Definisjon

Immunsvikt er et resultat av reduserte eller manglende elementer i immunsystemet som omfatter lymfocytter, fagocytter og komplementsystemet. Immunsvikt er nedsatt motstandskraft mot infeksjoner. Man deler tilstanden inn i sekundær og primær immunsvikt. Begge formene medfører økt risiko for opportunistiske og andre infeksjoner som på grunn av immunsvikten ikke alltid er lette å diagnostisere.

Symptomer på opportunistiske infeksjoner kan være vanskelig å gjenkjenne, særlig ved immunsvikt (primær eller sekundær). Risikofaktorer i revmatologisk praksis er ofte behandling med prednisolon 20-30mg/dag over mer enn 4 uker, rituksimab eller cyklofosfamid kombinert med høy alder eller på forhånd svekket immunsystem av andre grunner). Pasientene utvikler ofte gradvis nattesvette, vekttap, tørrhoste og kortpustethet. Lavt IgG (primær hypogammaglobulinemi medfører lave nivåer av både IgG, IgM og IgA) eller CD4+ T-celletall  under 200 celler/mL er hver for seg også risiko. Profylaktisk mot pneumocystis gis ofte Bactrim (for eksempel 1 tablett daglig). Ved lavt IgG vurderes substitusjonsbehandling med immunglobuliner. 

Utredning. Ved tegn til immunsvikt er det aktuelt å undersøke immunglobuliner inkludert isohemagglutinin og antistoffer, antall B og T-lymfocytter, lymfocytt stimulasjons assay, kvantifisering av komplement og fagocytose-aktivitet. Immunolog og/eller hematolog bør konsulteres.

Vaksiner ved immunsvikt. Levende vaksiner mot virus eller bakterier (gul feber, vannkopper, herpes zoster) kan gi alvorlig infeksjon hos pasienter med nedsatt immunforsvar og skal derfor vanligvis ikke gis.
Ikke-levende (døde, inaktiverte) kan og bør brukes hos pasienter med nedsatt immunforsvar. Influensa-vaksine og pneumokokk-vaksine er eksempler som kan brukes. Effekten av vaksinene kan imidlertid være mindre enn hos immunfriske. Vennligst les mer om vaksiner i eget kapittel

Primær immunsvikt er medfødt og skyldes genetiske defekter som påvirker cellene i immunsystemet. Alvorlige former debuterer i tidlig barnealder, mens mildere typer kan bryte ut når som helst i livet. De vanligste formene for primær immunsvikt er antistoffmangel som mangel på subklassene IgG og IgA. Vennligst les mer nedenfor i dette kapitlet.

Behandlingsindikasjon er forebygging av hyppige og alvorlige infeksjoner. Dette kan være luftveisinfeksjoner som må antibiotika-behandles mer enn fire ganger i året over minst to år (blant voksne). Alvorlige lungeforandringer (ILD, bronkiektasier) forsterker indikasjonen. Pasienten bør føre infeksjonsdagbok både før og under behandling. Før behandlingsstart er det aktuelt å teste HBsAg og PCR for HIV og hepatitt C og måle IgA og IgG inklusiv subgrupper. Substitusjonsbehandling er vanligvis med immunglobulin subkutant eller intravenøst. En tilstreber normalisering av IgG-nivået til 6-10 g/L. Intravenøst (IVIG) 0,2-0,4 g/kg hver 3-4 uke brukes som substitusjon og har immunosuppressiv effekt. Subkutant immunglobulin 0,05-0,1 g/kg kan gis hver uke (ev fordelt på 2-3 doser) som substitusjon. Primær immunsvikt kan i alvorlige tilfeller behandles med benmargstransplantasjon. Genterapi er mulig i noen tilfeller.

Ervervet (sekundær) immunsvikt

Medikamenter og immunsvikt. Basert på molekylstruktur og virkningsmekanismer kan de fleste immundempende medikamenter grupperes til kortikosteroider, kalsineurin-hemmere (ciklosporin og takrolimus) og cytotoksiske medikamenter. I tillegg kommer JAK-hemmere og de biologiske legemidlene som hemmer spesifikke komponenter i immunsystemet, slik som kinaser, cytokiner og enkelte lymfocytt subpopulasjoner. Rituksimab (biologisk behandling) medfører ofte lavt IgG og økt infeksjonsrisiko. Kortikosteroider svekker immunsystemet ved å redusere produksjonen av cytokinene IL-1, IL-6, and TNF-α, samt svekke leukocytt-kjemotaksi, celle adhesjon, fagocytose og lymfocyttene antall (lymfopeni) og funksjon. Særlig doser over 30mg/dag over uker øker risikoen for infeksjoner. Bivirkninger av disse medikamentene er en tendens til å svekke cellulær immunrespons slik at pasientene lettere får akutte, kroniske eller residiverende infeksjoner. I revmatologi er særlig pneumocystis jiroveci infeksjon med livstruende pneumoni fryktet, men også andre soppinfeksjoner som candidas, virus (herpes zoster og andre) og bakterielle infeksjoner kan medføre alvorlig komplikasjon. Illustrasjon: Cherin P, J Med case Rep, 2017. CC BY 4.0

Diabetes og immunsvikt. Ved diabetes foreligger redusert fagocytose og kjemotaksi in vitro, samt redusert T-celle funksjon ved høyt blodsukker. Redusert glukose-metabolisme og blodsirkulasjon sammen med denervasjon bidrar til økt infeksjonsforekomst, oftest i form av hud-infeksjoner, bakterielle og mykotiske luftveisinfeksjoner og systemiske virale infeksjoner. Daod AK, 2008.

Infeksjoner. Cytomegalovirus (CMV), influensa og mesling-virus kan indusere lymfopeni og redusert T-celle aktivitet, men dette er forbigående og oftest mindre alvorlig enn ved HIV-infeksjon og påfølgende AIDS.

-HIV. Uten virus-behandling vil HIV-infeksjon nesten alltid (enkelte unntak finnes) progrediere til et avansert stadium i form av AIDS. Typisk er da markert lymfopeni og mottakelighet for opportunistiske infeksjoner. HIV-infeksjonen begynner ved at HIV gp120 protein binder seg til CD4 molekylet og kjemokin-reseptor CCR5 på målcellene. De infiserte cellene migrerer til lymfeknuter der virusreplikasjon foregår og de nærliggende CD4+ T-cellene infiseres. HIV medfører lymfopeni ved at viruset induserer apoptose, og det har en cytotoksisk effekt (Shen L, 2008). Når HIV supprimerer de perifere CD4+ T-cellene til under 200 celler/mL, kan pasientene utvikle en rekke opportunistisk infeksjoner (pneumocystis jiroveci pneumoni, toksoplasmose med flere) og sykdommen kan defineres som AIDS. Behandlingen er vanligvis med tre (minimum to) antivirale medikamenter.

Høy alder. Forsinket hypersensitivitetsreaksjon (Type IV) og lav lymfocytt proliferasjon ved bakterie-infeksjoner tyder på svekket immunsystem i høy alder. Tilsvarende, blir B-celle repertoaret redusert, og en ser redusert respons på vaksiner. I tillegg til økt nedbrytning av hud- og mukosa-barrierer, påvirket metabolske og endokrinologiske prosesser redusert sår-tilhelning (Gomez CR, 2008).

Kreftsykdommer medfører generell svekkelse med økt infeksjonsrisiko.

Nyresykdom med tap av proteiner og særlig ved nefrotisk syndrom, svekker immunsystemet ved at også immunglobuliner går tapt.

Utredning

Først utredes om immunsvikt foreligger (se nedenfor). Immunelektroforese (IgG, IgA, IgM), serum-elektroforese og albumin, HIV/Hepatitt/CMV/EBV, serum cortisol, perifert blodutstryk, hvite blodlegemer, serum albumin, kreatinin, urin-protein, fastende blodsukker, ev. cancerscreening, u.s. av Gl-tractus. CT thoraks og abdomen, benmargsbiopsi med flowcytometri (myelodysplastiske syndrom, granulomer, spesifikke syndromer). Andre vevsprøver ved behov (lymfeknuter, hud  eller slimhinne). Dersom immunsvikt er sannsynlig gjøres målrettet utredning for så langt som mulig å avdekke immundefekten  (T-cellesvikt, B-cellesvikt, fagocyttsvikt, komplement-defekter), genotyping. Imidlertid kan ikke alle typer primær immunsvikt påvises.

Litteratur: Angel A, 2021; Folkehelseinstituttet/smitteveileder; Chinen J, 2010

Primær immunsvikt

Hyppige mer eller mindre alvorlige infeksjoner fra barnealder kan skyldes primær immunsvikt. Mer enn 60% debuterer før 5 års alder. Ca. 20%  debuterer først i voksen alder. Debut blant voksne kan skyldes inkomplette mutasjoner/hypomorfe varianter, somatiske varianter eller mosaikk-former. Det finnes mange typer, noen alvorlige, andre av mindre betydning. Data fra ESID register (European Scociety for Immundefiencies) er basert på ca. 30.000 tilfeller og ca. 500 tilstander:

Feber kan feiltolkes som revmatisk inflammasjon (systemisk JIA, Stills sykdom) og autoinflammatoriske sykdommer, men årsaken er infeksjoner. I noen tilfeller foreligger en kombinasjon mellom primær immunsvikt og autoimmune sykdommer.

Forekomst: Lette former med MBL-mangel 1:20, IgA-mangel 1:600. Moderate former med IgG-mangel 1:20 000. Alvorlige former Severe combined immunodeficiency (SCID) 1: 1 000 000.

Klassifikasjon av immunsviktsykdommer

B-celler mangler: Primære: Brutons agammaglobulinemi. Selektiv IgA, IgM eller IgG mangler. Sekundære: Medikamentinduserte, proteintap, malignitet

T-celler mangler. Primære: Medfødt thymus aplasi. Sekundære: Infeksjoner, autoimmune sykdommer, malignitet, lever- eller nyresvikt, bruk av immunsuppressiva

Kombinerte B- og T-celle mangler. SCID (Severe combined immunodeficiency) er en gruppe sykdommer som medfører alvorlig immunsvikt kan medføre død i løpet av de første leveårene. Tilstanden er i media blitt omtalt som “The Boy in the bubble” sykdom. 

Common Variable Immunodeficiency Syndrome (CVID) Omfatter en heterogen gruppe som alle har hypo-gammaglobulinemi av minst en klasse (IgG, IgM). Over 20 % diagnostiseres etter 20 års alderen. Menn og kvinner affiseres likt. Prevalensen i Norge er  1/20-30 000. 15-20 % av pasientene har familiære tilfeller.

Kliniske kjennetegn. Mistanke om primær immunsvikt får en oftest ved påfallende ofte infeksjoner, særlig i luftveiene. Bakterielle infeksjoner dominerer over virale. Det kliniske bildet kan også likne RA. Pasienten kan debutere med autoimmune fenomener som idiopatisk trombocytopenisk purpura og hemolytisk anemi. Særlig fryktet er destruktive infeksiøse artritter forårsaket av uroplasma urolytikum og mykobakterier. Det er en viss overhyppighet av maligne sykdommer, særlig non-Hodgkins lymfom. Noen har kronisk granulomatøs inflammasjon som kan ramme hud, benmarg, lymfeknuter og lunger. Behandlingen er å gi gammaglobulin (Oktagam/KIOVIG med flere) ved IgG-mangel, men ikke ved IgA eller IgM mangel. Pasienter med anti-IgA kan få anafylaksi. Oktagam doseres med 0,2-0,6 g/kg.

Utredning

Anamnese. Famile-anamnese, tidligere sykdommer, medikamenter, autoimmune fenomener, kreft, veksthemming, diare.

Laboratorieprøver. Orienterende prøver omfatter celletellinger med diff.telling, lever-, nyre- og thyreoidea-funksjonsprøver, blodsukker, IgG, IgM, IgA, s-elektroforese, albumin, haptoglobin, virus: HIV, hepatitt, CMV, EBV.

Bildediagnostikk. CT thoraks og abdomen.

Biopsi: Benmarg med flow-cytometri. Ved behov: lymfeknuter, hud eller slimhinner.

Målrettet utredning etter avtale med immunolog eller hematolog: tester for T-celle svikt, B-cellesvikt, fagocytt-defekter og komplement-defekt. Genotyping.

Behandling. B-celle svikt har en bedret prognose dersom de kan behandles med intravenøse eller subkutane immunglobuliner. Behandlingen må gis regelmessig. T-celle mangel slik som ved DiGeorge syndrom, har generelt dårligere prognose. Thymus-transplantasjon kan imidlertid bedre prognosen. Ved SCID kan benmargstransplantasjon bedre prognosen som ellers er dårlig. En håper genterapi snart vil bli tilgjengelig.

Litteratur: Angel A, 2021

Mannose bindende lektin (MBL) -mangel (ICD-10 D84.8)

Definisjon. MBL er en komplementfaktor og en del av det innate (medfødte immunsystemet). Noen personer har genetisk  lave MBL verdier i blodet, noe som øker risiko for alvorligere forløp av infeksjoner, særlig meningokokk-sykdom. MBL-mangel øker også tromboemboli risiko.

Forekomst. Ca. 5% av befolkningen har MBL-mangel

Klinisk betydning. MBL-mangel forårsaker ikke sykdom i seg selv, men kan øke alvorlighetsgrad av infeksjoner. Også forløpet av autoimmune sykdommer (bindevevssykdommer og vaskulitt) kan påvirkes.

Behandling. Ingen spesifikk behandling. Forebyggende tiltak mot infeksjon (vaksiner, sårstell, antibiotika) er aktuelt. Substitusjon med immunglobuliner ved lave IgG-verdier i blodet. Litteratur: K Takahashi, 2011

RAG (Recombinase Activating Genes) -svikt

Genet skal initiere rekombinasjon av T og B-celle reseptorer slik at de skille fremmed fra eget vev. Eksempler på RAG-sykdom er SCID (severe combined immundefiency) som mangler både T- og B-cellefunksjon, Omen syndrom der T-celler ikke virker og B-celler mangler, samt CID (combined immundefiency) med dårlig fungerende T- og B-celler. Symptomer basert på 125 tilfeller er listet i tabellen nedenfor (Delmonte OM, 2018):

Litteratur

Angel A, 2022

Bonilla FA, 2016

Frøland SS, 2006

Helsebiblioteket/norsk immunsviktforening (Immunglobulin-behandling, 2021)

Senter for sjeldne diagnoser (primær immunsvikt)