralnervesystemet og/eller hjertet. Diagnosen bekreftes ved hjelp av bildediagnostikk som CT- eller MR-angiografi, PET/CT eller ultralyd av precerebrale kar. Det finnes ingen spesifikke biokjemiske markører/tester for sykdommen og biopsi er sjelden aktuelt.

Sykdomsutbredelse (Hata A, 1996). Se også figuren.

Pre-stenotisk sykdom kan defineres ved påvist inflammasjon i arterieveggene ved PET/CT, uten at stenoser eller okklusjoner foreligger (Gudbranssson B, 2017).

Type I: Aortabuens grener

Type IIa: Aorta ascendens, aortabuen og aortagrenene)

Type IIb: Aorta ascendens, aortabuen og aortagrenene og thorakale aorta descendens

Type III: thorakale aorta descendens og abdominal aorta og/eller affeksjon av nyrearterier

Type IV: abdominal aorta og/eller affeksjon av nyrearterier

Type V: Kombinasjon av Type IIb og IV

Skåring av sykdomsaktivitet (NIH-kriterier, Litteratur: Kerr GS, 1994)

Aktiv sykdom kan defineres som minst 2 av:

1. Systemiske manifestasjoner (feber, artralgi, myalgi o.l.)
   

   

2. Forhøyet SR
3. Vaskulær iskemi eller inflammasjon (klaudikasjon, reduserte eller manglende pulser, stenoselyder, vaskulær smerte (karotidyni), asymmetrisk BT)
4. Typiske angiografiske funn

Differensialdiagnoser

Tilstander som kan ligne på Takayasus arteritt inkluderer:

Aterosklerose: Kjennetegnes av plakkdannelse i arteriene, noe som kan føre til redusert blodtilførsel og symptomer som ligner på Takayasus arteritt, men som oftest rammer eldre pasienter og har en annen fordeling av karforandringer. (tidlig ved hyperkolesterolemi, diabetes, nikotin)

Carotidyni av annen årsak: Kan være en isolert tilstand, men da med et kortere sykdomsforløp på 2-4 uker. Slike smerter kan skyldes arteriedisseksjon, cervikal skivesykdom og halslidelser.

­­Fibromuskulær dysplasi: Rammer arterieveggen og kan føre til innsnevringer og utvidelser av arteriene, noe som kan gi symptomer som ligner på Takayasus arteritt, men som oftest rammer yngre kvinner og har en annen fordeling av karforandringer.

Koarktasjon av aorta: En medfødt hjertefeil som kjennetegnes av en innsnevring av aortabuen, og som kan gi symptomer som ligner på Takayasus arteritt, men som oppdages i barndommen eller tidlig voksen alder (Julien IEH, 2017).

Infeksjoner. Salmonella, tuberkulose og syfilis kan forårsake betennelse i aorta og gi symptomer som ligner på Takayasus arteritt, men som vanligvis har et mer akutt forløp og ledsages av andre tegn på infeksjon. Mykotiske aneurismer

Marfans syndrom og Ehlers-Danlos syndrom: Arvelige tilstander som kan medføre aneurismer, men som vanligvis ikke gir de langstrakte stenosene eller okklusjonene som er typiske for Takayasus arteritt.

Non-kranial storkarsvaskulitt (uspesifisert): En uspesifisert form for vaskulitt som kan ramme de store arteriene, inkludert aorta, og som kan gi symptomer som ligner på Takayasus arteritt, men som ikke involverer de kranielle arteriene. Oftest noe eldre pasienter. 

Segmental arteriell mediolyse (SAM) er en ikke-inflammatorisk degenerasjon av muskulære arteriers media, evt. også nærliggende vener. Hyppigst affiseres en eller to viscerale arterier. MR-angiografi viser dilatasjon, aneurisme eller stenose. Stenosene vanligvis kortere enn ved Takayasus arteritt.

Temporalis arteritt: En annen storkarsvaskulitt som hovedsakelig rammer de kraniale arteriene, men som i sjeldne tilfeller også kan involvere aorta og gi symptomer som ligner på Takayasus arteritt. Pasienter er over 50 år gamle med median alder ca. 72 år. 

Vennligst les mer om differensialdiagnoser til vaskulitt i store arterier i eget kapittel.

Behandling

Behandlingsmålet ved Takayasus arteritt er å hindre progresjon av arterielle manifestasjoner. Selv om normalisering av inflammasjonsmarkører kan oppnås, kan angiografisk kontroll avdekke at sykdommen likevel utvikler seg hos noen pasienter.

Kortikosteroider, vanligvis prednisolon i tablettform, er fortsatt hjørnesteinen i behandlingen og gir respons hos over 50 %. Det er vist at glukokortikoider virker hemmende på proinflammatoriske interleukiner IL-6 og IL-17 som er sentrale mediatorer ved vaskulitt (Hill CL, 2017). Ulempen med kortikosteroider er risikoen for bivirkninger ved langvarig bruk, som infeksjoner, osteoporose, overvekt og diabetes (Buttgereit F, 2018). Initial prednisolondose varierer opptil 1 mg/kg/dag, avhengig av graden av inflammasjon og forventet toleranse.

Metotreksat. Prednisolon kombineres vanligvis med metotreksat (10-25 mg én gang ukentlig), ofte sammen med folsyre (1 mg daglig) for å redusere behovet for kortikosteroider. Prednisolondosen reduseres gradvis over tid, men det er vanlig med tilbakefall når dosen nærmer seg 5-10 mg/dag. Likevel bør målet være å redusere prednisolondosen til 5 mg/dag eller lavere (Shirai T, 2021).

Andre csDMARDS. En kombinasjon med DMARDs i form av alternativt azathioprin er aktuelt hvis metotreksat ikke kan brukes (Hellmich B, Ann Rheum Dis 2019). Cyclofosfamid er sjeldent alternativ på grunn av potensielle bivirkninger, inkludert infertilitet og økt kreftrisiko.

Biologiske legemidler. Ved utilstrekkelig effekt av kortikosteroider kan biologisk behandling med TNF-hemmere eller tocilizumab være aktuelt som tillegg. Selv om medikamentgruppene er nevnt i både EULAR- og ACR-behandlingsanbefalinger, er behandlingen utenfor godkjent indikasjon og bør håndteres deretter (Gudbrandsson B, 2017; Hellmich B, Ann Rheum Dis 2019). Behandling med IL-6-hemmere (tocilizumab) har vist lovende resultater i flere kasusrapporter, men en placebokontrollert studie fra 2017 viste ikke at tilbakefall ble hindret, selv om tiden til tilbakefall var noe lengre i behandlingsgruppen sammenlignet med placebo (Nakaoka Y,  2017; Kaymakci MS, 2024). En metaanalyse som sammenlignet effekt av TNF-hemmere og tocilizumab ved Takayasus arteritt konkluderte med at effekten var lik (Mistr DP, 2023).

Janus Kinase Inhibitorer (JAK-hemmere) er utprøvende behandling som ser ut til å være lovende for de mest alvorlige tilfellene (Esatoglu SN, 2022).

Kirurgisk intervensjon er sjelden nødvendig, men kan være aktuelt ved alvorlige komplikasjoner eller manglende effekt av medikamentell behandling. Inngrep foretrekkes i perioder med lav sykdomsaktivitet for å redusere risikoen for komplikasjoner som reststenose, anastomosesvikt, blødning, trombose og infeksjon. Operasjoner på store kar gir vanligvis best resultat. Pasienter bør være under steroidbehandling ved kirurgisk intervensjon. Omtrent en tredjedel av pasientene trenger reoperasjon.

Stentbehandling. Bruk av stenter (metallnett som utvider trange blodårer) gir ofte ikke tilfredsstillende resultater på grunn av hyppige restenoser, og mange foretrekker derfor konvensjonelle bypass-operasjoner.

Svangerskap

Før konsepsjon bør omfanget av vaskulær involvering kartlegges grundig. Redusert arteriell perfusjon i det intraabdominale karnettet, inkludert nyrearteriene, samt eventuelle aneurismer kan predisponere for alvorlige svangerskapskomplikasjoner.

Imidlertid synes de fleste svangerskap å forløpe ukomplisert for både mor og foster, særlig ved normotensjon hos mor. Fertiliteten er vanligvis ikke affisert hos kvinner med Takayasus arteritt (Gudbrandsson B, 2016). For ytterligere informasjon om svangerskap og Takayasus arteritt henvises til informasjon fra Norsk kompetansesenter for revmatologisk rehabilitering, NKSR.

Oppfølging

Klinisk oppfølging og CRP. I den innledende fasen anbefales tett klinisk oppfølging for å overvåke pasientens respons på behandlingen, utelukke bivirkninger og sikre at behandlingen har ønsket effekt. CRP er den mest nyttige laboratorieprøven, spesielt hos pasienter der CRP tidligere har vist seg å korrelere med sykdomsaktivitet.

Vurdering av sykdomsaktivitet/måleinstrumenter. Man kan definere klinisk stabil sykdom som:

1. Fravær av nye symptomer og funn.
2. Ingen akutt fase respons.
3. Ingen klaudikasjon eller karotidyni. 

Vurdering av sykdomsaktivitet ved Takayasus arteritt er utfordrende, da det mangler gode biomarkører utover akutt fase-reaktantene. Selv om SR og CRP vanligvis normaliseres raskt under induksjonsbehandling, kan lavgradig inflammasjon i arterieveggen fortsatt føre til sykdomsprogresjon (Kerr GS, 1994). Mål for sykdomsaktivitet, som Kerr/NHI-score, er ikke særlig sensitive eller validerte på samme måte som BVAS-score ved ANCA-assosiert vaskulitt. Derfor bildediagnostikk spesielt viktig for å utelukke sykdomsprogresjon ved TAK. Det er imidlertid viktig å merke seg at PET/CT er mindre nyttig i oppfølgingen enn ved diagnostisering.

Medikasjonen. Nedtrapping av prednisolon-dose gjøres først, ofte basert på respons på kliniske symptomer og CRP-nivået. Ved tremånederskontroll kan DMARD-dose optimaliseres. Dersom behandlingsresponsen er utilfredsstillende, kan det vurderes å legge til TNF-hemmere eller tocilizumab (RoActemra).

MR-angiografi kontroller. Fibrotisk progresjon, som forårsaker arterielle stenoser og okklusjoner, kan utvikle seg uavhengig av systemisk inflammasjon (Misra DP, 2023). Bildediagnostikk, som MR-angiografi, er derfor aktuelt også i oppfølgingen, selv om CRP er lav eller normal. En ny MR-angiografi kan gjentas ved første 6-månederskontroll, og deretter årlige kontroller med bildediagnostikk kan være aktuelt.

For generell informasjon om oppfølging av revmatiske sykdommer, se eget kapittel.

Prognose

Femårs overlevelse for pasienter med Takayasus arteritt er 80-90 %, og over 10 år er overlevelsen 60-87 %. Pasienter med type I sykdom (kun aortabuen affisert) har en femårs overlevelse på 100 %. Alvorlig sykdom kjennetegnes ved retinopati, betydelig hypertensjon, uttalt aortainsuffisiens og aneurismedannelse. Det er også en økt risiko for å utvikle aterosklerose over tid.

Retningslinjer

EULAR 2023: Dejaco C, 2023 (bildediagnostikk)

ACR/EULAR klassifikasjonskriterier (Garyson PC, 2022)

EULAR 2018: Hellmich B, Ann Rheum Dis 2019

ACR 2021: Maz M, 2021 

Litteratur

Esatoglu SN, 2022

Agueda A, 2019

EULAR 2018: Hellmich B, Ann Rheum Dis 2019

ACR 2021: Maz M, 2021