Diagnosekoder ICD-10: M05.8 (annen seropositiv); M06.0 (seronegativ)

Prosedyrekoder: Leddpunksjon/artrocentese (klikk for å spesifisere ledd:) TN_10. UL veiledet leddpunksjon: NXA10K. Mikroskopi av leddvæske: NXFT05.  EKG FPFE15

ATC koder: Behandling med immunsuppressive legemidler: etanercept: L04AB01, adalimumab: L04AB04, triamcinolon (Lederspan): H02AB08, betametason (Celeston Chronodose): H02AB04, rituksimab: L01XC02, abatacept: L04AA24, tocilizumab: L04AC07, infliksimab: L04AB02. tofacitinib: L04AA29

Definisjon

Revmatoid artritt (RA) er den vanligste autoimmune, kroniske inflammatoriske artrittsykdommen med en prevalens på opp mot 1%. Sykdommen domineres av polyartritt, men også ekstraartikulære manifestasjoner  kompliserer sykdomsforløpet. Ubehandlet medfører RA store smerter, leddskader, fysisk funksjonshemming, arbeidsuførhet og kortere livslengde. Ved bildediagnostikk ses avsmalning av leddspalter, periartikulær demineralisering og artikulære erosjoner (Schett G, 2012). Legemidler reduserer antall erosjoner og ytterligere leddskade hos de aller fleste. Medikamentene kan også stanse sykdomsutviklingen helt, men ikke kurere den. Optimalt behandlingsresultat krever innsikt i sykdommen og riktig håndtering fra både pasient og behandlere (Uhlig T, 2014; Provan SA, 2020).

Historikk

Frem til år 1000 e. Kr. har vi ingen sikre rapporter om RA. I 1063 beskriver Psellus en kronisk invalidiserende RA-liknende sykdom hos Konstantin IX (980-1055). Christopher Columbus (1451-1506) antas å ha utviklet Reiters syndrom / reaktiv artritt eller RA etter sin tredje reise til Amerika. Augustin Jacob Landre Beauvais (1772-1840) beskrev RA i sin doktoravhandling 3. august 1800 “Goutte Asthenique Primitive” hos en kvinnelig pasient (Marguerite Garnier). Sir Alfred Baring Garrod (1819-1907) skrev fra West London Hospital i sin notatbok våren 1858 om revmatoid artritt (RA). RA ble godkjent som sykdoms-navn i England fra 1922. På maleriet “The Holy Family with St. Anne” (se bildet nedenfor) av den flamske maleren Peter Paul Rubens (1577-1640) synes St. Anne å ha fingerleddsartritt. Maleren beskriver sine egne artritt-symptomer i 27 brev fra årene 1622-1640. RA synes altså å ha dukket opp på den vestlige verdens historiske scene i middelalderen. En aktuell hypotese er at RA er en infeksiøs lidelse som spredte seg fra pre-colombianske arkaiske indianere i USA (6.500 år tilbake) og til Vest-Europa på 1700-tallet. Det er funnet symmetrisk småledds-artritt hos disse indianerne som bodde på vestsiden av Tennessee River, et område uten kontakt med immigranter før midten av 1700-tallet. Det imidlertid reist tvil om RA er en “moderne” sykdom. Det hevdes at symmetrisk kronisk destruktiv polyartritt ble beskrevet i Roma ar 100 f. Kr. og i India 500 f. Kr.

Epidemiologi

Prevalens. Det er observert høy prevalens hos Yakima- (6 %), Chippewa- (5,3 %) og Pima indianere (5.3 %) – lavere prevalens i Japan (0,6 %), Hong Kong (0,4 %), Indonesia (0,3 %) og i Nigeria (0 %). Usikkert om dette skyldes metodevariasjon eller etniske forskjeller. Prevalens av RA i Norge er bregnet til 0,5% – 1%  av den voksne befolkningen (Kvien TK, 2004). Nyere nasjonale danske registerdata viser prevalens på 0,6-0,8% blant kvinner og 0,3% blant menn og at forekomsten økte 1,5 ganger mellom år 2000 og 2018. Dermed synes forekomsten å være litt økende igjen (Soussi BG, 2022).

Insidens angis 25 – 50/100 000 pr år. I løpet av 1970 og 1980-årene var det tegn på avtagende insidens.  Årsaker er sannsynligvis både endrede metoder for diagnostisering/klassifisering, men  en reell reduksjon av nye sykdomstilfeller kunne ikke utelukkes (Uhlig T, 2004). Dankse registerdata viser samlet insidens på 35,2 og at denne var høyest for kvinner (47,1) sammenlignet med med menn (23,6) (Soussi BG, 2022).

Kjønnsfordeling og debutalder. Kvinner utgjør ca. 2/3 av tilfellene, men ved sykdomsdebut i høy alder er kjønnsfordelingen mer lik. Sykdommen kan oppstå i alle aldre, men gjennomsnittlig debutalder er ca. 50 år for kvinner og noe lave for menn. Insidensen stiger med økende alder og er størst mellom 70 og 79 år. Life-time risiko for å få revmatoid artritt er 2,3- 3,4% for kvinner og 1,1-1,5% for menn (Soussi BG, 2022).

Sykdomsårsaker

Alder, slekt og kjønn: Både høy alder og RA blant nære slektninger (særlig førstegrads slekt= foreldre, søsken eller barn) øker risiko for RA, men uten at de lar seg endre. Tilsvarende, er kvinner mest utsatt (3:1). Årsaken kan være at to X-gener øker risiko for autoimmune sykdommer, selv om aldersfordelingen er lik i høy alder.

Anti-CCP / ACPA antistoff (se mer under immunologiske undersøkelser nedenfor) kan ofte påvises i serum opp til 10 år før revmatoid artritt er manifest. Kombinasjon med leddsymptomer medfører spesielt høy risiko for revmatoid artritt (Hensvold AH, 2015).

Genetiske faktorer. Omtrent 10 % av førstegrads-slektninger (foreldre, søsken, barn) har også RA. Konkordansen hos monozygote tvillinger er 15-30%, mens den er 5% blant søsken og dizygote tvillinger. Sammenhengen er størst (40-65%) der det foreligger antistoff mot sykliske citrullinerte peptider antistoff (anti-CCP / ACPA), og 20% ved seronegativ sykdom. Genome-wide association studier (GWAS) har i ulike befolkninger avdekket felles disponerende genetiske faktorer som inkluderer HLA-DRB1 alleler: HLA-DRB1*04, HLA-DRB1*01, og HLA-DRB1*10. Disse HLA-DRB1 allelene inneholder en felles sekvens av fem aminosyrer (“shared epitope”) som assosiertes med genetisk risiko for utvikling av sykdommen (Chauhan K, 2021). I tillegg ses gener som bidrar til autoimmune sykdommer generelt, slik som STAT4 gen og CD40 locus (Orozco G, 2014). Til sammen kan en anta at genetiske faktorer utgjør mer enn 50% av sykdomsårsaken ved RA, men mange av genene disponerer også for andre autoimmune sykdommer (Scherer HU, 2020).

Epigenetiske faktorer som regulerer genekspresjonen uten å involvere endringer i nukleotid sekvensen er en interessant forbindelse mellom genetisk disposisjon og miljøfaktorer som til sammen kan bidra til sykdommen Klein J, 2015.

Miljøfaktorer og epigenetikk. I patogenesen spiller også miljøfaktorer en rolle. Nikotin i form av sigaretter er sannsynligvis en av de største faktorene som bidrar særlig til anti-CCP / ACPA (anti-citrullinated protein antibodies) positive tilfeller. 

Røking: Røking mer enn 40 pakker/år medfører en økt relativ risiko (RR) på 1,4-2,2 for å utvikle RA (Costenbader KH, 2006). Årsaken til at røking øker risikoen er ikke helt klar, men assosiasjonen til økt peridontal sykdom og lungesykdom kan være faktorer som forårsaker inflammasjon og autoimmunitet (Deane KD, 2017). Både røking og peridontitis medfører økt citrullinering av proteiner som er viktig for autoantistoff-produksjon og sykdomsutvikling (Klareskog L, 2009).

Mikrobiota (tarmflora). Mikrobiota. Endringer i fordelingen av bakterier i tarmen kan være av betydning (dysbiose) (Jetwa H, 2017). Pasienter med RA har mindre differensiert tarmflora enn friske personer. En har også funnet økt forekomst av mikrobene: actinobacteria, collinsella, eggerthalla, faecalibacterium. Videre kan collinsella påvirke mukosa- permeabiliteten og har blitt assosiert med økt alvorlighetsgrad av RA (Chauhan K, 2021).

Svangerskap og endokrinologiske forhold: Svangerskap medfører ofte mindre symptomer og remisjon, sannsynligvis på grunn av økt immunologisk toleranse (Kaaja RJ, JAMA. 2005). Kvinner som har født har også mindre risiko enn nullipara (RR 0,61) (Guthrie KA,  2010; Karlson EW, 2004). Bruk av p-piller øker ikke RA-risiko (Karlson EW, 2008). Siden beskrivelsen til Hench i 1938 har det vært kjent at mange med RA blir bedre i svangerskap (Hench P. 1938). Mer om svangerskap ved RA nederst i dette kapittelet. Vennligst les også om svangerskap ved revmatisk sykdom i eget kapittel.

Patogenese

Inflammasjon er en reaksjon fra organismens side overfor enhver vevsskade. Den har som hovedoppgave å begrense skaden, samt å sørge for reparasjon. Inflammasjon er naturlig, hensiktsmessig og nødvendig. Kronisk inflammasjon er som oftest uhensiktsmessig. Å dempe en inflammasjon er oftest kun symptomatisk terapi. Å fjerne antigenet som utløste reaksjonen vil være kurativ behandling forutsatt at antigenet er identifisert. En kortvarig og hensiktsmessig inflammasjon etterlater ofte et arr, men ellers blir prosessen avsluttet. En kronisk betennelse derimot vedvarer. Kronisk inflammasjon kjennetegnes ved et betydelig engasjement av celler og relativt lite opphopning av vevsvæske (ødem). Dessuten sees samtidig destruksjon og reparasjon. Illustrasjon: Sudoł-Szopińska I, Kontny E, Maśliński W, Prochorec-Sobieszek M, Kwiatkowska B, Zaniewicz-Kaniewska K, Warczyńska A – Journal of ultrasonography (2012). CC BY-NC-ND 3.0. 

Anti-CCP / ACPA er antistoff av IgG, IgM eller IgA isotyper rettet mot citrullinert protein. ACPA kan binde citrullinerte rester av egne fysiologiske proteiner som vimentin, fibronektin, fibrinogen, histoner og type 2 kollagen. Binding mellom antistoff og proteiner medfører  komplement aktivering og inflammasjon. Vennligst les mer om anti-CCP under laboratorieprøver ved artritt i eget kapittel.

Leddskade. Tidlig i sykdomsprosessen begynner en synovial inflammasjon. Synovium (hinnen på innsiden av leddkapselen) infiltreres av immunceller både fra det innate (medfødte) immunsystemet (monocytter, dendrittiske celler, mastceller) og adaptive immunceller (Th1 / T-hjelper 1), Th17 (T-hjelper 17), B celler og plasmaceller. Cytokiner og kemokiner som tumor nekrose faktor (TNF), interleukin-6 (IL-6), granulocytt-monocytt koloni stimulerende faktorer aktiverer endotelceller og tiltrekker immun celler i synovium. Etter hvert blir synovialhinnen hypertrofisk, ødematøs og utvikler villøse projeksjoner inn mot leddhulen. Det invasive og proliferende granulasjonsvevet benevnes ofte pannus. Fibroblaster i det revmatoide synovium endres til invasive fenotyper. Fibroblaster og inflammatoriske celler påvirker osteoklaster slik at ledd-erosjonene (usurer) som er typiske for revmatoid artritt utvikles (Lopez-Meijias R, 2019). Således medfører inflammasjonen erodering og destruksjon av periartikulært ben og brusk (Scott DL, Lancet. 2010).

Forebyggende tiltak blant personer med risikofaktorer er dårlig dokumentert. Det anbefales av flere årsaker å unngå sigarettrøking. I tillegg bør en sunn kroppsvekt tilstrebes. Det er ikke vist at spesielle kosthold har effekt, men sunn kost er blant anbefalingene (Deane KD, 2017).

Symptomer

Når en undersøker pasienter med artritt med varighet mindre enn to uker, kan ca. 10% defineres som revmatoid artritt og over 30% har udifferensiert artritt. De øvrige har ulike andre former for artritt hovedsakelig infeksiøs artritt, reaktiv artritt, andre spondyloartritter, krystallartritt og systemiske bindevevssykdommer (Mil A, 2006). EULAR anbefaler at alle med artritt vurderes revmatologisk innen 6 ukers varighet og DMARD begynnes innen 6 måneder dersom det foreligger revmatoid artritt (Combe B, 2016)

Debut-symptomer er uspesifikke prodromer i form av generell sykdomsfølelse og artralgier opp til 6 måneder før sykdoms-debut. Startfasen (tidlig RA) preges av stivhet (mest typisk > 1 time om morgenen og når en har vært i ro) smerte og hevelse i ledd, samt sykdomsfølelse. Mange er unormalt utmattet (fatigue), noen får nattesvette, lavgradig feber og vekttap etter hvert. MCP-, PIP- og håndledd i hender, MTP og ankler i føttene angripes oftest og hyppig i begge hender og føtter (symmetrisk affeksjon). Noen debuterer med palindrom revmatisme og anti-CCP antistoff opptil flere år før etablert RA.

Illustrasjon: Krystyna Księżopolska-Orłowska, Revmatologia 2016. CC BY-NC-SA 3.0.

Etablert RA

Allmenntilstanden påvirkes av smerte, inflammasjon og redusert funksjon. Det ber en overhyppighet av depresjon (Matchham F, 2013). Typiske revmatiske manifestasjoner over tid er smerte, redusert bevegelse, symmetrisk hevelse og redusert bevegelighet i MCP (meta-carpo-falangeal), PIP (proksimale inter-falangial-ledd) og MTP (meta-tarso-falangial), håndledd, ankler og albuer, samt kjeve- og nakkeledd Oftest spares hofter, og i columna affiseres kun nakken. Senere i sykdomsforløpet utvikles feilstillinger, muskelatrofi og deformiteter. Over tid utvikles muskelatrofi, svekket seneapparat og bruskskade som til sammen medfører instabile ledd med feilstillinger. Revmaknuter (noduli) ses hos ca. 20% (Chauhan K, 2021).

De vanligste feilstillingene

1. Svanehals-deformitet: hyperekstensjon i PIP og fleksjon i DIP
2. Knapphulls-deformitet: hyperfleksjon i PIP og ekstensjon i DI
3. Ulnar deviasjon i grunneledd (MCP)
4. Volar subluksasjon i MCP
5. Z-konfigurasjon (Skomaker-tommel, 90-90 deformitet): fleksjon i MCP-I med ekstensjon i ytter-leddet (DIP)
6. Radial deviasjon i håndledd
7. Tendovaginitt/tendinopati
8. Revmatiske knuter
9. Prominerende capitulum ulnae

Bakers cyste / Popliteal cyste er benevnt etter William M. Baker (1839-1896) og sees hos over 50 % av pasientene. Cysten er ofte asymptomatisk, men kan også rumpere. Innholdet vil da tømme seg i leggen der det utløser en kraftig inflammatorisk reaksjon med varme, hevelse erythem. Hevelsen mistolkes ofte som dyp venetrombose. Imidlertid koeksisterer Bakers cyste og dyp venetrombose hos opptil 25 %. Cysten påvises klinisk ved fluktuerende oppfylling i knehasen og ved ultralyd. Behandles ved å behandle ev. kneledds-synovitt eller annen primær årsak (for eksempel ved artrocentese og injeksjon i kneleddet) (Nakamura J, 2019).

Cervikalt. Atlanto-aksial Nakkeaffeksjon

Artritt i leddet mellom første (atlas) og annen nakkevirvel (aksis) ses hos over 20% allerede første året fra RA er diagnostisert. Risikofaktorer for slik atlantoaksial skade er høy sykdomsaktivitet, anti-CCP-forekomst, og erosiv sykdomsutvikling generelt (Carotti M, 2019). Initialt er ca. 50% asymptomatiske.

Hvis tilstanden progredierer, kan cervical myelopati oppstå, noe som påvises hos 2,5% med RA etter ca. 14 års forløp. Anterior atlantoaksial subluksasjon er vanligst (ca. 75%), mens subluksasjon mellom den bakre buen av C1 og dens aksis ses hos 7-20% (Manczak M, 2017). Vertikal subluksasjon er mindre vanlig. Også virvler kaudalt for C1/C2 kan disloseres (subaksiale glidninger). Typiske symptomer på cervikal manifestasjon er nakkesmerte med nevrogen utstråling til bakhodet. Andre symptomer er nummenhet i armer relatert til bevegelse av nakken. I verste fall kan artritt med instabilitet medføre pareser og død.

Konvensjonelle røntgenbilder i cervical ekstensjon og fleksjon brukes som screening av asymptomatiske pasienter. Ved MR vurderes om ryggmarg og hjernestamme er påvirket og CT ønskes før ev. kirurgisk intervensjon (Manczak M, 2017). Ved påvist instabilitet kan stiv nakkekrage beskytte mot spinal kompresjon ved uheldige bevegelser. Myk nakkekrage har trolig liten nytte. Det er usikker om øvelser for å styrke av nakkemusklene er nyttig. NSAIDs eller lette analgetika mot smerter. Kirurgisk behandling (revmakirurgi/nevrokirurgi) vurderes ved glidning over 8 millimeter, og/eller symptomer på myelopati (kraftsvekkelse, smerter i bakhodet / parestesier). Kirurgisk stabilisering har vanligvis få komplikasjoner, de fleste oppnår mindre symptomer (Wolfs JF, Kloppenburg M, 2009). Ubehandlet er komplikasjoner assosiert med dødelighet (Riise T, 2001).

Ekstra-artikulære manifestasjoner

Samlet forekomst av ekstra-artikulære manifestasjoner er ca. 40%. Disse kan oppstå i hele sykdomsforløpet og kan indikere behov for mer effektiv behandling. En bør være oppmerksom på at måleinstrumenter i form av spørreskjema som brukes i revmatologisk praksis ikke alltid fanger opp disse kompliasjonene.

Revmatoid Lungesykdom

Lungesykdommen kan være pleuritt og pleuravæske, ofte ensidig med respiratoriske smerter som kan være første symptom på revmatoid artritt (Yokosuka T, 2013), revmatoide noduli (revmaknuter) eller interstitiell lungesykdom (ILD). Menn med RA angripes hyppigere enn kvinner og røkere er mest utsatt. De fleste er uten symptomer. I noen tilfeller debuterer lungesykdommen før RA (Hyldgaard C, 2017).

Interstitiell lungesykdom (ILD) er ofte asymptomatisk ved debut, men utvikles hos 7,7% ved RA (life-time risk) og 0,9% hos non-RA kontroller. Lungesykdommen begynner etter RA-debut hos over 80%. Spesielt utsatt er eldre pasienter (median 64 år), menn og dem med mest alvorlig RA (Bongartz T, 2010; Kelly CA, 2014). Symptomer er belastningsdyspne og tørrhoste. Krepitasjoner ved auskultasjon. CT eller HRCT er beste metode for påvisning. Bare ca. 5% påvises ved konvensjonell røntgen thoraks (Ascherman DP, 2010). HRCT av lunger medfører lite radiologisk stråling og bør brukes for å kartlegge lunge-manifestasjoner hos pasienter med risikofaktorer. Dette gjelder anti-CCP positive tilfeller og der eventuelle lungefunksjonstester viser nedsatt lungefunksjon. Ubehandlet er det risiko for at inflammatoriske, interstitielle lungemanifestasjoner progredierer og danne irreversibel fibrose med lungesvikt på sikt (Atzeni F, 2014). Illustrasjon: Yokosuka T, Suda A, Sugisaki M, Suzuki M, Narato R, Saito H, Enomoto T, Kobayashi T, Nomura K – Respiratory medicine case reports (2013) CC BY-NC-SA 3.0

Caplans syndrom består av RA og pneumokoniose ofte med lunge-noduli 0,5- til flere cm i diameter. Beskrevet blant kullgruve-arbeidere i 1953 av Antony Caplan 1931, britisk lege. (Schreiber J. 2010)

Medikament-relatert lungesykdom. Det er viktig å skille revmatoid lungesykdom (se ovenfor) fra de svært sjeldne medikament-relaterte lunge-bivirkninger. RA-medikament-utløst lungesykdom er såpass sjelden at differensialdiagnoser må overveies grundig. Blant DMARDs er lungesykdom utløst av metotreksat og leflunomid (Arava) mest kjent. Typiske symptomer begynner første året av behandlingen og omfatter dyspne, tørr-hoste og pleura-smerte. Lungefunksjonstester bekrefter nedsatt lungekapasitet og CT-undersøkelser viser oftest interstitiell lungesykdom med mattglass-fortetninger (NSIP) i begge lunger.  Lungefibrose er ikke typisk (Dawson JK, 2021).

Andre lungesykdommer som ses ved RA er astmatisk tilstand med bronklial hyperraktivitet, bronkiolitt, follikulær bronkiolitt der HRCT viser sentrolobulære peri-bronkiale mikronoduli (<3mm) uten honeycombing. Ofte relatert til kronisk infeksjon. Obliterativ bronkiolitt med akutt start og raskt progredierende dyspne, oftest kvinner med a-CCP antistoff og mangeårsig sykdom. Sulfazalazin kan være utløser. HRCT viser sentrolobulært emfysem, bronkiektasier, bronkial veggfortykkelse og mosaikk-mønster. Obstruksjon og nromal DLCO ved lungefunksjonstester. Alvorlig tilstand. Revmaknuter/noduli i lunger ses ved langvarig, a-CCP positiv sykdom. Oftest ses noduli også subkutant. I lungene er lokaliseringen typisk i interlobære septa og subpleurale områder. Størrelsen varierer mellom få millimeter til flere cm i diameter. Histologisk foreligger sentral fibrinoid nekrose og pallisade-dannende mononukleære celler. I sjeldne tilfeller kan knutene rupturere, medføre pleuravæske, bronko-pleural fistel og infeksjon. Differensialdiagnostisk vurderes sarkoidose, granulomatose med polyarteritt (GPA), bronkialcancer, pulmonalt lymfom, histiocytose og metatastaser.

-Leflunomid (Arava) og TNF-hemmere kan en sjelden gang utløse lungesykdom. Spesielt utsatt er pasienter med forutgående lungesykdom, røkere og ved hypoalbuminemi. Mens det er mange rapporter, har prospektive studier vist svært lav forekomst eller fravær av metotreksat-pneumonitt (Fragoulis GE, 2019).

Behandlingen av RA med lungesykdom kan være med rituksimab eller cyklofosfamid kombinert med kortikosteroider i alvorlige tilfeller. Mykofenolat eller eller tocilizumab er alternativ. Metotreksat kan i utgangspunktet være et behandlingsalternativ (Kiely P, 2019), men som ved leflunomid og TNF-hemmere unngås medikamentet vanligvis fordi ev lunge-bivirkninger vil være vanskelig å skille fra opprinnelige lunge-manifestasjoner. I henhold til den norske Felleskatalogen (2023) er metotreksat kontraindisert ved lungesykdom. Metotreksat brukes likevel i enkelte tilfeller, men indikasjonen (nytten overstiger risikoen) bør da dokumenteres spesielt. Vær oppmerksom på at utprøvende behandling tilsier spesielle forholdsregler.

Andre ekstra-artikulære RA-manifestasjoner

Hud. Ved undersøkelse av huden skal en være oppmerksom på revmatoide knuter (noduli, revmaknuter) som er vanligste hud-manifestasjon og ses på ekstensor-siden av blant annet albuer og fingre ved seropositiv RA.

Vaskulitt i huden (illustrasjon nedenfor) ses ved langvarig og alvorlig sykdomsforløp, oftest hos RF/anti-CCP positive pasienter. Små blødninger langs neglene er også en form for vaskulitt. Vaskulitt i slike små kar medfører små subkutane blødninger, men er ofte uten behandlingsmessig betydning. Vaskulitt i større kar kan medføre større, alvorlige  nekroser (vennligst se også eget kapittel om iskemi).

Øye-symptomer i form av tørrhet (sicca, xerofalmi) forekommer hos ca. 10%, ofte kombinert med munntørrhet (xerostomi) ved sekundært Sjøgrens syndrom. Skleritt er en mer aggressiv øye-manifestasjon som medfører smerter, rødhet, tynne sklera og synstap på sikt dersom behandling uteblir.

Hjertesykdom i form av perikarditt kan medføre brystsmerter, særlig når pasienten ligger på ryggen. RA er også en kardiovaskulær risikofaktor i seg selv, slik at eventuelle symptomer og funn vurderes sammen med kartlegging av supplerende faktorer som røking, diabetes, hypertoni og høyt kolesterol (Semb AG, 2020).

Primære nyre-manifestasjoner er sjeldne ved RA, men forekommer oftere når de er forårsaket av medikamenter. Medikament-anamnese, undersøkelse av blodtrykk og urin er viktig. Nyre-amyloidose er blitt en sjelden komplikasjon.

Perifer nevropati ses hos enkelte med RA. Anamnesen avdekker symptomer på vedvarende redusert sensibilitet- eller krafttap. Vanligst er carpaI tunnel syndrom / canalis carpi syndrom/ nervus medianus kompresjon ved håndledd (se illustrasjon nedenfor). Nervus medianus kan utsettes for kompresjon også under dens passasje gjennom muskelen proksimalt på underarmen (Pronator teres syndrom). Også nervus tibialis kan klemmes av. Dette skjer dorsalt om mediale malleol og gir smerter i tær, hæl og fotsåle. Nervus ulnaris kan affiseres, oftest i albueområdet ved sulcus nervus ulnaris. I tillegg kan nevrogene smerter og utfall forårsakes av cervical myelopati som er viktig å avklare (se ovenfor). 

Illustrasjon: Soumya Jagadeesan and Padmanabha Shenoy. Indian Dermatology Online Journal, CC BY-NC-SA 3.0

CNS / hjerne og ryggmarg forventes ikke å være direkte påvirket av RA, selv om CNS-vaskulitt, RA-noduli, meningitt og TNF-α hemmer-indusert demyeliniserende sykdom er rapportert (Atzeni F, 2018). Epidemiologiske studier har faktisk vist redusert forekomst av Alzheimers sykdom. Noen har foreslått at medikamenter som NSAIDS, DMARDs eller TNF-α hemmere er av betydning (Policcchio S, 2017), men årsaken er ennå uklar. Det forskes på om pro-inflammatoriske interleukiner og GM-CSF i cerebrospinalvæsken er av betydning, fordi disse ofte er forhøyet ved RA. I så fall kan det være av behandlingsmessig interesse ved Alzheimers sykdom (Taipa R, 2019). (Vennligst se også eget kapittel om cerebral iskemi)

Hematologiske symptomer og kliniske tegn undersøkes, hvorav anemi påvises oftest. Også neutropeni, eosinofili, trombocytopeni, trombocytose og hematologisk malignitet forekommer, delvis primært relatert til sykdommen og til anti-revmatiske medikamenter. Feltys syndrom består av leukopeni og splenomegali og signaliserer ofte alvorlig sykdom. Litteratur: Cojocaru M, 2010; Turesson C, 2013

Utredning

Anamnese. Grunnlaget for diagnosen begynner med vurdering av aktuelle symptomer (se ovenfor) og en målrettet anamnese (se eget kapittel om målrettet anamnese).

Den kliniske undersøkelsen skal også være generell, men spisset mot symptomer i ledd, ev. ekstra-artikulære manifestasjoner og differensialdiagnoser. Ved sikker RA-diagnose er det nyttig å notere variabler som inngår i standardisert måling av sykdomsaktivitet.

Laboratorie-pakke. Akuttfase reaksjon CRP (ev. også senkningsreaksjon, SR), hemoglobin (Hb), hvite blodlegemer/leukocytter, med differensialtelling, trombocytter, ALP, ALAT, albumin, kreatinin, urinsyre (urat), gammaglobulin (IgG), s-elektroforese, anti-CCP, RF, ANA, Hepatitt B- og -C antistoff, IGRA-test (for tuberkulose), HIV hvis risikoadferd. urin-stiks.

-Akuttfase reaksjon: Akutt fase reaksjonen (forhøyet CRP og SR) er forårsaket av endringer i fordelingen av plasmaproteinene. De fleste akutt fase proteiner produseres av hepatocytter som stimuleres hovedsakelig av Interleukin-1 og -6 og har en rekke biologiske funksjoner slik som koagulasjon, fibrinolyse, fagocytose m.m. Følgende substanser øker ved en betennelsesreaksjon: CRP, serum amyloid protein A, fibrinogen, haptoglobin, C3 og gammaglobulin. Albumin og transferrin synker. Forhøyet CRP og SR (særlig kombinasjonen) predikerer erosiv sykdom og er nyttige når en skal vurdere behandlingsrespons og sykdomsaktivitet i forløpet. Også calprotectin korrelerer med sykdomsaktiviteten og radiologisk progresjon (Jonsson MK, 2017).

-Celletellinger: Ved høy sykdomsaktivitet foreligger ofte en inflammasjons-anemi. Sykdomsaktiviteten målt med CRP og SR vil samsvare med reduksjonen i Hb. Noen kan ha ledsagende jernmangel-anemi som diagnostiseres ved kombinasjonen av høy transferrin reseptor (> 2,5 mg/L) og lavt serum ferritin (< 50 mikrogram/L). I motsetning til ferritin er transferrin reseptor er uavhengig av inflammasjon. Årsaken til inflammasjons-anemi er delvis hepcidin-indusert påvirkning av jern-metabolismen og redusert produksjon av erythropoietin (EPO). Vennligst les mer om anemi i eget kapittel. Behandling av inflammasjons-anemi rettes først og fremst mot sykdomsaktiviteten. Utenom hemoglobin måles antall leukocytter (hvite blodlegemer). Årsaken er å utelukke leukopeni,  særlig neutropeni ved differensialtellingen. Leukopeni kan forårsakes av Feltys syndrom (neutropeni, splenomegali, destruktiv RA), large granular lymphocyte (LGL) -syndrom,   medikamenter, sykdom i benmarg eller perifert i blodet (Gazitt T, 2017). Neutropeni øker risiko for infeksjon. Leukocytose med neutrofili ses ved kortikosteroid-behandling og i blant ved sykdomsresidiv. Årsaken er økt mobilisering fra depoter i benmarg. Leukocytose med neutropeni kan også indikere bakteriell infeksjon. Trombocytose følger ofte sykdomsaktiviteten / inflammasjonen, men bakenforliggende er mindre klare. Trombocytopeni ses ved Feltys syndrom og som bivirkning på noen medikamenter (Farr M, 1983).

-Lever-enzymer og Hepatitt-antistoff: Før behandling med metotreksat og flere andre medikamenter utelukkes tegn til leversykdom, inklusiv hepatitt B og -C. Forhøyet ASAT kan også skyldes myositt. Ev. supplerende måling av kreatin-kinase (CK) anbefales. Andre årsaker til høye leverenzymer er multiple og inkluderer alkohol, medikamenter og malignitet i lever. Ved cholestase forventes spesielt høye alkalisk fosfatase og g-GT (Craig E, 2017).

-Kreatinin og nyrefunksjonsprøver: Kreatinin i blodet er et mål på nyrefunksjonen. Ofte supplerer laboratoriet med estimert glomerulær filtrasjonsrate (eGFR). Nyrefunksjonen er viktig for utskillelse av medikamenter, inklusiv metotreksat, som ved svikt raskt akkumuleres i blodet og medfører toksisitet. Ved glomerulonefritt, amyloidose eller annen nyresykdom kan store mengder protein (mest albumin) utskilles gjennom nyrer (urin). Albumin-nivået i blodet synker og medfører risiko for alvorlige komplikasjoner (Kapoor T, 2018).

-Andre: Urinsyre måles med tanke på urinsyregikt som differensialdiagnose. Av samme grunn tas ofte CK (myositt/artritt-overlapp). Elektroforese og immunglobulin G (IgG) måles for å utelukke mangeltilstander med økt infeksjons-risiko (eget kapittel om ervervet immunsvikt). Før immunsuppressiv behandling skal tegn til tuberkulose utelukkes (IGRA), røntgen thoraks.

Immunologiske  undersøkelser

-Anti-CCP antistoffer og Revmatoide faktorer (RF): Proteiner som inneholder endret arginin som via PAD enzym blir citrullin. En lignende prosess ses ved at lysin blir til homocitrullin via cyanat enzym. Prosessene medfører at immunceller ikke gjenkjenner proteiner som eget vev (selvtoleransen brytes), slik at aktive T- og B-celler går til et autoimmunt angrep. Påvisning av polyklonalt antistoff rettet mot citrullinerte antigener i synovium (inneholder bl.a. fibrin) benyttes i diagnostikken av RA. Antistoffet omfatter de tidligere spesifisiteter som anti-perinukleær faktor, anti-keratin antistoff og anti-Sa antigen.

-Revmatoide Faktorer (RF) er auto-antistoffer rettet mot eget IgG som påvises hos 80-90 % ved erosiv RA. De kan være av IgM, IgG eller IgA type. Produseres lokalt i leddvæske og er assosiert med ekstra-artikulære manifestasjoner. Imidlertid kan slike auto-antistoffer også produseres ved ulike infeksjoner, leversykdommer, sarkoidose m.m. Videre har 1-5 % av friske personer, særlig eldre, RF i lave titere. Høye titer kan defineres som 2-3 ganger over øvre referanseområde. Data tyder på at seronegativ RA (RF-) har bedre prognose enn seropositiv RA (RF+) som i større grad assosieres med ekstra-artikulære manifestasjoner i lunger, hud og RA-vaskulitt (Derksen VFAM, 2017).

-Anti-nukleære antistoffer: ANA påvises hos 25 % ved RA, men er uten spesiell betydning dersom det ikke også foreligger symptomer på systemisk bindevevssykdom som “Rhupus” ved overlapp mot systemisk lupus (Pipili C, 2009) eller ved myositt.

Bildediagnostikk

-Røntgen: Ved RA bør en sørge for konvensjonelle røntgenbilder av begge hender og føtter for å vurdere ev. leddskader og for et senere sammenligningsgrunnlag. Røntgen thoraks tas for å utelukke åpenbar lungesykdom. Illustrasjon ovenfor: Døhn UM, Ejbjerg BJ, Hasselquist M, Narvestad E, Møller J, Thomsen HS, Østergaard M – Arthritis research & therapy (2008). CC BY 2.0. Sykdomstegn som usurer påvises senere i sykdommen enn ved MR- og CT-undersøkelser (se nedenfor). Leddnær osteoporose er første skjelett-tegn. Smal leddspalte (brusksvinn) et tidlig tegn på erosiv sykdom. Erosjoner (usurer og cyster) utvikles i løpet av måneder/år. Destruksjoner og feilstillinger karakteriserer sluttstadiet. Larsens (Arvi Larsen) røntgengradering av leddskade var tidligere mye brukt (se nedenfor).

Larsens røntgengradering (Larsen A, 1995)

0=Normalt ledd

1. Bløtdelshevelse / osteoporose / avsmalning
2. En eller to erosjoner
3. Flere erosjoner, leddspaltereduksjon
4. Store erosjoner, leddspalten er nesten borte
5. Totalt destruert ledd

-CT-undersøkelser: CT viser prinsipielt de samme forandringene som røntgen, men skarpere og mer spesifikt (illustrasjon ovenfor).

-Ultralyd-undersøkelser: Ultralyd kan på et tidlig tidspunkt avsløre hydrops og synovitt og senere usurer og cystiske oppklaringer. Systematisk bruk av ultralyd i oppfølgingen av tidlig artritt trenger imidlertid ikke gi vesentlige fordeler fremfor konvensjonell oppfølging (Haavardsholm EA, 2016; Hammer HB, 2012). Vennligst les om ultralydundersøkelse også i eget kapittel

-MR-undersøkelser: MR-teknikken tillater vurdering av alle komponenter av leddet og nærliggende strukturer som er affisert ved artritt-sykdom. Særlig viktig er det at MR muliggjør vurdering av både den inflammatoriske prosessen og utviklingen av strukturell leddskade. MR gir informasjon som kan brukes til diagnostisering, prognostisering og monitorering av behandlingsrespons. MR er et nyttig verktøy som bør ha en viktig plass innenfor bildediagnostikk med tanke på utredning av pasienter med tidlig udifferensiert artritt eller tidlig i forløpet ved RA. Nedenfor gis en kort innføring om bruk av MR innenfor disse områdene.

Det er nå god dokumentasjon på at MR av håndledd og MCP-leddene kan brukes til å identifisere pasienter med høy risiko for erosiv sykdom. En rekke studier har vist at både MR erosjoner, synovitt og benmargsødem er prediktorer for senere strukturell skade, og det er etter hvert betydelig evidens for at MR har en rolle ved tidlig RA for å vurdere potensielle risikofaktorer. Benmargsødem bør særlig anerkjennes som en uavhengig risikofaktor for erosiv utvikling, da dette har blitt vist i to relativt store MR studier, en i en såkalt “inception-kohort” (Haavardsholm et al, ARD 2008), og en innenfor rammen av en randomisert klinisk studie (Hetland et al, ARD 2009). Illustrasjon: McQueen FM, McHaffie A, Clarke A, Lee AC, Reeves Q, Curteis B, Dalbeth N – Arthritis research & therapy (2014). CC BY-2.0. Bildediagnostikk er også beskrevet i eget kapittel.

Biopsi

Allerede i tidlig sykdomsfase påvises inflammatoriske celler i leddenes synoviale membran. I sykdomsforløpet utvikles en proliferasjon av monocytter og synovium blir tykker med villøse utvekster (synovitt) mot leddhulen. I revmatoide knuter/noduli kan vaskulitt i små kar påvises initialt, senere kronisk granulomatøs inflammasjon.

Diagnose og klassifikasjonskriterier

Mange bruker også klassifikasjonskriteriene for å diagnostisere i klinisk hverdag, hvorav 2010 ACR/EULAR kriteriene er mest aktuelle (se nedenfor).

Mål for sykdomsaktivitet

Det er utarbeidet standardiserte metoder. Vennligst les i eget kapittel om skåring av sykdomsaktivitet og organskade.

Andre typer RA (atypisk revmatoid artritt)

-Tidlig RA: Definisjonen av tidlig revmatoid artritt er variabel. En studie som inkluderte også norske pasienter definerte tidlig RA blant pasienter over 18 års alder med symptomvarighet under to år og med revmafaktor eller a-CCP antistoff eller forhøyet CRP (Hetland LM, 2020). Typisk er debut med smerte og stivhet eller hevelse i flere ledd (Singh JA, 2012). Diagnose baseres på symmetrisk artritt i MCP-, PIP- og MTP-ledd og høyt titer av anti-CCP. For å hindre leddskader er  tidlig behandling essensielt (Sundlisæter NP, 2018), men i praksis sliter revmatologer med forsinkelser før pasientene kommer til spesialist-vurdering. Ventetider settes sammen av at pasienter venter før de kontakter fastlege. Fastlegen bruker tid på utredning og henvisning og sykehus/spesialist har ventetid. Uten spesielle tiltak kan den samlede ventetiden er overstiger tids-definisjonen på tidlig artritt (Palm Ø, 2004). Det er derfor opprettet tidlig artritt-klinikker uten ventetider for spesialist-vurdering (Nisar MK, 2019). Klassifikasjonskriteriene for RA (2010) er ikke like gode for klassifisering av tidlig artritt som ved etablert sykdom (Mjaavatten MD, 2013), EULAR har derfor utarbeidet egne retningslinjer (Combe B, 2016).

-Seropositiv RA versus seronegativ RA: Seropositiv RA  (anti-CCP eller RF positiv) er den klassiske typen og utgjør 80-90% av alle RA. Man regner seropositivitet som tegn på et forventet mer alvorlig, destruerende sykdomsforløp, men data er motstridende. En norsk studie viste at også seronegativ RA utvikler erosjoner og leddskade og at behovet for behandling er like stort som ved seropositiv RA (Norberg LG, 2018). Når en vurderer pasient-rapporterte utfall som inkluderer fysisk funksjon og redusert arbeidsevne er det ingen forskjell mellom seropositiv og seronegativ RA (Boer AC, 2018).

-Non-erosiv RA: RA uten utvikling av erosjoner etter flere års sykdom. Tvilsomt om dette i de fleste tilfeller er revmatoid sykdom. Sjekk differensialdiagnoser (se nedenfor).

-Senil RA: Alders-debut over 60 år. Opprinnelig beskrevet som benign form, ofte lite eksudativ og seronegativ. RS3PE, erosiv (azotemisk) osteoarthropati og polymyalgia revmatika er hyppigste feilkilder og differensialdiagnoser. Kalles også LORA (Late Onset RA) (Korkmaz C, 2017).

-Malign eller Systemisk RA: Aggressiv sykdomsform som tydelig viser et RA er en systemsykdom. Ofte menn, gjerne aldersdebut i 60 – 70 årene, lite eksudativ synovitt, hyppig serositt (pleuritt, perikarditt), vaskulitt og noduli. Koronar angiitt, polynevropati, interstitiell Iungesykdom, glomerulonefritt, episkleritt og skleritt kan utvikles. Vekttap hos 80 %. Systemisk RA: Lilleby V & Gran. Tidsskriftet 1997; 117: 4223-5. 

Differensialdiagnoser

Differensialdiagnosene er mange, spesielt når anti-CCP er negativ (seronegativ RA er beskrevet nedenfor). Nærmere diagnostisering kan gjøres ut i fra antall affiserte ledd og deres lokalisering. Monoartritt, Oligoartritt, Polyartritt (vennligst se eget kapittel om artritt-diagnoser).

Inflammatoriske sykdommer

• Artrose (CMC-1, PIP, DIP og MTP-1, normale inflammasjons-parametere).
  • Erosiv osteopati (mixed arthritis/blandet artrose og artritt)
• Borrelia-artritt: oftest ett kne noen uker etter bitt av skogflått, særlig der denne ikke ble fjernet raskt.
• IBD. Artritt ved inflammatoriske tarmsykdommer (IBD)
• Infeksiøs / septisk artritt
• Kreftbehandling med sjekkpunkthemmere; artralgi, artritt og muskelsmerter (Steven NM, 2019)
• Palindrom revmatisme: Episoder med polyartritt. Utslag i anti-CCP styrker diagnosen.
• Paramalign artritt
• Polymyalgia revmatika  (PMR: alle er over 50 år, brå start, de fleste >65 år, proksimale muskler, høyere CRP og SR)
• Psoriasisartritt
• Pyrofosfat-artritt (kondrokalsinose, pseudogikt, eldre personer)
• Reaktiv artritt (uker etter gastro-intestinal eller uro-genital infeksjon)
• Retikulohistocytose, multisentrisk
• RS3PE
• Sarkoidose
  • Løfgrens syndrom; hovne ankler/distale legger, erythema nodosum, hilus-lymfeknuter
  • Sarkoidose artropati: oligo- eller polyartikulær
• Systemisk lupus (SLE) og andre systemiske bindevevssykdommer
• Urinsyregikt (akutte anfall 1-2 ukers varighet, høy urinsyre i blodet)
• Viral akutt polyartritt
  • Parvovirus B19
  • Hepatitt -B og -C
  • Alfa-virus inklusiv Chikungunya: reise-anamnese: Triade: feber, artritt, utslett
  • Rubella (Røde hunder blant ikke-vaksinerte)
• Whipples sykdom: seronegativ varierende artritt som forutgår generelle symptomer på Whipples.

Behandling

Overordnede behandlingsprinsipper ved RA tilsier at pasienten skal være deltakende i valg av behandling og at denne styres etter sykdomsaktivitet, pasientsikkerhet, komorbiditet og sykdomsforløp. Revmatologer er spesialisten som vanligvis initierer og følger opp spesifikk medikasjon (Smolen JS, 2020).

Kosthold/ Ernæring: Pasienter er opptatt av hva de selv kan gjøre for å redusere konsekvenser av RA og råd om kosthold er etterspurt.

Mikrobiota

Tverrfaglig behandling: Revmatologisk behandling bygger på tverrfaglig samarbeid. De viktigste gruppene er fysioterapeuter, ergoterapeuter, sosionomer og sykepleiere.

Medikamenter: Over de siste dekader har behandlingsmulighetene for revmatoid artritt endret seg dramatisk. Metotreaksat ble som csDMARD (conventional synthetic disease modyfying antirheumatid drug) føst brukt mot RA i 1962 og anvendt mer utstrakt fra 1980-tallet. Fra slutten av 1990-tallet tilkom TNF-hemmere og senere andre biologiske legemidler (bDMARD, biological disease modyfying antirheumatid drug), samt målrettede små molekyler (targeted synthetic disease modyfying drugs, tsDMARDs) i form av JAK-hemmere. Behandlingsmålet har dermed endret seg fra lindring av symptomer til å være remisjon, definert ved fravær av tegn til aktivitet og progresjon i sykdommen. Fra å følge sykdomsforløpet over flere måneder under mono-terapi med NSAIDs begynner pasientene nå oftest med et csDMARD, i første rekke metotreksat, straks diagnosen er sikker. Man omtaler tiden før skade oppstår som behandlingsmessig “window of opporunity”. Denne perioden var tidligere beregnet å vare inntil to år, men senere studier regner heller de første 12 uker fra symptomdebut (Burgers LE, 2019).

Hvis behandlingen med metotreksat eller tilsvarende csDMARD ikke har effekt etter 3 måneder eller en ikke har oppnådd remisjon etter 6 måneder, intensiveres ofte behandlingen ved å legge til biologisk behandling (bDMARD) eller som andre-valg en JAK-hemmer (Smolen JS, 2020).

Nyere behandlingsmetoder har medført bedre fysisk funksjon og prognose. Det er nå et realistisk behandlingsmål å oppnå sykdomsremisjon uten radiografisk skade eller progresjon. Utfordringer er å unngå medikamentelle bivirkninger, oppnå at pasientene følger anbefalte råd om sykdomshåndtering og behandling og at kostnadene holdes under kontroll. Det er vist at pasientene gjennomfører behandlingen i større grad etter intensjonen (bedre compliance/adherence) når de selv er med på behandlingsvalget (shared decision making) (Barton JL, 2020). Noen pasienter har imidertid meninger om sykdommen og behandlingen som ikke er i overensstemmelse med aktuell kunnskap. Det er revmatologens rolle å sørge for tilpasset informasjon til den enkelte, slik at pasienten får et riktig grunnlag for forståelse av sykdoms-mekanismer og behandlingsprinsipper. På denne måten unngås uheldig auto-seponering eller manglende oppfølging fra pasientens side som årsak til behandlingssvikt. Mange revmatologiske avdelinger tilbyr tilrettelagte kurs for pasienter og ledsagere og det arrangeres møter og kurs i samarbeid med pasientorganisasjonene. I tillegg ligger pasientinformasjon om sykdommer på Norsk Revmatikerforbunds hjemmesider. Informasjon om legemidler kan hentes fra Norsk Revmatologisk Forening/Legeforeningen. Når behandlingen styres av spesialist i revmatologi og etter anbefalte retningslinjer, viste norske data mellom 2000 og 2010 at remisjon oppnås hyppigere, noe som er avgjørende for god prognose (Aga AB, 2013).

Analgetika: De fleste pasientene med RA trenger symptomatisk behandling med analgetika i tillegg til NSAIDs og DMARDs. Paracetamol-preparater er i utgangspunktet første valg.  I noen få tilfeller kan det bli nødvendig å bruke opiater eller kombinasjonspreparater, men langtids bruk må unngås på grunn av tilvenningsfare. Vennligst les mer om analgetika i eget kapittel.

NSAIDs: Disse er blant de eldste medikamentene vi bruker mot smerte, feber og inflammasjon ved at de hemmer prostaglandin-syntesen. NSAIDs har en raskt innsettende effekt (timer), men influerer kun på symptomene i inflammasjonsprosessen. De reduserer dermed ikke sykdomsaktiviteten eller sykdomsutviklingen på sikt. Ved aktiv RA kombineres NSAIDs nesten alltid med DMARDs. De forskjellige NSAIDs er omtrent likeverdige hva gjelder effekt, men skiller seg i halveringstid. Vennligst les mer om NSAIDs i eget kapittel.

Kortikosteroider: Prednisolon eller tilsvarende kortikosteroid kan benyttes i tiden før respons på DMARDs (“brid­ging”) og ellers ved akutte eksaserbasjoner. Enkelte anbefaler en moderat høy startdose Prednisolon (15-30mg / dag) med gradvis nedtrapping og avslutning innen få måneder. Det forutsetter oppstart med metotreksat eller annet DMARD (se nedenfor) samtidig med Prednisolon. Vennligst les mer om kortikosteroider i eget kapittel.

Intraartikulære injeksjoner: En har generelt en liberal holdning til intra-artikulære injeksjoner med kortikosteroid (triamcinolon, Lederspan). Teknikken læres under tjenestetiden som LIS-lege. Injeksjonsmetoder for noen av de vanligste leddene er vist i eget kapittel om leddpunksjon og injeksjonsbehandling. Injeksjonene kan med fordel styres ultralyd-veiledet for best treffsikkerhet (Norberg LB, 2018).

DMARDs (Disease Modifying Anti Rheumatic Drugs): DMARDs kan deles inn i tre hovedgrupper: 1) konvensjonelle syntetiske DMARDs (csDMARDs, 2) biologiske legemidler (bDMARDs) som er proteiner og 3) målrettede (targeted) syntetiske molekyler (tsDMARDs) som omfatter Januskinase hemmere (JAK-hemmere). Mens csDMARDs er tatt i bruk etter mange års utprøvende, empirisk  erfaring, er bDMARDS og tsDMARDs designet i laboratorier for å hemme spesifikke deler av immunsystemet, slik som de pro-inflammatoriske cytokinene og interferoner.  csDMARDs settes inn med en gang en sikker diagnose med sykdomsaktivitet foreligger. Det er ønskelig at denne perioden ikke overstiger 4-6 uker. Det er en spesialistoppgave å beslutte oppstart med DMARDs.

Tester og vaksiner før oppstart av ethvert DMARD bør det utføres blodprøver. Disse kan omfatte hematologisk status, leverenzymer, kreatinin, antistoff mot hepatitt -B og -C, samt IGRA-test for tuberkulose. Pasienter med kronisk viral hepatitt har overhyppighet av hepato-toksisitet. Rtg thoraks tas for å ha et utgangspunkt dersom det under behandling med metotreksat skulle oppstå pulmonale symptomer. Pasientene bør også vurderes for vaksinering mot influensa og pneumokokker, samt hepatitt og andre hvis risiko for infeksjon foreligger.

Det forventes å ta 6-8 uker før behandlings-respons med csDMARDs inntreffer. Hvis det er behov for rask reduksjon av inflammatorisk aktivitet brukes Prednisolon 5-15 mg/dag i mellomtiden (“bridging”, se ovenfor). Kortikosteroider er beskrevet i eget kapittel

Andre csDMARDs. Alternativer til metotreksat (se ovenfor) som DMARD er sulfasalazin (Salazopyrin) og leflunomid (Arava). Andre DMARDs som azathioprin (Imurel), ciclosporin (Sandimmun Neoral) og mykofenolat (CellCept) har vanligvis mindre effekt mot artritt og brukes i dag fortrinnsvis ved ekstra-artikulære manifestasjoner. I spesielle tilfeller benyttes kombinasjonsbehandlinger med metotreksat, sulfasalazin, hydroksyklorokin og perorale kortikosteroider som alternativ til kombinasjon med biologisk legemiddel (Kerrigan SA, 2020). Vennligst ler mer om DMARDs i eget kapittel.

Biologiske legemidler (bDMARDs): Generell indikasjon er pasienter med aktiv sykdom som ikke har respondert med effekt eller remisjon på ett eller flere csDMARDs innen 3- 6 måneder. bDMARDs er legemidler med selektive immunmodulerende virkningsmekanismer/sykdomsmodifiserende med evne til å påvirke selve sykdomsprosessen. Nomenklaturen forteller ofte om substansens egenskaper; “mab” hentyder til monoklonalt antistoff, “cep” spiller på at substansen er rettet mot reseptoren, mens “kin” mot cytokiner. Mye brukt er TNF-hemmere som etanercept, infliksimab, adalimumab, golimumab og certolizumab pergol (Wysocki T, 2022). Virkning på sykdomsaktivitet forventes i løpet av få uker. Blant bivirkninger er økt infeksjonsrisiko, blant annet oppbluss av latent tuberkulose (Zhang Z, 2017). Anakinra (Kineret) er en IL-1 hemmer som har RA som indikasjon. Sammenlignet med andre bDMARDs er effekten imidertid dårligere (Nikfar S, 2018), slik at den i praksis er lite brukt mot RA (Vennligst les mer om biologiske legemidler i eget kapittel.

JAK-hemmere (tsDMARDs): Når biologiske legelider ikke har tilstrekkelig virkning eller ikke tolereres, er JAK-hemmere et aktuelt behandlingsvalg (Goll GL, 2020). Tofacitinib (Xeljanz), baricitinib (Olumiant), upadacitinib (Rinvoq) og Jyseleca (filotinib) er tabletter som intracellulært hemmer JAK-kinase (JAK1, 2 og 3, samt TYK2 / tyrosinkinase 2) i patogenesen av RA (Genovese MC, 2016). Dermed hemmes proinflamatosike substanser som interferon-α, interferon-β, IL-2, IL-7, IL-9, IL-13, IL-15, IL-19, IL-20 og IL-23, samt granulocytt-makrofag-koloni-stimulerende faktor (GM-CSF) og erythropietin. Effekten og indikasjonene kan sammenlignes med biologisk behandling (Combe B, 2021). Noen av bivirkninger er omtrent som for de biologiske legemidlene. Dette inkluderer økt infeksjonsrisiko, forhøyede leverfunksjonsprøver, neutropeni og hyperlipidemi. Mer spesifikk bivirkning er økt forekomst av herpes zoster (Taylor PC, 2019). Vennligst les mer om JAK-hemmere i eget kapittel. 

Revmakirurgi. Vennligst les om revmakirurgi i eget kapittel.

Oppfølging under behandling

Hensikten med å følge opp pasienten er å justere behandlingen slik at sykdommens aktivitet og progresjon er fraværende eller lavest mulig, uten at vesentlige bivirkninger oppstår. En ønsker gjerne å oppnå på forhånd avtalte behandlingsmål (“treat to target”). Slike behandlingsmål kan også omfatte reduksjon av utmattelse/fatigue. Oppnås reduksjon av høy sykdomsaktivitet, bedres ofte også fatigue. I enkelte tilfeller forløper imidlertid fatigue/utmattelse uavhengig av andre symptomer og undersøkelsesfunn (Uhlig T, 2018) og kan i blant være betinget i depresjon (Michelsen B, 2017).

• Ved aktiv sykdom er kontroll hos spesialist eller spesialavdeling hver 1-3 måned aktuelt. Hensikten er å justere behandlingen etter sykdomsaktivitet og ev. komplikasjoner slik at en oppnår behandlingsmålet raskest mulig og med færrest mulige bivirkninger. Tett revmatologisk oppfølging under perioder med høy sykdomsaktivitet er vist å bedre prognosen (Burmeister GR, 2017). Kliniske undersøkelser av ledd (leddstatus) er i forløpet essensielt for vurdering av sykdomsaktivitet. Supplerende undersøkelse med ultralyd kan avdekke subkliniske forandringer, men er mer resurskrevende og fører ikke til bedre resultater (Sundin U, 2020).
• Når remisjon eller lav sykdomsaktivitet er nådd, kan  sykdommen følges opp hver 3-12 måned så lenge det er behov for sykdomsdempende behandling (Smolen JS, 2016, EULAR).
• Dersom RA er i vedvarende remisjon uten DMARDs eller annen sykdomsdempende behandling, velger en ofte å avslutte oppfølgingen hos spesialist.
• Før opersajon er det litt ulike prosedyrer. Tyske anbefalinger  (Albrecht K, 2022) foreslår:
  • Kortikosteroider som prednisolon forsøkes redusert 2-3 måneder før inngrepet, til lavest mulig dose, helst <10mg/døgn.
  • Metotreksat-dosen bør være ≤ 15/mg/døgn
  • Leflunomid (Arava) kan vaskes ut etter prosedyre, dersom spesiell høy infeksjonsrisiko foreligger.
  • Azathioprin (Imurel, mykofenolat og ciclosporin A kan settes på pause 1-2 dager for inngrep
  • Biologiske legemidler (bDMARDs) settes på pause i minst ett doseringsintervall (eller for TNF-hemmere anbefalt å stanse TNF-hemmere avhengig halveringstiden (stanse minst 2 ganger halveringstiden) for det enkelte medikament ihht norske prosedyrer)
  • JAK-hemmer (tsDMARD) stanses 3-4 dager før større inngrep.
  • Apremilast (Orencia) kan kontinueres
• Etter operasjoner gjøres re-startes biologiske legemidler i form av TNF-hemmer generelt 2 uker etter inngrepet, men avhengig av postoperativt forløp ihht norske prosedyrer.

Sykdomsaktiviteten vurderes ved en kombinasjon av anamnese, klinisk undersøkelse og blodprøver med CRP eller senkningsreaksjon (SR). I tillegg kan en bruke standardiserte verktøy som DAS 28, SDAI eller CDAI. Disse omfatter vurdering av antall hovne og ømme ledd, smerteskala, CRP og/eller SR, legens og pasientens vurdering. I den grad en anser sykdomsaktivitet for en objektiv størrelse, er det en ulempe at også subjektive mål inngår i skåringene. Spørreskjema der pasienten selv estimerer sin sykdom (patient-reported outcome measures = PROMS) som Rheumatoid Arthritis Impact of Disease (RAID) -score brukes også i økende grad (Holte K, 2018). Se også kliniske verktøy for skåring av sykdomsaktivitet og skade i eget kapittel. I regi av OMERACT er det utviklet et skåringssystem (RAMRIS) for resultater av MR-undersøkelser (Østergaard M, J Rheum 2017). Tilsvarende for ultralyd: Ultralyd metode og atlas ved RA: Hammer HB 2011.

Kardiovaskulær sykdom. EULAR anbefaler screening for kardiovaskulær sykdom regelmessig (minst hvert 5. år) ved revmatoid artritt. R Agca, et al 2016.

Behandling under graviditet og amming

Svangerskap ved revmatoid artritt (RA)

Andelen som får redusert artritt-aktivitet under svangerskap er ca. 60% (Jethwa H, 2019). Forverring etter fødsel ses hos 47%  (Jethwa H, 2019). Årsakene ikke er fullstendig klarlagt, men en observerer at immunologiske mekanismer bidrar til redusert inflammasjon under graviditet (Østensen M, 2015). Hensikten er trolig å øke den gravides toleranse for fremmede proteiner (føtus). De aller fleste svangerskap og fødsler ved RA forløper normalt. I en norsk studie var forekomsten av spontanaborter bare lett økt (RR 1,2 for tidlig spontanabort, RR 1,4 for sen spontanbart) sammenlignet med referansebefolkningen. Det var ikke sett økt risiko for dødfødsler (Wallenius M, 2015). Selv om mer enn mange får lavere sykdomsaktivitet eller remisjon i svangerskap vil mer enn halvparten fortsatt ha aktiv RA i siste trimester (de Man YA, 2008). Mange kvinner med RA vil derfor ha behov for behandling i svangerskap og informasjon om riktig medikamentbruk er essensielt. De første 6 måneder etter fødsel får når halvparten forverring av sykdomsaktiviteten.

• Vennligst les om svangerskap og revmatisk sykdom også i eget kapittel
• NKSR (Nasjonalt Kompetansesenter)

Retningslinjer, anbefalinger og prosedyrer

EULAR anbefalinger (alle)

Her et et lite utvalg for RA:

• Behandling med DMARDS, EULAR: (Smolen JS, Ann Rheum Dis 2020)
• Tidlig artritt EULAR: Combe B, 2016
• Kardiovaskulær risiko EULAR; Agcar, 2016
• Sykepleier-anbefalinger EULAR; Bech B, 2019
• Fysisk aktivitet EULAR: Rauch Osthoff, 2018

Norsk Revmatologisk Forening / Legeforeningen

• Generelt informasjon om behandlingsretningslinjer er i eget kapittel i Kompendiet

Prognose

Med effektiv behandling oppnås lav sykdomsaktivitet eller remisjon hos 75-80%. Disse pasientene kan ofte fortsette å delta i normale sosiale aktiviteter og arbeid (Burmeister GR, 2017). Likevel forløper sykdommen alvorlig hos en mindre del av pasientene og behovet for bedre medikamenter er fortsatt til stede. Vi mangler dessverre gode biomarkører for alvorlig prognose. Det er i utgangspunktet meget vanskelig å forutsi utfallet av RA i hvert enkelt tilfelle. Vedvarende høy sykdomsaktivitet, mange ledd affisert initialt, tidlig utvikling av radiologiske erosjoner og ekstra-artikulære manifestasjoner gir alvorlig sykdom. Det er antas dårlig prognose korrelerer med høye verdier av serum IgA RF og a-CCP som også er assosiert med høy sykdomsaktivitet, ledd-destruksjon og insidens av ekstra-artikulære komplikasjoner. Jo eldre pasienten er, desto dårligere funksjon, men ikke større destruksjonsgrad, hvilket indikerer redusert funksjonsreserve. Andre tegn på dårlig prognose er høyt antall hovne ledd, tidlige erosjoner, dårlig behandlings respons på to eller flere DMARD, RA-vaskulitt og røking.

Dødeligheten er noe økt i forhold til normalbefolkningen (Standard Mortalitets Ratio, SMR 1,5-2). En årsak er økt insidens av kardiovaskulære sykdommer som der tidligere studier har påvist en to ganger økt risiko. Denne kardiovaskulære risikofaktoren er da sammenlignbart med diabetes mellitus (van Halm VP, 2009). Økt mortalitet forårsakes også av infeksjoner og til en viss grad økt forekomst av lymfom (Naz, SM, 2007). Imidlertid er det å forvente at dagens mer effektive legemidler reduserer dødeligheten på sikt. Når en sammenligner ulike tidsepoker, ser en at 5-års mortalitet etter år 2000 er blitt lik befolkningen ellers (Laicaille C, Ann Rheum Dis 2017).

Litteratur

Chauhan K, 2022

Scott DL, Lancet. 2010

Smolen JS, 2020 (EULAR anbefalinger om behandling og oppfølging)

Kerschbaumer A, 2020 (behandling)