Definisjon. Immunsvikt er en tilstand der kroppens immunsystem ikke fungerer optimalt. Dette kan medføre økt risiko for opportunistiske og andre infeksjoner, autoimmune sykdommer og kreft. Immunsvikt skyldes en reduksjon eller mangel på viktige komponenter i immunsystemet som lymfocytter, fagocytter og komplementsystemet.

Typer immunsvikt

Immunsvikt kan deles inn i to hovedtyper:

• Primær (medfødt) immunsvikt: Skyldes genetiske defekter som påvirker utviklingen eller funksjonen av immunsystemet.
• Sekundær (ervervet) immunsvikt: Oppstår som følge av andre sykdommer eller tilstander, som for eksempel HIV, kreft, nyresvikt, immunsuppressiv behandling, diabetes, underernæring og høy alder (Chinen J, 2010).

Symptomer på immunsvikt kan variere avhengig av typen og alvorlighetsgraden av tilstanden. Hyppige og alvorlige infeksjoner er et vanlig tegn, men disse kan være vanskelige å gjenkjenne fordi immunsystemet ikke reagerer like tydelig som hos personer med normalt immunforsvar. Andre symptomer kan inkludere kronisk tretthet, vekttap, nattesvette, tørrhoste og kortpustethet.

Utredning. Ved mistanke om immunsvikt bør pasienten henvises til immunolog og/eller hematolog for videre utredning. Dette er viktig for å kunne stille riktig diagnose og iverksette optimal behandling. Utredningen vil ofte inkludere blodprøver, hudtester og genetiske tester for å identifisere den underliggende årsaken til immunsvikten som T-cellesvikt, B-cellesvikt, fagocyttsvikt eller komplement-defekter.

Behandlingen avhenger av typen og alvorlighetsgraden av tilstanden. 

-Profylakse. Forebygging av infeksjoner er viktig for personer med immunsvikt. Dette kan inkludere vaksinasjon (med unntak av levende vaksiner) og individuelt tilpassede infeksjonsmedisinske råd.

-Immunglobulin-substitusjon. Ved immunglobulinmangel kan det være nødvendig med substitusjonsbehandling med immunglobulin, enten subkutant eller intravenøst. Intravenøst (IVIG) 0,2-0,4 g/kg hver 3-4 uke brukes som substitusjon og har immunsuppressiv effekt. Subkutant immunglobulin 0,05-0,1 g/kg kan gis hver uke (ev fordelt på 2-3 doser) som substitusjon.

-Annen immunterapi. I noen tilfeller kan annen immunterapi, som for eksempel behandling med cytokiner eller monoklonale antistoffer, være aktuelt. En tilstreber normalisering av IgG-nivået til 6-10 g/L.

–Antibiotika: Behandling av infeksjoner med antibiotika. Til forskjell fra vanlige retningslinjer, er terskelen for å starte antibiotikabehandling ved bakteriell infeksjon mye lavere ved kjent immunsvikt. Pasienten bør føre infeksjonsdagbok både før og under behandling (Patel SY, 2019).

-Benmargstransplantasjon: I alvorlige tilfeller av primær immunsvikt kan benmargstransplantasjon være en behandlingsmulighet.

Oppfølgning. Det er viktig at pasienter med immunsvikt følges opp regelmessig og får nødvendig behandling og støtte. En infeksjonsdagbok kan være nyttig for å overvåke infeksjonsfrekvensen og vurdere effekten av behandlingen.

Primær immunsvikt 

Primær immunsvikt er en gruppe medfødte tilstander forårsaket av genetiske defekter som påvirker immunsystemet. Alvorlige former kan debutere barneårene, mens mildere typer kan bryte ut senere i livet. De vanligste formene for primær immunsvikt er antistoffmangler, spesielt mangel på subklassene IgG og IgA (Cooper MA, 2003; Leonardi L, 2020).

Hyppige og tilbakevendende infeksjoner, spesielt i luftveiene, kan være et tegn på primær immunsvikt. Mer enn 60% debuterer før 5-års alder. Ca. 20% oppdages først i voksen alder. Sen debut kan skyldes inkomplette mutasjoner eller hypomorfe genvarianter, somatiske varianter eller mosaikkformer.

Forekomst og klassifisering

Primær immunsvikt omfatter et bredt spekter av tilstander, fra milde til alvorlige. Forekomsten varierer avhengig av type:

• Lette former: MBL-mangel (1:20), IgA-mangel (1:600)
• Moderate former: IgG-mangel (1:20 000)
• Alvorlige former: Severe combined immunodeficiency (SCID) (1:1 000 000)

Data fra ESID register (European Scociety for Immundefiencies) er basert på ca. 30.000 tilfeller og ca. 500 tilstander:

Klassifikasjon av primære immunsviktsykdommer

B-celler mangler: Primære: Brutons agammaglobulinemi. Selektiv IgA, IgM eller IgG mangler. Sekundære: Medikamentinduserte, proteintap, malignitet

T-celler mangler. Primære: Medfødt thymus aplasi. Sekundære: Infeksjoner, autoimmune sykdommer, malignitet, lever- eller nyresvikt, bruk av immunsuppressiva

Kombinerte B- og T-celle mangler. SCID (Severe combined immunodeficiency) er en gruppe sykdommer som medfører alvorlig immunsvikt kan medføre død i løpet av de første leveårene. Tilstanden er i media blitt omtalt som “The Boy in the bubble” sykdom. 

Common Variable Immunodeficiency Syndrome (CVID) 

CVID er en heterogen gruppe tilstander som alle kjennetegnes av hypogammaglobulinemi  av minst én klasse (IgG, IgM). Over 20% av pasientene diagnostiseres etter fylte 20 år, og menn og kvinner rammes like ofte. Prevalensen i Norge er estimert til 1:20-30 000.

Symptomer. Pasienter med CVID kan ha hyppige luftveisinfeksjoner, oftere bakterielle enn virale. Det kliniske bildet kan også ligne på revmatoid artritt RA. Noen pasienter kan debutere med autoimmune fenomener som idiopatisk trombocytopenisk purpura (ITP) eller hemolytisk anemi. Destruktive infeksiøse artritter forårsaket av Ureaplasma urealyticum og mykobakterier er en fryktet komplikasjon. Det er også en viss økt risiko for maligne sykdommer, spesielt non-Hodgkins lymfom.  Noen har kronisk granulomatøs inflammasjon som kan ramme hud, benmarg, lymfeknuter og lunger.

Differensialdiagnoser

Feber

Feber kan feiltolkes som revmatisk inflammasjon (systemisk JIA, Stills sykdom) og autoinflammatoriske sykdommer, men årsaken er infeksjoner, inkludert HIV, samt lymfom. I noen tilfeller foreligger en kombinasjon mellom primær immunsvikt og autoimmune sykdommer.

Annen immunsvikt

• Selektiv IgA-mangel: Dette er den vanligste formen for immunsvikt, og er ofte asymptomatisk. Noen individer kan imidlertid oppleve milde infeksjoner i luftveiene og mage-tarmkanalen. Tilstanden kjennetegnes ved lave nivåer av IgA, mens nivåene av IgG og IgM er normale.
• IgG subklasse defisiens: Dette er en annen form for immunsvikt som kjennetegnes ved lave nivåer av en eller flere IgG-subklasser. Symptomene varierer avhengig av hvilken subklasse som er involvert, men inkluderer ofte infeksjoner i luftveiene og mage-tarmkanalen.
• Spesifikk antistoffmangel: En tilstand der kroppen ikke klarer å produsere antistoffer mot visse antigener, som for eksempel polysakkarider. Dette kan føre til økt risiko for infeksjoner med innkapslede bakterier, som for eksempel pneumokokker.
• Hyper-IgM syndrom: Sjelden immunsvikt som kjennetegnes ved høye nivåer av IgM og lave nivåer av IgG og IgA. Pasienter med hyper-IgM syndrom har økt risiko for infeksjoner med bakterier, virus og sopp.
• Kronisk granulomatøs sykdom (CGD): Sjelden genetisk tilstand som påvirker immuncellenes evne til å bekjempe infeksjoner. Pasienter med CGD har økt risiko for infeksjoner med bakterier og sopp, og kan utvikle granulomer i ulike organer.
• Leukocyttadhesjonsmangel (LAD): Sjelden genetisk tilstand som påvirker immuncellenes evne til å bevege seg til infeksjonsstedet. Pasienter med LAD har økt risiko for infeksjoner med bakterier og sopp, og kan oppleve forsinket sårheling.
• Chédiak-Higashi syndrom: Sjelden genetisk tilstand som påvirker funksjonen til lysosomene, som er små organeller i cellene som er involvert i nedbrytningen av avfallsstoffer. Pasienter med Chédiak-Higashi syndrom har økt risiko for infeksjoner, lysere hud og hår, og nevrologiske problemer.

Behandlingen av CVID består hovedsakelig av substitusjon med immunglobulin (for eksempel Oktagam eller KIOVIG) ved IgG-mangel. Pasienter med anti-IgA kan få alvorlige allergiske reaksjoner og bør derfor ikke behandles med immunglobulinprodukter som inneholder IgA. Oktagam doseres med 0,2-0,6 g/kg.

Utredning av primær immunsvikt

-Anamnese. Familieanamnese, tidligere sykdommer, medikamenter, autoimmune fenomener, kreft, veksthemming, diare.

-Laboratorieprøver: Celletellinger med diff.telling, lever-, nyre- og thyreoidea-funksjonsprøver, blodsukker, immunglobuliner med subklasser, IgG, IgM, IgA, T-celle subpopulasjoner (CD3, CD4, CD8), NK-celler, komplementfaktorer, s-elektroforese, albumin, haptoglobin, virus: HIV, hepatitt, CMV, EBV.

Genetiske tester: NIPT (Non-Invasive Prenatal Testing), karyotype (kromosomundersøkelse), exomesekvensering (protein-kodende gener i det humane genom), Sanger-sekvensering (analyserer et spesifikt gen eller en spesifikk region av genomet), paneltester, helgenomsekvensering (GWAS) og transkriptomanalyse.

-Bildediagnostikk. CT thoraks og abdomen.

-Biopsi: Benmarg med flowcytometri. Ved behov: lymfeknuter, hud eller slimhinner.

-Målrettet utredning etter avtale med immunolog eller hematolog: tester for T-celle svikt, B-cellesvikt, fagocytt-defekter og komplement-defekt. Genotyping.

Behandling av primær immunsvikt.

Behandlingen varierer betydelig avhengig av den spesifikke genetiske defekten og den resulterende immunologiske dysfunksjonen. Målet er å gjenopprette immunfunksjonen, forebygge infeksjoner og behandle eventuelle autoimmune komplikasjoner.

• B-celle mangel: Immunglobulinbehandling kan bedre prognosen betydelig. Behandlingen må gis regelmessig.
• T-celle mangel: Thymustransplantasjon kan være aktuelt ved DiGeorge syndrom.
• SCID: Benmargstransplantasjon eller genterapi kan være livreddende.
• Målrettet medikamentell behandling: Ved noen undergrupper eksisterer det medikamenter som er rettet mot spesifikke immunologiske veier.
  • JAK-hemmere ved STAT3-gain-of-function mutasjoner
  • Anti-TNF-alfa terapi (biologisk legemiddel) kan være aktuelt ved enkelte undergrupper.
• Annet:
  • Profylaktisk antibiotikabehandling.
  • Ernæringsmessig støtte og vitaminer.
  • Rådgivning og psykososial støtte til pasienter og pårørende.

Litteratur: Angel A, 2023

Ervervet (sekundær) immunsvikt

Medikamenter og immunsvikt.

Mange immunsuppressive medikamenter kan forårsake ervervet immunsvikt. Disse kan deles inn i ulike grupper basert på virkningsmekanisme:

• Kortikosteroider: Reduserer produksjonen av cytokinene (IL-1, IL-6, TNF-α), svekker leukocyttkjemotakse, celleadhesjon, fagocytose og lymfocyttenes antall og funksjon.
• Kalsineurinhemmere (ciklosporin og takrolimus) hemmer T-celleaktiveringen.
• Cytotoksiske medikamenter. Dreper eller hemmer delende celler, inkludert immunceller.
• JAK-hemmere Blokkerer Janus kinase (JAK)-signalveien, som er viktig for immuncellenes funksjon.
• Biologiske legemidlene hemmer spesifikke komponenter i immunsystemet som kinaser, cytokiner og visse lymfocyttsubpopulasjoner.
  • Rituksimab (biologisk behandling) Rituksimab, et biologisk legemiddel, er kjent for å forårsake lavt IgG-nivå og økt infeksjonsrisiko.

Risikofaktorer for sekundær immunsvikt i revmatologisk praksis inkluderer:

• Langvarig behandling med høye doser prednisolon (20-30 mg/dag i over 4 uker)
• Behandling med rituksimab eller cyklofosfamid
• Høy alder
• Tidligere svekket immunsystem
• Lavt IgG-nivå
• Lavt CD4+ T-celletall (<200 celler/ml)

Profylaktisk behandling med Bactrim (trimetoprim-sulfametoksazol) kan være aktuelt for å forebygge pneumocystis jiroveci-pneumoni (PJP) hos pasienter med høy risiko. Ved lavt IgG-nivå kan substitusjonsbehandling med immunglobuliner vurderes.

-Diabetes og immunsvikt. 

Diabetes kan svekke immunforsvaret ved å redusere fagocytose, kjemotakse og  T-celle funksjon. Redusert glukosemetabolisme og blodsirkulasjon sammen med denervasjon bidrar til økt infeksjonsforekomst, oftest i form av hudinfeksjoner, bakterielle og mykotiske luftveisinfeksjoner og systemiske virusinfeksjoner (Daod AK, 2008).

-HIV.

Ubehandlet HIV-infeksjon kan føre til alvorlig immunsvikt (AIDS) med markert lymfopeni (lavt antall lymfocytter) og økt risiko for opportunistiske infeksjoner. HIV medfører lymfopeni ved at viruset induserer apoptose, og det har en cytotoksisk effekt (Shen L, 2008). HIV-viruset angriper CD4+ T-celler, som er sentrale i immunforsvaret. Behandling med antiretrovirale medikamenter kan bremse sykdomsprogresjonen og gjenopprette immunfunksjonen.

Andre årsaker til ervervet immunsvikt

• -Høy alder. Forsinket hypersensitivitetsreaksjon (Type IV) og lav lymfocytt proliferasjon ved bakterie-infeksjoner tyder på svekket immunsystem i høy alder. Tilsvarende, blir B-celle repertoaret redusert, og en ser redusert respons på vaksiner. I tillegg til økt nedbrytning av hud- og mukosa-barrierer, påvirket metabolske og endokrinologiske prosesser redusert sår-tilhelning (Gomez CR, 2008).
• -Kreftsykdommer medfører generell svekkelse med økt infeksjonsrisiko.
• -Nyresykdom med tap av proteiner og særlig ved nefrotisk syndrom, svekker immunsystemet ved at også immunglobuliner går tapt.
• Infeksjoner. Noen infeksjoner, som cytomegalovirus (CMV), influensa og meslinger-virus kan indusere lymfopeni og redusert T-celle aktivitet, men dette er forbigående og oftest mindre alvorlig enn ved HIV-infeksjon og påfølgende AIDS.

Utredning av sekundær immunsvikt

Utredningen av sekundær immunsvikt starter med å undersøke om det foreligger en immunsvikt. Dette kan gjøres ved hjelp av blodprøver, bildediagnostikk og eventuelt vevsprøver.

Blodprøver kan omfatte celletellinger med Hb, MCV, MCH, MCHC, RDW, leukocytter og trombocytter. Immunglobuliner (IgG, IgA, IgM. Lavt nivå av immunglobuliner med sub-klasser kan indikere en defekt i B-cellefunksjonen). T-celle subpopulasjoner (CD3, CD4, CD8.  Forandringer i T-celle subpopulasjoner kan indikere en defekt i T-cellefunksjonen). NK-celler som spiller en viktig rolle i forsvaret mot virus og kreftceller. Komplementfaktorer; Komplementsystemet er en viktig del av det medfødte immunsystemet. Autoantistoffer (ANA med subgrupper) som kan indikere en autoimmun sykdom. Elektroforese av serumproteiner kan gi informasjon om monoklonale gammopatier, som kan være et tegn på myelomatose eller lymfom. C-reaktivt protein (CRP). Spesifikke antistoffer mot bestemte patogener, for eksempel pneumokokker, influensavirus og herpesvirus.

Bildediagnostikk: CT thoraks og abdomen

Biopsi. Benmargsbiopsi med flowcytometri (myelodysplastisk syndrom, granulomer, spesifikke syndromer). Andre vevsprøver ved behov. for eksempel lymfeknutebiopsi, hudbiopsi  eller slimhinnebiopsi.

Behandling

Behandlingen fokuserer på å adressere den underliggende årsaken og styrke immunsystemet.

• Vaksinasjon:
  • Vaksiner kan beskytte mot visse infeksjoner, men levende vaksiner bør unngås hos alvorlig immunsupprimerte pasienter.
• Immunglobulinbehandling:
  • Kan brukes for å tilføre manglende antistoffer, spesielt hos pasienter med antistoffsvikt.
• Støttende behandling:
  • Behandling av opportunistiske infeksjoner.

Litteratur: Angel A, 2021; Folkehelseinstituttet/smitteveileder; Chinen J, 2010

Mannose bindende lektin (MBL) -mangel (ICD-10 D84.8)

Definisjon. MBL (mannosebindende lektin) er en komplementfaktor og en del av det innate (medfødte immunsystemet) som bidrar til å bekjempe infeksjoner. MBL gjenkjenner og binder seg til karbohydrater på overflaten av mikroorganismer, og aktiverer dermed komplementsystemet, som ødelegger inntrengerne.

Noen personer har genetisk  lave MBL verdier i blodet, noe som øker risiko for alvorligere forløp av infeksjoner, særlig meningokokk-sykdom. MBL-mangel øker også tromboemboli risiko.

Forekomst. Omtrent 5% av befolkningen har genetisk lave MBL-verdier i blodet. Dette kalles MBL-mangel.

Klinisk betydning. MBL-mangel forårsaker ikke sykdom i seg selv, men kan øke risikoen for alvorlige infeksjoner, spesielt meningokokksykdom. MBL-mangel er også assosiert med økt risiko for tromboembolisme.

Det er viktig å merke seg at MBL-mangel i seg selv ikke forårsaker sykdom, men det kan påvirke alvorlighetsgraden av infeksjoner og autoimmune sykdommer som  bindevevssykdommer og vaskulitt.

Behandling og forebygging

Det finnes ingen spesifikk behandling for MBL-mangel. Imidlertid kan forebyggende tiltak mot infeksjoner være aktuelle, som for eksempel vaksinasjon, sårstell og antibiotikabehandling ved behov. Dersom pasienten også har lave IgG-verdier (immunglobulin G), kan substitusjonsbehandling med immunglobuliner være aktuelt.

Litteratur: K Takahashi, 2011

RAG (Recombinase Activating Genes) -svikt

RAG (Recombinase Activating Genes) er gener som spiller en avgjørende rolle i utviklingen av T- og B-celler, to viktige komponenter i immunforsvaret. RAG-genene initierer rekombinasjon av T- og B-cellereseptorer, en prosess som er nødvendig for at immunsystemet skal kunne skille mellom kroppens eget vev og fremmede inntrengere.

RAG-svikt og immunsviktssykdommer

Defekter i RAG-genene kan føre til alvorlige immunsviktsykdommer, inkludert:

• SCID (Severe Combined Immunodeficiency): En alvorlig tilstand med mangel på både T- og B-cellefunksjon.
• Omenn syndrom: En form for SCID der T-cellene ikke fungerer normalt, og B-cellene mangler.
• CID (Combined Immunodeficiency): En gruppe tilstander med redusert eller manglende funksjon av både T- og B-celler.

Symptomer på RAG-svikt

Symptomene på RAG-svikt kan variere avhengig av den spesifikke sykdommen, men en studie basert på 125 tilfeller har identifisert følgende vanlige symptomer (Delmonte OM, 2018):

Diagnose og behandling

Diagnosen RAG-svikt stilles ved hjelp av genetiske tester og immunologiske undersøkelser. Behandlingen avhenger av den spesifikke sykdommen og alvorlighetsgraden, men kan inkludere:

• Immunglobulinbehandling: Ved mangel på B-celler og antistoffer.
• Stamcelletransplantasjon: Kan være livreddende ved alvorlige former for RAG-svikt.
• Genterapi: Er under utvikling som en potensiell behandlingsform for RAG-svikt.

Litteratur

Angel A, 2023

Patel SY, 2019

Bonilla FA, 2016

Chinen J, 2010

Frøland SS, 2006

Helsebiblioteket/norsk immunsviktforening (Immunglobulin-behandling, 2021)

Senter for sjeldne diagnoser (primær immunsvikt)