TILLEGG

262 Svangerskap og revmatisk sykdom (REV 078)

Øyvind Palm

Læringsmål REV 078. Revmatologen skal ha kunnskap om behandlingsmuligheter under svangerskap, fødsel og amming og selvstendig kunne gi råd i forbindelse med svangerskapsplanlegging.

ICD-10: O99.8

Svangerskap ved revmatisk sykdom

Kvinner, også i fertil alder kan rammes av revmatiske sykdommer, inklusiv artritt, bindevevssykdommer og vaskulitt. Revmatologen får derfor ofte spørsmål om mulige problemer ved graviditet og tilpasset svangerskapsoppfølging. I løpet av graviditeten tilbys vanligvis flere strukturerte, målrettede undersøkelser og vurderinger. Revmatologiske konsultasjoner er også anbefalt etter fødselen, da økt sykdomsaktivitet kan forekomme og medikasjonen i noen tilfeller må tilpasses amming..

De fleste kvinner med revmatiske sykdommer kan gjennomføre normale svangerskap, men noen tiltak kan være nødvendige før, under og etter graviditeten. Dette er fordi:

  • Svangerskap kan forverre revmatisk sykdom og andre autoimmune tilstander.
  • Systemisk inflammasjon er en risikofaktor for komplikasjoner, uavhengig av sykdom.
  • Spesifikke kjennetegn ved diagnosen, antistoff i serum, komorbiditet, individuelt sykdomsforløp og medikamentbehandlingen kan være avgjørende.

Mulige svangerskapskomplikasjoner: 

  • Økt risiko for preeklampsi (vennligst se avsnitt nedenfor)
  • Prematur fødsel (før svangerskapsuke 37)
  • Redusert fostervekst
  • Spontanabort og dødfødsler (vennligst se avsnitt nedenfor)
  • Materne tromboembolier 
  • Trombocytopeni med risiko for blødninger (vennligst se avsnitt nedenfor)

Helst bør en revmatolog konsulteres før graviditet for at pasienten blir godt forberedt og informert om forventet svangerskapsforløp. Spesielt viktig er

  • Tilpasset medikasjon. Ikke all antirevmatisk medikasjon kan brukes under graviditet og amming (Andreoli L, 2019).
  • Utelukkelse av kontraindikasjoner (forhold som gjør svangerskap frarådes).

-Preeklampsi (“svangerskapsforgiftning”) oppstår i underkant av 3% av alle svangerskap. Data fra Folkehelseinstituttet viser at preeklampsi fører til forløsning før svangerskapsuke 37 (tidlig-fødsel) i 0,9% av alle svangerskap (Sverre JM, Folkehelseinstituttet 2022). Årsaken til preeklampsi er ukjent. Blant risikofaktorer er første gangs-svangerskap, alder over 35 år, tidligere preeklampsi, antifosfolipid syndrom, assistert befruktning, autoimmune sykdommer (spesielt systemisk lupus), hypertensjon, nyresvikt, kronisk sykdom, overvekt (BMI >30), diabetes og vitamin D-mangel tidlig i svangerskapet (Karrar S, 2021; Lian IA, 2022). Preeklampsi ses vanligvis etter svangerskapsuke 20, ofte nærmere fødselstermin. Symptomene må skilles fra nefritt ved SLESymptomer på preeklampsi inkluderer:

  • Høyt blodtrykk (hypertensjon)
  • Protein i urinen (proteinuri)
  • Hevelse (ødemer)

Forebygging. Det finnes ingen 100% effektive forebyggende tiltak mot preeklampsi. I noen tilfeller kan indusert fødsel være nødvendig.

  • Lavdose acetylsalisylsyre (ASA) 75 mg/dag fra uke 12 til fødsel (eller 150 mg/dag fra uke 12 til uke 36) kan være forebyggende og har bedre effekt enn placebo (preeklampsi OR 0,71, prematur fødsel OR 0,81, veksthemming OR 0,80) (Rolnik DL, 2017; Xu T, 2015).

Andre mulige tiltak inkluderer måling av placental vekstfaktor (PIGF), ultralydvurdering av uterusarteriene og bruk av screening-algoritme (Garcia AD, 2021; Salvesen KÅB, 2023).

-Spontanaborter og dødfødsler. En spontanabort oppstår når fosteret støtes ut før det er levedyktig utenfor livmoren. Dette kan skje så sent som i uke 20-22, men i 97% av tilfellene skjer det i løpet av de første 12 ukene.

Hvis et svangerskap ender i spontanabort, er det ikke alltid den revmatiske sykdommen eller medikamentene som er årsaken. En studie fra Norsk Medisinsk Fødselsregister basert på over 400.000 svangerskap mellom 2009 og 2013 viste en spontanabortsrate på 12,8%. Forekomsten var 10% hos kvinner i alderen 25-29 år, og økte med alderen (Magnus MC, 2019).

Den vanligste årsaken til spontanabort er genetiske faktorer hos fosteret, for eksempel lysosomale lagringssykdommer. Andre kjente risikofaktorer inkluderer: høy alder hos mor, forandringer i uterus, diabetes, thyreoidea-sykdommer, koagulasjonsforstyrrelser som antifosfolipid syndrom og annen trombose-relatert sykdom, fedme, tidligere spontanaborter, røking og rusmidler.

Fostertap etter svangerskapsuke 22 kalles dødfødsel (helsenorge.no). I Norge viser Norsk Fødselsregister at dødfødsel forekommer i ca. tre av 1000 fødsler, noe som er lave tall sammenlignet med andre land. Forekomsten er dessuten synkende (Folkehelseinstituttet, 2021). Risikoen for fosterdød er størst de siste ukene før fødselen (Dugas C, 2022).

-Trombocytopeni, lavt antall blodplater, er den nest vanligste hematologiske tilstanden hos gravide, etter anemi. Benign svangerskapstrombocytopeni, med blodplatetall mellom 70 og 150 · 10⁹/L uten symptomer, rammer 5-12% av gravide i siste trimester.

Immun trombocytopeni er sjelden i befolkningen (1 – 2 av 1000 svangerskap), men er mer vanlig ved hos kvinner med systemiske revmatiske sykdommer, oftest SLE, antifosfolipid syndrom og Sjøgrens syndrom. Trombocytopeni forekommer også hos nesten halvparten av alle med preeklampsi.

Sjeldnere tilstander som kan medføre trombocytopeni inkluderer trombotisk trombocytopenisk purpura, hemolytisk uremisk syndrom, HELLP syndrom, fettlever, folatmangel. leukemi medikamenter (heparin, azathioprin) eller infeksjoner er sjeldne tilstander som kan medføre trombocytopeni (Haram K, 2003).

Blødninger. Trombocytopeni medfører blødningstendens når antallet trombocytter er lavere enn 50.000 x 109/L. Typiske symptomer er overfladiske petekkier (små røde blødninger), oftest på leggene, blødning fra slimhinner og tannkjøtt, ekkymoser (større overfladiske blødninger) og forlenget blødning etter små-skader. Risiko for livstruende blødninger øker dersom antallet trombocytter er under 10.000 x 109/L.

Behandling er vanligvis nødvendig når trombocyttene er lavere enn 20-30.000 x 109/L eller det er blødninger, uavhengig av trombocytt-tall i de første to trimesterene. I siste trimester kan fødselsmetode og epidural anestesi indikere behandlingsbehov. Anbefalte blodplatetall (Myers B, 2012; Fogerty AE, 2018):

  • Epiduralbedøvelse: > 80 x 10^9/L
  • Sectio/keisersnitt: > 50 x 10^9/L

Pasientene bør unngå acetylsalisylsyre (ASA) og NSAID. Kortikosteroider er vanligvis første-linje behandling. Dosen holdes lavest mulig, men kan i praksis være høyere enn 7,5mg/d. Høyere doser kan gi en minimal økt risiko for føtal ganespalte (ved behandling i første trimester), samt maternal diabetes, vektøkning og hypertensjon. Behandlingsrespons forventes innen 3-7 dager. Intravenøs immunglobulin (IVIG): En enkelt dose på 1000 mg/kg kan gi effekt innen 24 timer, men effekten varer bare 2-3 uker. Kan kombineres med kortikosteroider. Økt risiko for renal tubulær acidose og tromboser er sett. Rituksimab bør brukes med forsiktighet på grunn av immunsuppressiv effekt på barnet i ca. 6 måneder. Behandlingseffekten forventes først etter noen uker. Også anti-D og thrombopoietin reseptor agonister er andre behandlingsalternativer (Mangla A, 2021). Uansett bør tilstanden og behandlingsvalg diskuteres med hematolog og obstetriker.

Kontraindikasjoner mot svangerskap

Uønsket svangerskap. Dersom et uønsket svangerskap inntreffer, kan nødprevensjon være den beste løsningen. Det er imidlertid viktig å huske at ikke alle som er eksponert for skadelige medikamenter under svangerskapet vil få fosterskader. Tett oppfølging av fosterets utvikling kan derfor være et aktuelt alternativ til provosert abort

Planlegging av svangerskap

Svangerskapet bør finne sted i en rolig sykdomsfase, helst med stabil sykdom over minst de siste 6 måneder. Bruk av prevensjon er essensielt for pasienter som bruker medikamenter som ikke er forenelige med svangerskap, er i en ustabil sykdomsfase eller har komorbiditet som ikke tillater graviditet.

Medikamenter

For å hindre økende sykdomsaktivitet i svangerskap, er det ofte anbefalt å kontinuere behandlingen, forutsatt at medikamentene ikke skader svangerskapet. Behandling som ofte fortsettes i svangerskap inkluderer hydroksyklorokin (Plaquenil), sulfasalazin (Salazopyrin EN), azathioprin (Imurel), ciclosporin (Sandimmun), takrolimus (Prograf), kolkisin, prednisolon og immunglobulin. Også flere typer biologiske medikamenter som TNF-alfa-hemmerene adalimumab, etanercept, golimumab og certolizumab kan brukes  (Russel MD, 2022)

Medikamenter som metotreksat, mykofenolat og ACE-hemmere skal ikke brukes under svangerskap (se nedenfor). For kortikosteroider gjelder at doser tilsvarende prednisolon≥ 7,5 mg/dag bør unngås når det er mulig. Dette impliserer at svangerskapet bør finne sted i en rolig sykdomsfase.

Pasienten har rett på informasjon og være innforstått med behandlingsmålet. I tillegg er det viktig å informere om hensikten med behandlingen og hva den innebærer, inklusiv risiko for bivirkninger. Informasjonen kan suppleres med skriftlig medikament-informasjon fra Norsk revmatologisk forening/Legeforeningen. Ved god informasjon oppnås at medikamentene i større grad tas etter hensikten. Vennligst les om behandlingssvikt i eget kapittel. Velger en behandling utenfor godkjent indikasjon / utprøvende behandling tas også spesielle hensyn.

Det er essensielt at antirevmatiske og andre legemidler som kan skade et foster er skiftet ut eller stanset i god tid før graviditet.

Metotreksat, mykofenolat og cyclofosfamid skal seponeres før svangerskap, helst minst 3 måneder før konsepsjon. Årsaken er økt teratogen risiko og at en ser økt risiko for spontanaborter og spesifikke misdannelser. Folsyre kontinueres gjennom svangerskapet. Også amming bør unngås.

Ikke-steroide betennelsesdempende medikamenter (NSAIDs) i form av ibuprofen eller naproksen som har relativt korte halveringstider, Ibuprofen er foretrekkes og kan brukes fram til svangerskapsuke 28 (tredje trimester). Deretter er for tidlig lukning av ductus arteriosus hos fosteret en risiko ved NSAIDs bruk. Kvinner bør være oppmerksomme på at NSAID kan nedsette fertiliteten så lenge medikamentene brukes.

Kortikosteroider, sulfasalazin, hydroksyklorokin, ciclosporin A, takrolimus, immunglobuliner, kolkisin og azathioprin kan brukes gjennom hele svangerskapet. Sulfasalazin bør kombineres med folsyre 1 mg/dag gjennom hele svangerskapet. Kortikosteroid-dosen er av betydning. Prednisolon ≤ 7,5 mg/dag forventes å være uproblematisk, men kan være ugunstig for blodsukker (diabetes mellitus) og osteoporose-utvikling hos den gravide.

Biologiske legemidler. Bruk av biologiske legemidler under svangerskapet krever individuell vurdering og skal følge anbefalte retningslinjer.

-Blant TNF-hemmere er certolizumab et relativt gunstig alternativ fordi medikamentet i minst grad passerer placenta. Etanercept passerer også placenta i liten grad. Infliksimab, adalimumab og golimumab overføres i høyere grad på grunn av aktiv transport av immunglobuliner. 

-Rituksimab og belimumab brukt kan redusere B-cellefunksjon hos den nyfødte og dermed øke infeksjonsrisikoen. Risikoen er størst ved eksponering i 2. eller 3. trimester.

-I likhet med IL-hemmere som anakinra, tocilizumab og ustekinumab har begrenset dokumentasjon om sikkerhet i svangerskap, men ingen skadelige virkinger er påvist. Dersom det ikke er mulig å erstattes med annen behandling, kan medikamentene kontinueres.

Dersom biologisk behandling er gitt etter svangerskapsuke 22. frarådes at barnet får levende vaksiner de første 6-12 levemåneder. Britiske retningslinjer setter grensen ved uke 28 for adalimumab og golimumab og uke 32 for etanercept (Russel MD, 2022). I praksis gjelder dette for rota-vaksinen (6 måneder) og for TBC-vaksine (12 måneder) for barn med foreldre fra land med høy forekomst av tuberkulose ihht Folkehelseinstituttet, 2022). Begrunnelsen er at biologiske legemidler kan medføre noe nedsatt immunforsvar, og de svekkede mikrobene i levende vaksiner kan da føre til infeksjoner. For T-cellehemmeren abatacept (Orencia) har man også lite data og erfaring.

JAK-hemmere skal ikke brukes i svangerskap (sikkerhetsdata mangler).

Amming

-Medikamenter som ikke skal brukes ved amming inkluderer: Metotreksat, mykofenolat mofetil, cyclofosfamid, leflunomid, tofacitinib og COX-II hemmere utenom celecoxib. En mangler tilstrekkelige data for sikkerhet ved amming for rituksimab, anakinra, belimumab, ustekinumab, tocilizumab og abatacept (Russel MD, 2022).

-Medikamenter som kan brukes ved amming omfatter: Hydroksyklorokin, sulfasalazin, azathioprin (ikke over 100mg/dag), ciclosporin, takrolimus, kolkisin, prednisolon, immunglobulin, NSAIDs og celecoxib, adalimumab, etanercept, golimumab og certolizumab (Russel MD, 2022)

For supplerende informasjon anbefales sidene til NKSR. Götestam Skorpen C et al , Ann Rheum Dis,  2016Samaritano LR, 2020Götestam Skorpen C, 2016; Russel MD, 2022. 

Infertilitet

Kvinner med revmatiske sykdommer kan ha en økt risiko for infertilitet (Walker MH, 2021). Dette kan være forårsaket av:

  • Bruk av NSAIDs
  • Prednisolon i doser over 7,5 mg/døgn
  • Høy sykdomsaktivitet
  • Høye doser cyklofosfamid (Sendoxan)
  • Alder (eldre kvinner har lavere eggreserve)

Andre faktorer inkluderer: Ovulasjonsforstyrrelser, endometriose, bekkenadhesjoner, blokkerte eggleder, skader eller misdannelser i eggleder eller livmor og hyperprolaktinemi. Også stress, røyking, overvekt og undernæring kan være av betydning. 

Hvis et ønsket svangerskap ikke inntreffer i løpet av 12 måneder (6 måneder for kvinner over 35 år), bør infertilitet utredes.

Beta-hCG. Ved tvil om svangerskap foreligger kan beta-hCG måles i blod (mer nøyaktig enn urin-test). Målingen i blod kan påvise svangerskap allerede fra ni dager etter befruktning, men utslagene varierer mye fra kvinne til kvinne og fra svangerskap til svangerskap. beta-hCG<5mlU/ml: ikke gravid. beta-hCG 5-25mlU/ml: usikkert resultat: gjenta prøven etter et par dager. beta-hCG over 25mlU/ml: svangerskap foreligger.

Menn. Cyclofosfamid (Sendoxan) kan påvirke spermiekvaliteten og mutere DNA. Behandling med cyklofosfamid bør derfor avsluttes minst 12 uker før planlagt unnfangelse. Høye doser cyklofosfamid kan føre til permanent infertilitet. Nedfrysning av sæd før behandlingsstart kan derfor være aktuelt. Bekymring har tidligere versert om at mannlig anti-revmatisk medikasjon kan skade et foster. Dette fordi absorpsjon av medikamenter fra sædvæske i vaginal mucosa og kryssing av placenta er mulig, men ingen tilfeller av postkonsepsjonell teratogenitet er rapportert (Samaritano LR, 2020). Sulfasalazin kan i sjeldne tilfeller gi infertilitet på grunn av toksisk effekt på spermatogenesen. Effekten inntreffer 2-3 måneder etter behandlingsstart og er reversibel. Normal spermiefunksjon gjenopprettes 2-3 måneder etter avsluttet behandling, tilsvarende spermienes modningssyklus.

Midlertidig oligospermi er observert ved bruk av sulfasalazin eller metotreksat. Ved mistanke om redusert fertilitet under behandlingen kan en pause i behandlingen være aktuelt. Thalidomid brukes sjelden i revmatologi, men er et potent teratogent medikament. Thalidomid kan påvises i sædvæske og bør derfor avsluttes minst fire uker før planlagt unnfangelse.

Antistoffer

Antistoffer i blodet kan indikere økt risiko for svangerskapskomplikasjoner.

Oppfølging av gravide med revmatisk sykdom

Oppfølgingen av gravide med revmatisk sykdom varierer avhengig av diagnose og individuelle behov. For flere av tilstandene kan en vurdering før svangerskap være viktig, i tillegg til konsultasjoner minst hvert trimester og hyppigere vurderinger ved fødepoliklinikk, spesielt i siste del av svangerskapet. Disse kontrollene kommer i tillegg til vanlige svangerskapskontroller hos jordmor og fastlege, i henhold til Helsedirektoratets anbefalinger.

Generelt svangerskapsprogram:

  • Tidlig ultralyd i svangerskapsuke 11+0 – 13+6 for alle gravide.
  • Tilbud om “non-invasiv prenatal test” (NIPT) for gravide med rett til fosterdiagnostikk (f.eks. alle over 35 år). NIPT kan avdekke trisomi 13 (Pataus syndrom), 18 (Edwards syndrom) og 21 (Downs syndrom) via fosterets DNA. Testen tas ved en blodprøve fra mor (Sørensen IW, 2021).
  • Fødselstermin beregnes ved ultralyd i uke 18 (andre trimester).
  • Fosterets vekst vurderes ved ultralyd i uke 32 (tredje trimester).

Revmatologisk oppfølging:

I praksis er ideell oppfølging er ikke alltid mulig, men man tilstreber et omfattende tilbud fra revmatologisk side. Post-partum-konsultasjoner etter ca. 6 uker, 6 måneder og 12 måneder kan sikre at sykdommen er godt behandlet i en ellers belastende fase.

Undersøkelser

Konsekvenser av undersøkelsesfunnene kan være at tverrfaglig/interdisiplinære undersøkelser initieres for å kartlegge om svangerskap er tilrådelig eller om det er behov for supplerende utredning og oppfølging (se ovenfor), inklusiv nefrolog og tidlig involvering av fødepoliklinikk. En vurderer også om medikamenter skal seponeres (metotreksat, mykofenolat, ACE-hemmer med flere), dose-endringer gjøres eller suppleres (folsyre, Albyl-E fra svangerskapsuke 12, hydroksyklorokin/Plaquenil). Uansett er informasjon til den gravide essensielt.

-Anamnese ved planlagt eller inntruffet svangerskap ved revmatisk sykdom kan omfatte generell anamnese med resultat av tidligere svangerskap, komorbiditet, komplikasjoner som tromboembolier eller blødninger, all medikasjon, bruk av nikotin, snus og rusmidler, genetiske sykdommer av betydning blant første grads slekt, psykososiale forhold og etnisitet. Fysisk aktivitetsnivå bør etterspørres. Ved artritt er manifestasjoner i kjeve eller nakke (intubasjon) og hofter (vaginal fødsel) av interesse. Ved bindevevssykdommer etterspørres tegn på sykdomsaktivitet siste seks måneder, manifestasjoner i nyre, hjerte, lunger, hud/hår/slimhinne, nervesystem eller blodet. Ved vaskulitt i store kar (Takayasus arteritt) er stenoser og okklusjoner i abdominale-, pulmonale- og koronare kar av betydning. Ved ANCA-vaskulitt er ANCA (PR3, MPO) av betydning for sykdomsaktiviteten.

-Kliniske undersøkelser kan initialt kartlegge vekt eller BMI (vekt/høyre i m2) tegn på organsvikt inklusiv ødemer, hypertoni (blodtrykk i begge armer ved Takayasus), perifer puls, auskultasjon av hjerte og lunger, ved vaskulitt også hals- og abdominale kar. Vurder også øyne, øvre luftveier, hud og tegn til nevrogene utfall.

-Laboratorieprøver kan omfatte CRP, SR, Hb, leukocytter med differensialtellinger, trombocytter, elektrolytter, lever-, nyre og thyreoidea-funksjonsprøver, glukose, HbA1c, urinsyre, kreatin kinase (CK), albumin, IgG, lupus antikoagulant, anti-kardiolipin, anti-beta-2 glykoprotein, anti-CCP, ANA med subgrupper og anti-DNA. Ved systemisk sklerose kan NT-pro-BNP og polymerase III antistoff være aktuelt) og ved ANCA-vaskulitt måles ANCA (PR3, MPO). Urin stiks (protein/kreatinin ratio ved proteinuri). Ved preeklampsi er serumkonsentrasjonen av sFlt-1-proteinet økt, ofte flere uker før symptomer inntreffer. Kvinner med preeklampsi har lav konsentrasjon av placental vekstfaktor og høy konsentrasjon av sFlt-1-proteinet, og dermed økt sFlt-1/PlGF-ratio (Lian IA, 2022).

-Bildediagnostikk før graviditet kan ved arteritt omfatte røntgen av cervical-columna og hofteledd. Ved bindevevssykdommer er progredierende lungesykdom viktig å utelukke ved CT thoraks. Vaskulitt i store kar (Takayasus) kan vurderes for progresjon eller alvorlige kar-forandringer ved CT- eller MR-angiografi.

-Lungefunksjonsundersøkelser ved mistanke om lungemanifestasjon er aktuelt før og under tidlig graviditet.

-EKG kan gjøres ved tegn til arytmi eller kardial iskemi.

-Ekkokardiografi før svangerskap eller under graviditet kan være viktig for å utelukke tegn til hjertesvikt, klaffepatologi eller pulmonal hypertensjon.

Konsekvenser av undersøkelsesfunnene kan være at tverrfaglig/interdisiplinære undersøkelser initieres for å kartlegge om svangerskap er tilrådelig eller om det er behov for supplerende utredning og oppfølging (se ovenfor), inklusiv nefrolog og tidlig involvering av fødepoliklinikk. En vurderer også om medikamenter skal seponeres (metotreksat, mykofenolat, ACE-hemmer med flere), dose-endringer gjøres eller suppleres (folsyre, Albyl-E fra svangerskapsuke 12, hydroksyklorokin/Plaquenil). Uansett er informasjon til den gravide essensielt.

Under svangerskapet kontrolleres anamnesen og generell klinisk status inklusiv hjerte, lunger, puls, blodtrykk og fravær av ødemer. Ved artritt vurderes sykdomsaktiviteten blant annet ved CRP og antall angrepne ledd. Bindevevssykdommer som SLE og systemisk sklerose følges også ofte ved fødepoliklinikk. Tegn til økende sykdomsaktivitet eller organmanifestasjoner er viktig å avdekke og korrigere raskt. Blodprøver kan rutinemessig omfatte CRP, Hb, leukocytter med differensialtellinger, trombocytter, lever- og nyre-funksjonsprøver. Urin-stiks anbefales ved hver konsultasjon. Fortløpende vurderes behov for å endre medikasjonen (se nedenfor). I siste trimester er obstetrisk fokus på fosteret med tilvekst og vitalitet, samt materne forhold spesielt viktig. En vurder også om spesielle tiltak ved fødselen skal planlegges (anestesi, fødselsmetode, pediater), om amming er aktuelt og forenelig med medikasjonen (se nedenfor).

Svangerskap ved noen revmatiske sykdommer er omtalt i de enkelte sykdomskapitlene. 

 

Retningslinjer

Litteratur

License

Share This Book