Læringsmål REV 022. Revmatologen skal ha god kunnskap om kliniske bilder, herunder atypiske kliniske bilder, samt differensialdiagnostikk/diagnoser ved mistenkt systemisk bindevevssykdom.
Læringsmål REV 038. Differensialdiagnoser ved vaskulitt. Revmatologen skal ha god kunnskap om differensialdiagnostikk/diagnoser ved samtidige symptomer fra multiple organer/vev ved systemiske vaskulittsykdommer.
Akutt GVDH grad III med kraftig hudreaksjon etter allogen benmargstransplantasjon.
Graft-versus-host disease (GVHD) er en systemisk sykdom som oppstår når graftet (vevet som blir transplantert) blir gjenkjent som fremmet og angrepet av mottakerens egne immunceller (Socie G, 2014). Transplantasjon av eget vev (autologt transplantat) eller vev fra enegget (genetisk identisk) tvilling utløser derimot ikke GVHD. Transplanterte organer (benmarg, nyrer, hjerte, andre) fra en annen person (allogent transplantat) kan aktivere immunsystemet slik at sykdom oppstår. Tilsvarende kan også skje etter blodtransfusjoner eller etter kontakt med andre fremmede stoffer, inklusiv medikamenter. GVHD medfører symptomer, hyppigst fra hud, øyne, munnhule, mage-tarm, genitalia, lunger, muskler, fascier og ledd (Rørvik SD, 2023). Symptomene kan feiltolkes som revmatiske bindevevssykdommer, særlig systemisk lupus eller kutan vaskulitt. GVHD utredes og behandles ofte av immunologer eller transplantasjonsmedisinere. Tilstanden defineres som en akutt avstøtnings-reaksjon når den oppstår innen 100 dager, senere som kronisk GVHD. Overlappende tilstander mellom disse forekommer også. Sykdommen håndteres av hematolog, immunolog og spesialister på de de angrepne organer. Revmatologens oppgave er å skille tilstanden fra revmatiske sykdommer. Illustrasjon: Villarreal CD, Alanis JC, Pérez JC, Candiani JO –Anais brasileiros de dermatologia (2016 May-Jun). CC BY-NC 4.0
Patogenese
GVHD oppstår når organmottakerens immunsystem reagerer på uforlikelighet. Dette kan skje etter en allogen transplantasjon (mellom individer av samme art), selv om en forebygger med immunsupprimerende medikamenter. Risikofaktorer er vevstypeuforlikelighet mellom donor og pasient, bruk av mobiliserte stamceller fra perifert blod, tidligere akutt GVHD, høy pasientalder, kvinnelig donor til mannlig pasient og mangelfull profylakse som reduserer andelen T-celler (Atkonson K, 1990). Profylakse med antitymocytt-immunglobulin reduserer risikoen for GVHD (Rørvik SD, 2023). Den immunologiske reaksjonen er ikke helt forstått, men donors T-celler, antigen-presenterende celler (APC) og B-celler av betydning der også cytokiner, kemokiner og andre signalsubstanser bidrar (Magenau J, 2016). Kronisk GVHD medfører vedvarende inflammasjon og fibrose i ulike organer.
Epidemiologi
Forekomsten er størst etter allogen benmargstransplantasjon (ved behandling av systemisk sklerose med HMAS benyttes autolog transplantasjon). Til tross for profylakse og HLA-forlikelighet ses akutt GVDH hos 30-50% etter allogen hematopoetisk stamcelle transplantasjon (benmargstransplantasjon med ikke-eget vev) fra første grads slektning (Al-Kadhimi Z, 2014). Forekomsten er høyere når vev stammer fra ikke-matchede donorer. Mange av tilfellene forløper kronisk. Insidens av kronisk GVHD varierer mellom 6% og 80% (Atkinson K, 1990). Data fra Oslo Universitetssykehus viste at forekomsten sank fra 47% til 19% etter innføring av profylakse med antithymocytt-immunglobulin (Vo DD, 2023; Jacobsohn DA, 2012).
Symptomer
Symptomer oppstår oftest 3-12 måneder etter transplantasjon. Hos ca. 10% debuterer manifestasjonene senere. Manifestasjoner fra mage og tarm, hud og feber er vanligst. Vanligvis angripes ett organ, selv om kombinasjoner forekommer (Ferrara JL, 2009) (Vaillant AAJ, 2020).
Hud-symptomer foreligger hos 67%.Makulopapulært eksem på hals, ører, skuldre håndflater og fotsåler. “Solbrent” hud. Blemmer og utslett over hele kroppen er mer alvorlige symptomer (se foto ovenfor). Ved kronisk GVHD kan huden bli indurert på grunn av fibrose, noe som kan minne om systemisk sklerose eller lokalisert skleroderma/morfea. Pigmenttap, hårtap og negledystrofi kan også ses.
Gastrointestinale symptomerses hos ca. 30%. Sår i øsofagus, diare, kvalme, oppkast, abdominale knipende smerter er vanlig.
Genitale sår (lichen planus-lignende, ulcerasjoner, arr-forandringer) ses hos 12%.
Infeksjonerer en komplikasjon som kan relateres til behovet for immunsuppressiv medikasjon.
Leverangripes hos ca. 44%. Leverenzymer i blodet stiger. ALP og konjugert bilirubin stiger først (ikterus).
Lunge-manifestasjoner ses hos 50%. Ny belastningsdyspne, tørrhoste kan være tegn på relatert bronchiolitis obliterans som er en karakteristisk manifestasjon.
Muskler og ledd angripes hos 29%. Myositt, fasciitt og sklerose med kontrakturer kan forekomme.
Orale sår ses ved kronisk GVHD hos ca. 60%. Munntørrhet og ulcerasjoner er vanlig. Kronisk forløp kan ligne lichen planus, men kan også utvikle seg til plateepitel karsinom.
Sicca-symptomer. Tørr munn og tørre øyne (Sjøgren syndrom-lignende) forekommer ved kronisk GVHD. Keratokonjunktivitis sicca er en indikator for dårlig prognose.
Øyne angripes hos 48%. Smerte, røde øyne og tørrhet er typisk.
Behandlingen tar sikte på å redusere symptomer og organskade. Spesielt er utvikling av lungesvikt viktig å forhindre. På lengre sikt kan immunologisk toleranse utvikles, slik at behandlingen kan trappes ned. Ved mild sykdom kan lokalbehandling være tilstrekkelig. Systemisk behandling med kortikosteroider (initialt 0,5-1mg/kg) er første valg ved akutt GVHD (Goker H, 2001). Imidlertid responderer 35-50% av pasientene ikke tilstrekkelig og trenger supplerende tiltak (Murata M 2015). Valg av annen-linje behandling baseres på effekt tidligere behandling og potensiell toksisitet (Martin PJ, 2012). Plasmaferese (plasmautskiftning) vurderes i tillegg til medikamenter. Disse omfatter JAK-hemmeren ruksolitinib (Jakavi), DMARDs som metotreksat og mykofenolat mofetil eller biologiske legemidler som anti–IL-2R antistoff, alemtuzumab, antithymocytt globulin (ATG), etanercept, og infliksimab (Malard F, 2020). De fleste av disse medikamentene brukes da utenfor godkjent indikasjon, noe som medfører behov for spesiell informasjon og oppmerksomhet.
Infeksjonsprofylakse med valaciklovir mot virus og sulfametoksazol og trimetoprim mot pneumocystis jirovecii anbefales. Ved høye doser prednisolon (>20 mg/d kombinert med annen immunsuppressiv behandling), benyttes også posakonazol mot muggsopp (Rørvik SD, 2023).
Prognose
Ved kronisk GVHD og behov for systemisk behandling er median behandlingsvarighet ved steroid-resistens 2-3 år. Omtrent 50% kunne avslutte behandlingen innen syv år (Vigorito AC, 2009; Rørvik SD, 2023).).
Kliniske risikofaktorer for langvarig tilstand er uttalte hud-manifestasjoner, diare, trombocytopeni, økte leverenzymer, lunge- eller lever-manifestasjoner (Müller JA, 2016). Risikoen for GVHD er høyere etter transplantat fra donorer som ikke er blant HLA-identisk søsken eller anen nær slektning. Andre risikofaktorer er høy alder blant pasient eller donor, kvinnelig donor, perifert blod som stamcelle kilde (Zeiser R, 2017), tidligere GVHD og seropositivitet for cytomegalovirus og Epstein Barr virus. Omtrent 14-36% utvikler alvorlig akutt GVHD (Al-Kadhimi Z, 2014).
Lunge-komplikasjoner over tid er bronchiolitis obliterans syndrom, interstitiell lung sykdom (ILD), obliterativ bronchiolitt, organiserende pneumoni og pleuroparenchymal fibroelastosis (Bergeron A, 2017)
Gastroenterologisk ses fibrose, motilitetsforstyrrelser og malabsorpsjon.
Lever-komplikasjoner omfatter endotelcelle-inflammasjon, gallegang-destruksjon og pericholangitt (Ferrara JL, Lancet 2009).
