ANDRE SYKDOMMER (REV 063-REV 077)

187 Immunsvikt: ervervet (sekundær) (REV 183), primær immunsvikt, SCID, CVID, MBL-mangel

Ervervet Immunsvikt

Øyvind Palm

Kjennetegn på immunsvikt

Immunsvikt deles i primær (medfødt, genetisk) og sekundær (ervervet) type.

Kan debutere i alle aldre i form av påfallende, hyppige infeksjoner.

Måling av immunglobuliner, supplerende utredning og tiltak i samarbeid med infeksjonsmedisiner eller immunolog er aktuelt.

 

Læringsmål REV 183 Revmatologen skal ha kunnskap om og under supervisjon fra spesialist kunne iverksette adekvat antimikrobiell og støttebehandling hos pasienter med ervervet immunsvikt på grunn av HIV, kreftsykdom, nyresvikt, bruk av immunmodulerende legemidler som cytostatika og biologiske legemidler.

Definisjon. Immunsvikt er en tilstand der kroppens immunsystem ikke fungerer optimalt. Dette kan medføre opportunistiske og andre infeksjoner, autoimmune sykdommer og kreft. Immunsvikt er et resultat av reduserte eller manglende lymfocytter, fagocytter og komplementsystemet i immunsystemet. Man deler tilstanden inn i primær (genetisk) immunsvikt og sekundær immunsvikt (ervervet ved for eksempel HIV, kreft, nyresvikt, immunsuppressiv behandling, diabetes, underernæring og høy alder) (Chinen J, 2010)

Symptomer på immunsvikt kan variere avhengig av typen og alvorlighetsgraden av tilstanden. Infeksjoner ved immunsvikt kan være vanskelig å gjenkjenne, fordi immunsystemet ikke reagerer likte tydelig. Påfallende hyppige og alvorlige infeksjoner, kronisk tretthet og vekttap kan foreligge. Nattesvette, tørrhoste og kortpustethet er heller ikke uvanlig. 

Utredning. Immunolog og/eller hematolog bør konsulteres ved mulig immunsvikt. Dette for å oppnå optimal utredning og tilpasset behandling. Dersom immunsvikt er sannsynlig, gjøres målrettet utredning for så langt som mulig å avdekke immundefekten  (T-cellesvikt, B-cellesvikt, fagocyttsvikt, komplement-defekter). Ved tegn til immunsvikt er det aktuelt å undersøke blodprøver, hudtester og genetiske tester.

Behandlingen avhenger av typen og alvorlighetsgraden av tilstanden. -Profylakse. Det kan være indikasjon for forebygging av hyppige og alvorlige infeksjoner. Vaksiner er viktige, men “levende vaksiner” skal i utgangspunktet ikke gis. Individuelt tilpassede infeksjonsmedisinsk råd bør innhentes i forkant. -Immunglobulin-substitusjon. Ved immunglobulinmangel kan substitusjonsbehandling med immunglobulin subkutant eller intravenøst være nødvendig. Alternativt annen immunterapi. En tilstreber normalisering av IgG-nivået til 6-10 g/L. Intravenøst (IVIG) 0,2-0,4 g/kg hver 3-4 uke brukes som substitusjon og har immunsuppressiv effekt. Subkutant immunglobulin 0,05-0,1 g/kg kan gis hver uke (ev fordelt på 2-3 doser) som substitusjon. Primær immunsvikt kan i alvorlige tilfeller behandles med benmargstransplantasjon. –Antibiotika: Behandling av infeksjoner med antibiotika. Til forskjell fra vanlige retningslinjer, er terskelen for å starte antibiotikabehandling ved bakteriell infeksjon mye lavere ved kjent immunsvikt. Pasienten bør føre infeksjonsdagbok både før og under behandling (Patel SY, 2019).


Primær immunsvikt

Primær immunsvikt er medfødt og skyldes genetiske defekter som påvirker cellene i immunsystemet. Alvorlige former debuterer i tidlig barnealder, mens mildere typer kan bryte ut når som helst i livet. De vanligste formene for primær immunsvikt er antistoffmangel som mangel på subklassene IgG og IgA (Cooper MA, 2003; Leonardi L, 2020).

Hyppige mer eller mindre alvorlige infeksjoner fra barnealder kan skyldes primær immunsvikt. Mer enn 60% debuterer før 5 års alder. Ca. 20%  debuterer først i voksen alder. Debut blant voksne kan skyldes inkomplette mutasjoner/hypomorfe varianter, somatiske varianter eller mosaikk-former. Det finnes mange typer, noen alvorlige, andre av mindre betydning. Data fra ESID register (European Scociety for Immundefiencies) er basert på ca. 30.000 tilfeller og ca. 500 tilstander:

Primære immundefekter Andel
Antistoff-relaterte sykdommer 50,4%
Kombinerte immundefekter 10,3%
Fagocytose-defekter 8,2%
Immun dysregulering 5,9%
Autoinflammatoriske sykdommer 3,0%
Uklassifiserte immundefekter 1,4%
Benmargsassosierte <1%
Andre definerte primære immundefekter 15,1%

Feber kan feiltolkes som revmatisk inflammasjon (systemisk JIA, Stills sykdom) og autoinflammatoriske sykdommer, men årsaken er infeksjoner. I noen tilfeller foreligger en kombinasjon mellom primær immunsvikt og autoimmune sykdommer.

Forekomst: Lette former med MBL-mangel 1:20, IgA-mangel 1:600. Moderate former med IgG-mangel 1:20 000. Alvorlige former Severe combined immunodeficiency (SCID) 1: 1 000 000.

Klassifikasjon av primære immunsviktsykdommer

B-celler mangler: Primære: Brutons agammaglobulinemi. Selektiv IgA, IgM eller IgG mangler. Sekundære: Medikamentinduserte, proteintap, malignitet

T-celler mangler. Primære: Medfødt thymus aplasi. Sekundære: Infeksjoner, autoimmune sykdommer, malignitet, lever- eller nyresvikt, bruk av immunsuppressiva

Kombinerte B- og T-celle mangler. SCID (Severe combined immunodeficiency) er en gruppe sykdommer som medfører alvorlig immunsvikt kan medføre død i løpet av de første leveårene. Tilstanden er i media blitt omtalt som “The Boy in the bubble” sykdom. 

Common Variable Immunodeficiency Syndrome (CVID) Omfatter en heterogen gruppe som alle har hypo-gammaglobulinemi av minst en klasse (IgG, IgM). Over 20 % diagnostiseres etter 20 års alderen. Menn og kvinner affiseres likt. Prevalensen i Norge er  1/20-30 000. 15-20 % av pasientene har familiære tilfeller.

Symptomer. Mistanke om primær immunsvikt får en oftest ved påfallende ofte infeksjoner, særlig i luftveiene. Bakterielle infeksjoner dominerer over virale. Det kliniske bildet kan også likne RA. Pasienten kan debutere med autoimmune fenomener som idiopatisk trombocytopenisk purpura og hemolytisk anemi. Særlig fryktet er destruktive infeksiøse artritter forårsaket av uroplasma urolytikum og mykobakterier. Det er en viss overhyppighet av maligne sykdommer, særlig non-Hodgkins lymfom. Noen har kronisk granulomatøs inflammasjon som kan ramme hud, benmarg, lymfeknuter og lunger. Behandlingen er å gi gammaglobulin (Oktagam/KIOVIG med flere) ved IgG-mangel, men ikke ved IgA eller IgM mangel. Pasienter med anti-IgA kan få anafylaksi. Oktagam doseres med 0,2-0,6 g/kg.

Utredning av primær immunsvikt

-Anamnese. Familieanamnese, tidligere sykdommer, medikamenter, autoimmune fenomener, kreft, veksthemming, diare.

-Laboratorieprøver. Orienterende prøver omfatter celletellinger med diff.telling, lever-, nyre- og thyreoidea-funksjonsprøver, blodsukker, immunglobuliner med subklasser, IgG, IgM, IgA, T-celle subpopulasjoner (CD3, CD4, CD8), NK-celler, komplementfaktorer, s-elektroforese, albumin, haptoglobin, virus: HIV, hepatitt, CMV, EBV.

Genetiske tester: NIPT (Non-Invasive Prenatal Testing), karyotype (kromosomundersøkelse), exome-sekvensering (protein-kodende gener i det humane genom), Sanger-sekvensering analyserer et spesifikt gen eller en spesifikk region av genomet, paneltester, helgenomsekvensering og transkriptomanalyse, blir stadig mer tilgjengelige.

-Bildediagnostikk. CT thoraks og abdomen.

-Biopsi: Benmarg med flowcytometri. Ved behov: lymfeknuter, hud eller slimhinner.

-Målrettet utredning etter avtale med immunolog eller hematolog: tester for T-celle svikt, B-cellesvikt, fagocytt-defekter og komplement-defekt. Genotyping.

Behandling. B-celle svikt har en bedret prognose dersom de kan behandles med intravenøse eller subkutane immunglobuliner. Behandlingen må gis regelmessig. T-celle mangel slik som ved Di-George syndrom, har generelt dårligere prognose. Thymus-transplantasjon kan imidlertid bedre prognosen. Ved SCID kan benmargstransplantasjon bedre prognosen som ellers er dårlig. I sjeldne tilfeller kan stamcelletransplantasjon være nødvendig. Genterapi er mulig i noen tilfeller.

Litteratur: Angel A, 2023


Ervervet (sekundær) immunsvikt

Antisyntetase syndrom hos 56 år gammel kvinne. Rituksimab medførte lav IgG, noe som øker risiko for luftveisinfeksjoner. Illustrasjon: Cherin P, J Med case Rep, 2017. CC BY 4.0

Medikamenter og immunsvikt. Basert på molekylstruktur og virkningsmekanismer kan de fleste immundempende medikamenter grupperes til kortikosteroider, kalsineurin-hemmere (ciklosporin og takrolimus) og cytotoksiske medikamenter. I tillegg kommer JAK-hemmere og de biologiske legemidlene som hemmer spesifikke komponenter i immunsystemet, slik som kinaser, cytokiner og enkelte lymfocytt subpopulasjoner. Rituksimab (biologisk behandling) medfører ofte lavt IgG og økt infeksjonsrisiko. Kortikosteroider svekker immunsystemet ved å redusere produksjonen av cytokinene IL-1, IL-6, and TNF-α, samt svekke leukocytt-kjemotaksis, celle adhesjon, fagocytose og lymfocyttene antall (lymfopeni) og funksjon. Særlig doser over 30mg/dag over uker øker risikoen for infeksjoner. Bivirkninger av disse medikamentene er en tendens til å svekke cellulær immunrespons slik at pasientene lettere får akutte, kroniske eller residiverende infeksjoner. I revmatologi er særlig pneumocystis jiroveci infeksjon med livstruende pneumoni fryktet, men også andre soppinfeksjoner som candidas, virus (herpes zoster og andre) og bakterielle infeksjoner kan medføre alvorlig komplikasjon. 

Risikofaktorer for sekundær immunsvikt i revmatologisk praksis er ofte behandling med prednisolon 20-30mg/dag over mer enn 4 uker, rituksimab eller cyklofosfamid kombinert med høy alder eller på forhånd svekket immunsystem av andre grunner). Lavt IgG (primær hypogammaglobulinemi medfører lave nivåer av både IgG, IgM og IgA) eller CD4+ T-celletall  under 200 celler/ml er hver for seg også risiko. Profylaktisk mot pneumocystis gis ofte Bactrim (for eksempel 1 tablett daglig). Ved lavt IgG vurderes substitusjonsbehandling med immunglobuliner. 

-Diabetes og immunsvikt. Ved diabetes foreligger redusert fagocytose og kjemotaksis in vitro, samt redusert T-celle funksjon ved høyt blodsukker. Redusert glukose-metabolisme og blodsirkulasjon sammen med denervasjon bidrar til økt infeksjonsforekomst, oftest i form av hud-infeksjoner, bakterielle og mykotiske luftveisinfeksjoner og systemiske virale infeksjoner. Daod AK, 2008.

-HIV. Uten virus-behandling vil HIV-infeksjon nesten alltid (enkelte unntak finnes) progrediere til et avansert stadium i form av AIDS. Typisk er da markert lymfopeni og mottakelighet for opportunistiske infeksjoner. HIV-infeksjonen begynner ved at HIV gp120 protein binder seg til CD4 molekylet og kjemokinreseptor CCR5 på målcellene. De infiserte cellene migrerer til lymfeknuter der virusreplikasjon foregår og de nærliggende CD4+ T-cellene infiseres. HIV medfører lymfopeni ved at viruset induserer apoptose, og det har en cytotoksisk effekt (Shen L, 2008). Når HIV supprimerer de perifere CD4+ T-cellene til under 200 celler/ml, kan pasientene utvikle en rekke opportunistisk infeksjoner (pneumocystis jiroveci pneumoni, toksoplasmose med flere) og sykdommen kan defineres som AIDS. Behandlingen er vanligvis med tre (minimum to) antivirale medikamenter.

-Høy alder. Forsinket hypersensitivitetsreaksjon (Type IV) og lav lymfocytt proliferasjon ved bakterie-infeksjoner tyder på svekket immunsystem i høy alder. Tilsvarende, blir B-celle repertoaret redusert, og en ser redusert respons på vaksiner. I tillegg til økt nedbrytning av hud- og mukosa-barrierer, påvirket metabolske og endokrinologiske prosesser redusert sår-tilhelning (Gomez CR, 2008).

-Kreftsykdommer medfører generell svekkelse med økt infeksjonsrisiko.

-Nyresykdom med tap av proteiner og særlig ved nefrotisk syndrom, svekker immunsystemet ved at også immunglobuliner går tapt.

Infeksjoner. Cytomegalovirus (CMV), influensa og meslinger-virus kan indusere lymfopeni og redusert T-celle aktivitet, men dette er forbigående og oftest mindre alvorlig enn ved HIV-infeksjon og påfølgende AIDS.

Utredning av sekundær immunsvikt

Først utredes om immunsvikt foreligger.

Blodprøver kan omfatte celletellinger med Hb, MCV, MCH, MCHC, RDW, leukocytter og trombocytter. Immunglobuliner (IgG, IgA, IgM. Lavt nivå av immunglobuliner med sub-klasser kan indikere en defekt i B-cellefunksjonen). T-celle subpopulasjoner (CD3, CD4, CD8.  Forandringer i T-celle subpopulasjoner kan indikere en defekt i T-cellefunksjonen). NK-celler som spiller en viktig rolle i forsvaret mot virus og kreftceller. Komplementfaktorer; Komplementsystemet er en viktig del av det medfødte immunsystemet. Autoantistoffer (ANA med subgrupper) som kan indikere en autoimmun sykdom. Elektroforese av serumproteiner kan gi informasjon om monoklonale gammopatier, som kan være et tegn på myelomatose eller lymfom. C-reaktivt protein (CRP). Spesifikke antistoffer mot bestemte patogener, for eksempel pneumokokker, influensavirus og herpesvirus.

Bildediagnostikk: CT thoraks og abdomen,

Biopsi. benmargsbiopsi med flowcytometri (myelodysplastisk syndrom, granulomer, spesifikke syndromer). Andre vevsprøver ved behov (lymfeknuter, hud  eller slimhinne).

Litteratur: Angel A, 2021Folkehelseinstituttet/smitteveilederChinen J, 2010


Mannose bindende lektin (MBL) -mangel (ICD-10 D84.8)

DefinisjonMBL er en komplementfaktor og en del av det innate (medfødte immunsystemet). Noen personer har genetisk  lave MBL verdier i blodet, noe som øker risiko for alvorligere forløp av infeksjoner, særlig meningokokk-sykdom. MBL-mangel øker også tromboemboli risiko.

Forekomst. Ca. 5% av befolkningen har MBL-mangel

Klinisk betydning. MBL-mangel forårsaker ikke sykdom i seg selv, men kan øke alvorlighetsgrad av infeksjoner. Også forløpet av autoimmune sykdommer (bindevevssykdommer og vaskulitt) kan påvirkes.

Behandling. Ingen spesifikk behandling. Forebyggende tiltak mot infeksjon (vaksiner, sårstell, antibiotika) er aktuelt. Substitusjon med immunglobuliner ved lave IgG-verdier i blodet. Litteratur: K Takahashi, 2011


RAG (Recombinase Activating Genes) -svikt

Genet skal initiere rekombinasjon av T og B-celle reseptorer slik at de skille fremmed fra eget vev. Eksempler på RAG-sykdom er SCID (severe combined immunodeficiency) som mangler både T- og B-cellefunksjon, Omen syndrom der T-celler ikke virker og B-celler mangler, samt CID (combined immunodeficiency) med dårlig fungerende T- og B-celler. Symptomer basert på 125 tilfeller er listet i tabellen nedenfor (Delmonte OM, 2018):

Symptomer/funn Forekomst
Cytopenier >50%
Autoimmun hemolytisk anemi >30%
Idiopatisk trombocytopeni 20%
Autoimmun neutropeni 15%
Inflammatorisk tarmsykdom, IBD 13%
Vitiligo 12%
Hypo/hypertyreose 10%
Vaskulitt 9%
Alopeci 7%
Leversykdom 6%
Autoimmun nevropati 6%
Autoimmun myopati 6%
Autoimmun nefritt 4%

Litteratur

Angel A, 2023

Patel SY, 2019

Bonilla FA, 2016

Chinen J, 2010

Frøland SS, 2006

Helsebiblioteket/norsk immunsviktforening (Immunglobulin-behandling, 2021)

Senter for sjeldne diagnoser (primær immunsvikt)

License

Share This Book