Diagnosekoder ICD-10: M34.0 (diffus form), M34.1 (begrenset form/CREST). (J99.1*) Lungeaffeksjon† ; M34.9 Uspesifisert systemisk sklerose

Prosedyrekoder: 6-minutter gangtest: FYFX05. Kapillærmikroskopi: PKFT00.  EKG: FPFE15

ATC koder (for legemiddelstatistikk): L04A A Immunsuppressive legemidler:

Definisjon

Systemisk sklerose (Ssc) er en systemisk bindevevssykdom som angriper små arterier, mikro-kar og bindevev. Vevet karakteriseres histologisk av fibrose og vaskulopati i hud og indre organer. Sykdommen består dermed av vaskuliopati, inflammasjon og fibrose. Til tross for bedre overlevelse, er sykdommen ofte fortsatt en betydelig utfordring både for pasienter og revmatologer. Systemisk sklerose deles i hovedgruppene begrenset kutan form (begrenset Ssc) og  diffus kutan form (diffus Ssc) (Tyndall AJ,  Ann Rheum Dis 2010). Behandling og oppfølging av pasienter med systemisk sklerose gjøres etter evidens-basert medisin, retningslinjer/ekspert-anbefalinger. Sykdommen forløper imidlertid individuelt svært ulikt, slik at persontilpasset oppfølging og behandling også er essensielt. Samarbeid med et adekvat spesialisert senter med godt kjennskap til sykdommen kan være viktig (Christopher P Denton, Dinesh Khanna, Lancet 2017).

Historikk

Legen Carlo Curzio fra Napoli beskrev i 1753 en 17 år gammel pike (Patrizia Galiera) hvis tilstand mest sannsynlig representerte SSc. Maurice Raynaud i 1863 og Jonathan Hutchinson i 1883 påpekte sammenhengen mellom Raynauds fenomen og skleroderma. Gintrac foreslo betegnelsen sclerodermie i 1847. CREST syndromet først beskrevet i 1910 (Thiberge-Weissenbachs syndrom).

Epidemiologi

Prevalens i sør-øst Norge er beregnet til  9,9/100.000 (begrenset form 6,9/100.000, diffus form 1,8/100.000) med en gjennomsnittsalder ved debut på 47 år (Hoffmann-vold A-M, 2012). Insidens 2-19/mill./år (7,4/mill. i Norge). Blant nord-Amerikanske Choctaw-indianere 469/100.000. Fire ganger så mange kvinner som menn. Vanligst i 30-60 årene. Forekommer hos barn, men meget sjelden hos menn under 30 års alder. Familiær insidens 1,6 %.

Etiologi

Årsaksforhold: Usikre. Enkelte lokaliserte former assosiert med miljøgifter.

Patogenese

Tre abnormiteter kjennetegner SSc: Fibroblast dysfunksjon som fører til økt deponering av ekstracellulær matriks. Vaskulære forstyrrelser (vaskulopati) som gir vevshypoksi. Immunrespons kjennetegnet ved endret T- og B-Iymfocytt-funksjon og produksjon av auto-antistoffer. Sannsynligvis er den initiale hendelsen en endotel-skade som affiserer mikrokar og små muskulære arterier. Dette medfører tap av kapillærer (destruktiv vaskulopati) som ikke kompenseres på grunn av dysfunksjon av både angiogenese og vaskulogenese. Illustrasjon: Dixit S, J Med Case Rep, 2016. CC BY-4.0

Angiogenese er dannelse av nye kar ved såkalt “sprouting”-dannelse med utgangs-punkt i allerede eksisterende kar.

Vaskulogenese er dannelse av nye kar ved sirkulerende progenitor-celler, altså uavhengig av allerede eksisterende kar. Imidlertid er de fleste pro-angiogenetiske faktorene oppregulert ved SSc (VEGF, vascular endothelial growth factor), men kan altså ikke oppveie økningen i angio-statiske faktorer. En alternativ teori er at kapillærtapet ikke skyldes redusert mengde dannelse av nye kar, men feil i modningen av disse. Hva som forårsaker den initiale endotelskaden er ukjent, men både infeksjoner, oksidativt stress, hypoksi, hyperlipidemi og inflammasjon trigger endotelceller. Hvilken rolle autoantistoffer som topoisomerase-1 (Slc-70) og anticentromer antistoffer (CENP) spiller for den tidlige inflammasjonen og påfølgende endotelskade, er ukjent. Illustrasjon: Sautereau N, Daumas A, Truillet R, Jouve E, Magalon J, Veran J, Casanova D, Frances Y, Magalon G, Granel B – Plastic and reconstructive surgery. Global open (2016). CC BY-NC-ND 4.0

Endotelskaden medfører også vaskulær remodellering med hypertrofi av intima og media, samt fibrose av adventitia. Disse forandringene fører til tiltakende forsnevring av karlumen og obliterasjon (proliferativ vaskulopati). Den proliferative vaskulopatien medieres av en rekke molekyler som for eksempel økt produksjon av endotelin, redusert NO syntetase-produksjon og nedsatt frigjøring av prostacykliner. Kapillær-tapet gir kliniske symptomer som akrocyanose og digitale ulcera, mens vaskulær remodellering gir pulmonal arteriell hypertensjon og skleroderma nyrekrise. Illustrasjon: Nowicka D, 2017. CC BY 4.0

Økt fibrosering er selve kjennetegnet på SSc og består av en ukontrollert produksjon av kollagen og andre ekstra-cellulære matriks (ECM) proteiner av fibroblaster. Deponeringen av kollagene fibre skjer i den retikulære delen av dermis med avsmalning av den papillære delen. Tidlige hudforandringer er ødem, perivaskulære infiltrater og degenerering av kollagene fibre. De patologiske forandringene er imidlertid de samme for alle affiserte organer. Den akkumulerte mengden proteiner i ECM forstyrrer vevsarkitekturen og medfører dysfunksjon av dens funksjoner. De prolifererende fibroblastene finnes allerede i nærheten av endotelskaden, men i tillegg aktiveres og differensieres mesenkymale progenitor-celler, epitelceller og endotelceller til fibroblaster, hvilket forsterker den fibroserende prosessen. Fibroblastene transformeres så til myofibroblaster, som har kontraktile egenskaper, og er svært motstands-dyktige overfor apoptose. Det patologiske sluttresultatet er atrofi og hardhet (sklerose) av affisert vev (Kormann B, 2019).

Undersøkelser

Anamnesen kartlegger aktuelle symptomer og tegn på manifestasjoner. Disse er ganske omfattende (se nedenfor). Men en kan ta utgangspunkt i klassifikasjonskriteriene og etterspør Raynauds fenomen med ev. tid for debut, hovne fingre, sår på fingerpulpa, stramhet i huden på hender, ansikt og ellers på kroppen. Svelgevansker, magesyre-oppstøt/refluks, fordøyelsesbesvær, vekttap, tegn til dyspne eller tegn til perifere ødemer. Tørrhetsplager fra øye eller munn.

Klinisk gjøre en generell status som kan omfatter måling av blodtrykk, puls og vekt. Auskultasjon av hjerte og lunger, palpasjon av abdomen. Huden på hender inspiserer og palperes for hovenhet/puffy, sklerodaktyli, sår på fingerpulpa, kalsinose og teleangiektasier. Kontrakturer beskrives. Ekstremiteter kan undersøkes for hud-manifestasjoner og bevegelighet.

Blodprøver. Rutineprøver kan omfatte CRP, SR, hgb, leukocytter med differensialtelling, trombocytter, elektrolytter, urat/urinsyre, lever-, nyre- og thyreoidea-funksjonsprøver. Glukose, kreatin kinase (CK), immunologiske prøver (se nedenfor) og urin stiks. Ved mulighet for pulmonal hypertensjon suppleres ofte med NT-pro-BNP.

–Ofte foreligger normale inflammasjons-parametere. Ved forhøyet SR og CRP foreligger det ofte også myositt med utslag i kreatin-kinase (CK). Immunologiske prøver: Se nedenfor.

Immunologiske undersøkelser. Ikke alle har utslag i antistoff.

• Antinukleære antistoff (ANA) positiv hos 25-60 %.
• Subgruppene Anti-Scl 70 (Anti topoisomerase I) hos 20-70 % (oftest initialt) av de med diffus type (humant DNA topoisomerase I er et enzym involvert i oppløsningen av vridningsstresset under DNA replikasjons-transkripsjon og kondensering av kromatin).
• Anti-centromer antistoff/CENP ses hos 40-75 % ved begrenset type (CREST).
• Anti-RNA polymerase III forekommer hos noen, hyppigst hos de som vil utvikle renal krise (SRC).
• Mer sjeldne auto-antistoffer er anti- Th/To (sensitivitet < 10 %), anti-U3RNP, U1RNP og anti-Ku.
• Opp mot 20% har primær biliær kolangitt (PBC) assosierte auto-antistoffer.

Lungefunksjonstester egner seg for å kartlegge om lungene er påvirket og for oppfølging for eksempel 1-2 ganger årlig i tilfelle ev. progresjon. Lungefunksjonstester: Intermediær:  FVC > 70 = mild sykdom. Alvorlig: FVC < 70 = utbredt sykdom.  Lungefunksjonstester er beskrevet i et eget kapittel.

Bildediagnostikk.

-CT (ev High Resolution /høyoppløsnings CT, HRCT) av lunger er den metoden som mest detaljert beskriver lungevevet og luftveiene. Metoden gir også mindre stråledose enn vanlig CT. Et infiltrat (“consolidation”) defineres her som utvisking av karstrukturer og luftveisvegger, hvilket skyldes at alveole-luften erstattes av væske og celler. Ved mattglass-fortetning (“ground glass opacities”) foreligger det ingen utvisking. Mattglass-forandringer skyldes fortetninger intraalveolært og interstitielt. Arkitekturen er bevart. På et HRCT bilde skal man kunne skimte karstrukturene gjennom slike matte fortetninger. Dessverre er bare 20 % av slike forandringer reversible (resten er mikrofibrose). Bikake-forandringer (honeycombing) representerer endestadiet av en rekke lungesykdommer. Forandringene skyldes at intra-alveolære septa er fortykket, ødelagt eller anatomisk fortrengt. HRCT kan derfor anvendes for å beskrive de interstitielle forandringene nærmere. Imidlertid er ikke mattglass-forandringer alltid ensbetydende med pågående inflammasjon. Stadium-inndeling av CT forandringer (a.m. Athol Wells, Brompton Hospital): Utbredelse i lungevev omfatter < 20% mild sykdom. Utbredelse i lungevev > 20 % utbredt sykdom. Vennligst les mer om bildediagnostikk ved bindevevssykdommer i eget kapittel. 

-Røntgen av øsofagus kan gjøres dynamisk med kontrastmiddel som pasienten svelger. En forventer redusert funksjon i distale 2/3 del av øsofagus. I blant påvises stenoser som kan behandles eller funksjonssvikt av musculus cricophayngeus i form av krikofaryngeal dysfunksjon som i noen tilfeller opereres (ØNH).

Bronko-alveolær lavage (BAL). En bronko-alveolær lavage ved Ssc hvor neutrofile overstiger 2.7 x 100 000/ml eller eosinofile over 2.3 % taler for inflammasjon. Den diagnostiske verdi av BAL er imidlertid omstridt. Noen har funnet at eosinofil alveolitt har en dårligere prognose enn neutrofil alveolitt. Vennligst les mer om BAL i kapittel om bronkoskopi.

EKG. Undersøkelsen kan avdekke tegn til kardial svikt eller pulmonal hypertensjon, arytmi eller iskemi.

Ekkokardiografi / ultralyd Doppler gjøres ofte årlig over en lang periode. Hovedindikasjonen er å utelukke tegn til pulmonal hypertensjon. Tilstanden er overrepresentert både ved systemisk begrenset og diffus form for systemisk sklerose og behandlingsmulighetene klart bedre når en behandler tidlig.

Hjertekateter-undersøkelse gjøres der ekkokardiografi tyder på pulmonal hypertensjon (PAH). PAH foreligger når høyresidig hjertekateter-måling viser mPAP ≥ 20mmHg i ro og motstanden i pulmonalarterien (PAR) er ≥ 3 Woods. Forutsetning er eksklusjoner: PCWP ≤15 mmHg (utelukker venstresidig hjertesvikt), kronisk lungesykdom med hypoksemi skal ikke foreligge, venøse tromber (tromboembolier) eller (sjelden) obstruktiv lungearterie-sykdom (tumorer, stenoser, parasitter) skal ikke foreligge, kronisk nyresvikt, sarkoidose, noen blodsykdommer og metabolske sykdommer som påvirker lungene skal ikke foreligge. Undersøkelsen og tolkning av resultater er beskrevet i kapitlet om pulmonal hypertensjon.

6-minutter gangtest. Det kan være nyttig med bestemmelse av avstanden som tilbakelegges i løpet av 6 minutters gangtid som både er en prognostisk indikator og et egnet middel til å evaluere effekten av behandlingen. Testen forutsetter imidlertid normal eller stabil gangfunksjon. Også hjertefunksjonen er avgjørende for resultatet (Enright PL, 2003).

Kapillaroskopi / kapillærmikroskopi / neglefold-video-kapillaroskopi. Et viktig hjelpemiddel i diagnostikken kan være kapillær-mikroskopi av neglesengene. Typisk vil disse vise dilaterte kapillærer, nedsatt tetthet av kapillærer, slyngede kapillære loops, avaskulære områder og «Bushy» fenomener (neo-angiogenese). Under kapillaroskopi kan det oppstå forbigående vasospasme i enkelte kapillærer som kan forveksles med manglende kapillærer (“ghost capillaries”). Tidlige forandringer: Mega-kapillærer med lekkasje av erytrocytter. Aktivt stadium: Spontan-hemoragier. Sent stadium: Kapillærtap, busk-kapillærer, få makro-hemoragier. Vennligst les mer om kapillaroskopi i eget kapittel

Andre. Enkelte (ikke rutine) bruker også økt fibrillin-1 som et aktivitetstegn på alveolitt ved SSc. Også ¹⁸FDG PET/CT scan kan brukes for å skille mellom inflammasjon og fibrose. Denne  benytter seg av en isotop som ikke tas opp av fibroblaster. Positivt opptak tyder på inflammasjon i lungevev (tilstedeværelse av celler som metaboliserer glykose). Undersøkelsen er imidlertid ikke rutine. Transbronkial biopsi via bronkoskopi bør vurderes i tvilstilfeller.

Ulike typer systemisk skleroser

Begrenset Kutan Systemisk Sklerose. Hudaffeksjon distalt for albuer og knær, likevel forekommer ofte hudmanifestasjoner i ansikt og nakke, hyppig ILD (Interstitiell lungesykdom) og PAH (pulmonal hypertensjon). Nyreaffeksjon sjelden. Gjerne mangeårig Raynauds fenomen før utvikling av hudlesjoner). Vanligst antistoff er CENP (anti-centromer antistoff). CREST (Calcinosis/kalsinose, Raynauds, Esophagus/øsofagus-dysmotilitet, Sklerodaktyli og Teleangiektasier) er en form for begrenset SSc.

Diffus kutan systemisk sklerose. Hudaffeksjon på ekstremiteter, truncus og ansikt, samt hyppige organmanifestasjoner. Vanligste antistoff er Scl-70 (topoisomerase). Risiko for hypertensiv renal krise og GAVE (gastric antrum vascular ectasia), særlig de første to årene fra sykdomsdebut.

Juvenil systemisk sklerose er omtalt i et eget kapittel.

Pre-skleroderma og tidlig systemisk sklerose. “Udifferensiert systemisk bindevevssykdom med risiko for systemisk sklerose (UCTD-risk-SSc) / veldig tidlig systemisk sklerose” defineres ved Raynauds fenomen og enten autoantistoff forenelig med systemisk sklerose eller kapillaroskopi med sklerodermi-mønster uten at kriterier for systemisk sklerose er oppfylt. Aktuelle antistoff omfatter anti-ScL 70, anti-CENP, anti-RNA-polymerase III, anti-fibrillarin, anti-Th/To eller anti PM-Scl 70/100. Fordi 2013-ACR/EULAR kriterier ikke skal oppfylles, skal tilstanden ikke ha puffy/hovne fingre, sklerodaktyli, teleangiektasier, interstitiell lungesykdom eller pulmonal hypertensjon. Risikoen for å utvikle typisk systemisk sklerose i denne gruppen er 54% (Valentini G, 2020). Ved kombinasjonen av “puffy hands” og anti-Scl 70 eller anti-CENP antistoff er risikoen for utvikling av SSc særlig høy.

«Very early SSc» 

Tidlige symptomer på systemisk sklerose som inngår i kriterier for tidlig Ssc Avouac J, Fransen J, ARD 2010:

• Raynauds fenomen
• «Puffy» / hovne fingre
• Typiske antistoff (Scl 70, CENP)
• Kapillaroskopi viser mikrovaskulær patologi

Vær oppmerksom på at ikke alle med «very early SSc» utvikler typisk SSc. En studie av 66 pasienter viste utvikling til SSc hos 32% etter 31 måneders oppfølging. Kapillaroskopisk megakapillærer var en risikofaktor (Vasile M, 2018;. Cutolo M,  2010).

Manifestasjoner

Tidlig fase (første fem år) preges ved diffus form av raskt innsettende hudforandringer: ødem (“puffy hands”, dvs. diffus ødematøs hevelse), evt. pigmentendringer. Begynner gjerne distalt i ekstremitetene for så å bre seg proksimalt. Huden føles stram. “Bowed fingers” (fleksjonskontraktur) et tidlig tegn. Med sklerodaktyli menes hudaffeksjon distalt for MCP-ledd. Begrenset for forutgås av Raynauds fenomen ofte med flere år. Mange med denne formen utvikler hud-forandringer begrenset til fingre og rundt munnen. Pre-skleroderma og tidlig systemisk sklerose er beskrevet ovenfor.

Raynauds fenomen forutgår andre symptomer oftest med flere år, men kan debutere samtidig med eller etter hudforandringene. Ved begrenset for for systemisk sklerose er latenstid mellom Raynauds fenomen og andre symptomer gjennomsnittlig 5 år. Tilsvarende for diffus form er 1-2 år. Individuelle variasjoner er imidlertid betydelig (Walker UA, 2007). Initialt sees den klassiske triaden med avbleking, cyanose og reaktiv hyperemi. Med tiden består ofte anfallene bare av cyanose (“blue attacks”), og til slutt preges tilstanden av kronisk akrocyanose. Ved uttalte Raynauds fenomen kan fingre og tær få iskemiske, nekrotiske sår (ulcera, se nedenfor) med påfølgende substanstap distalt. Digitale ulcera kan utvikles tidlig i sykdomsforløpet.

Allmenn-symptomer som tretthet og vekttap ledsager ofte. Artralgier og myalgier er vanlige. Ved begrenset form debuterer organmanifestasjonene oftest i senfasen (etter fem års sykdom). Samtidig preges sykdommen da ellers av stabile hudforandringer (fibrose) og lite uttalte allmennsymptomer. Ved diffus form ses organmanifestasjoner ofte tidligere sykdomsfase (særlig første to år dra sykdomsdebut).

Debut av non-Raynauds fenomen oppstår median 0,9 år etter Raynauds hos 87% av pasientene. Manifestasjonene utvikler seg deretter noe ulikt.  Etter ett år og etter fem år vil andel med manifestasjoner fra henholdsvis hud, lunge eller GI-trakt øke fra ca. 70% til 85%. Tilsvarende for digitale ulcera, lunge-påvirkning (FVC<80%) og for hjerte-manifestasjoner (diastolisk dysfunksjon, rytmeforstyrrelser, perikardvæske, redusert pumpefunksjon/LVEF <50%) fra ca. 30% til 50%, for pulmonal hypertensjon fra ca. 10% til 25% og for renal krise fra ca. 5% til 10%. Pasienter med anti-ScL70 (anti-topoisomerase) og diffus form er generelt mer utsatt enn ved CENP/anti-centromer og begrenset form. Anti-RNA polymerase III disponerer klart for renal krise (Jaeger VK, 2016).

Hud-manifestasjoner

Affisert hos nær 100 %. Sklerodermi sine skleroderma (se ovenfor) er et unntak (ofte CREST- bilde med asymptomatisk perikard-sykdom), men de fleste av disse utvikler hudlesjoner etter hvert. Utbredelsen av hudforandringene kan registreres ved modifisert Rodnan hudscore (se figur). 

Huden blir fortykket og stram, ofte med sprekk-dannelser og digitale ulcera på fingerpulpa. Områder med de- eller hyperpigmentering iakttas hyppig. Ved begrenset form kan pasienten ha Raynauds fenomen i mange år for huden affiseres. Ved diffus form utvikles Raynauds like før, samtidig med eller like etter hudmanifestasjonene. Raynauds fenomen forekommer hos nesten alle pasienter. Klassisk Raynauds med avblekning, cyanose og reaktiv hyperemi ved temperaturfall. To av tre symptomer skal være til stede. I løpet av sykdommen inntreffer ofte en mer permanent kompromittering av mikrosirkulasjonen. Det kliniske bildet blir da mer lik akrocyanose.

-Roman breastplate. Senere kan truncus affiseres (“Roman breastplate”) ved diffus form.

-Karpemunn utvikles ved affeksjon av munn og perioralt vev, ofte ved begrenset form.

-endon friction rub palperes som “kram snø” og signaliserer alvorlig sykdom. Forekommer oftest ved aktiv, diffus kutan sykdom.

-Digitale ulcera er vevs-lesjoner som kan utvikles til nekrose og som involverer epidermis, dermis og subkutant vev. Ischemiske sår utvikles hos opptil 40 % av pasienter. De lokaliseres typisk ved benete fremspring (over PIP-ledd) og ved endearterier (fingerpulpa), men kan også sees proksimalt og distalt på underekstremitetene langt fra benete fremspring. Hyppigst på andre og tredje finger. Opp mot 11 % av slike ulcera ender med gangren eller amputasjon, og risikoen er størst for sår som varer lengre enn 6 måneder. Større iskemiske nekroser er uvanlig.

-Skorper og fissurer skyldes dermal fibrose på områder der huden er tynn og atrofisk. Små overfladiske ulcerasjoner (1-4 mm.) er oftest forårsaket av okklusjon av prekapillære arterioler. Dype sår på distale fingre og tær kommer som resultat av okklusjon av større kar eller sykdomsprosesser i kutane ekstremitetskar. Skarpt avgrensede iskemiske sår, ev. med tap av fingre eller tær, er også forårsaket av kar-okklusjon og ledsages gjerne av smerter (kritisk iskemi). Ved kritisk iskemi opptrer smerter, og proksimalt for det iskemiske området sees hyperemi. Illustrasjon: Aghaei M, Gharibdost F, Zayeni H, Akhlaghi M, Sedighi S, Rostamian AR, Aghdami N, Shojaa M – Indian dermatology online journal (2012). CC BY-NC-SA 3.0

-Pitting scars representerer vevstap og bør dermed ikke oppfattes som digitale ulcera. Lokaliseres til finger-pulpa og på lateralsiden av fingrene.

-Sår som ikke tilheler kan skyldes andre forhold enn grunnsykdommen. Det er viktig å utelukke kalsinose, ateromatose, infeksjon, diabetisk angiopati og koagulopati (inklusiv antifosfolipid syndrom). I sistnevnte gruppe bør man også utelukke Faktor V Leiden mangel som er den mest vanlige koagulopati. Biopsi vil her vise fibrinnedslag, men ingen inflammasjon. Venøse leggsår må også utelukkes. Disse gir spreng og tyngdefornemmelse i oppreist stilling, lokal kløe, parestesier og ikke sjelden nattlige kramper. Teleangiektasier, corona phlebectatica (vifte-formede teleangiektasier), brunlig hyperpigmentering og eksem er ikke uvanlig. Lipodermatosklerose kan utvikles etter noe tid. (Se også differensialdiagnoser nedenfor). Tegn til venøs insuffisiens med varicer sees ofte.

Lunger

Lunge-manifestasjoner opptrer både som sykdom i lungevevet og vaskulær lungeskade. Førstnevnte benevnes oftest interstitiell lunge-sykdom (ILD), selv om parenkymet representert ved alveolene ofte er angrepet. Symptomene preges av dyspné og hoste. Den raskeste utviklingen av ILD skjer ofte de første 4 årene etter diagnosen.

-Pulmonal hypertensjon (PAH). Vaskulær sykdom i lungearterier medfører  pulmonal arteriell hypertensjon (PAH) hos 8-12% av pasientene (Aithala R, 2017). Symptomer kan være dyspne og utmattelse, men er ofte asymptomatisk (Morrisroe K, 2017) og trenger ikke være ledsaget av annen lungesykdom. Fordi PAH er årsaken til død hos mer enn halvparten av pasientene med systemisk sklerose (Kolstad KD, 2018) og tidlig terapi er viktig, er PAH-screening sterkt anbefalt, også blant asymptomatiske pasienter (Gailie N, 2016). Med tidlig behandling menes at pasientene er i WHO funksjonsklasse I eller II av maksimalt IV mulige. Klasse II tilsier lett begrenset aktivitet. Ved regelmessig screening er 8-års overlevelse funnet å kunne økes fra 17% til 64% (Humbert M, 2011). Nedsatt DLCO (gass diffusjonskapasitet) ved lungefunksjonstester kan predikere utvikling av både ILD og PAH. DLCO eller karbon mono-oksid transfer faktor måler gassutvekslingen i nivå med den alveolære membranen og tilkjennegir dysfunksjon i overføringen av CO. Dysfunksjonen kan skyldes redusert alveolær overflate eller nedsatt membranfunksjon. En FVC/DLCO ratio > 1,4 peker mer i retning av PAH enn av ILD. Illustrasjon: Jang KM, Lee KS, Lee SJ, Kim EA, Kim TS, Han D, Shim YM (2002). CC BY-NC 3.0. Vennligst les mer om PAH i eget kapittel

-Interstitiell lungesykdom (ILD) ev. fibroserende alveolitt der den retikulære typen lungesykdom og preges av fibrose som er lite tilgjengelig for behandling. Utprøvende antifibrotisk medikasjon med nintedanib (Ofev) kan redusere sykdomsprogresjonen mer enn placebo, men den kliniske effekten er usikker (Distler O, 2019). I enkelte tilfeller er lungetransplantasjon aktuelt (Shah RJ, 2017). Den inflammatoriske typen derimot kan respondere på immunsuppresjon. Imidlertid vil det oftest foreligge en blanding av fibrose og inflammasjon. Å avgjøre hvilke av de to prosessene som dominerer hos den enkelte pasient kan være avgjørende for valg av behandling. Histologisk er NSIP (non-specific interstitial pneumonia – homogene forandringer som affiserer alle lungepartier) den hyppigste typen ILD ved SSc, fulgt av UIP (usual interstitial pneumonia – deler av lungen affisert, ofte honeycombing). Kumulativ insidens av endestadium-sykdom ved ILD etter 5 år, 7  år og 14 år er hhv 4%, 6% og 12 %. Vennligst les om NSIP og UIP i eget kapittel om lungemanifestasjoner ved revmatisk sykdom

Nyresykdom med nyrekrise (scleroderma renal crisis, SRC)

Nyrekrise (“Scleroderma renal crisis” – SRC) sees nesten bare ved diffus type SSc (12-25%) og da oftest hos pasienter med anti-RNA polymerase III antistoffer (33% av dem med dette antistoffet). Omtrent 75% debuterer i løpet av de første fire sykdomsårene (median 8 måneder), men er også beskrevet (sjelden) etter 20 års sykdom. Som regel foreligger ingen forutgående hypertensjon. SRC karakteriseres av akutt stigning av blodtrykket (> 160/90), retinopati > grad Ill og raskt avtagende nyrefunksjon. SRC kan ledsages av alveolær kapillaritt (lungeblødning) og er da et pulmonalt-renalt syndrom.

-Patogenese ved renal krise. lnitialt foreligger en endotelskade som gir fortykkelse og proliferasjon av intra-lobulære og arcuate kar. Dette resulterer i plate-aggregasjon, økt kollagen og fibrindeponering som ytterligere kompromitterer karlumen. Resultat en nedsatt nyreperfusjon som gir hyper-reninemi. Plasma-renin er forhøyet 10-100 x øvre normalverdi. Også serum Endothelin-1 stiger.

-Risikofaktorer. Utenom anti-RNA polymerase III antistoffer ved diffus form som disponerende faktor er episoder er utløst av hjertesvikt (nedsatt nyreperfusjon), perikardvæske, arytmier, sepsis, dehydrering. Økt risiko ses også ved høydose prednisolon (> 10-15 mg/d) siste 6 måneder. Palpabel «tendon friction rub» øker også risiko for SRC. Bruk av ciclosporin kan utløse raskt innsettende nyresvikt som minner om SRC. Plasma-renin-nivå forut for nyresykdom sier intet om risiko for å utvikle SRC.

-Klinisk ytrer nyrekrise seg ved alvorlig hodepine, synsforstyrrelse eller encefalopati-symptomer. Kramper, økt tretthet, kvalme, konfusjon sees også. Over 90 % har hypertensjon, 30 % har diastolisk trykk > 120 mmHg. Av pasienter med SRC er omkring 10 % normotensive. Disse kan allikevel ha trykkstigning, men innenfor det vi oppfatter som normalverdier.

-Laboratorieprøver viser ofte redusert Hb med mikroangiopatisk, normokrom hemolytisk anemi der schistocytter er typisk i blodutstryk. Retikulocytose og trombocytopeni > 50 000) ses hos omkring halvparten. Andre blodprøveutslag kan være stigende LD, troponin, NTpro-BNP, mens haptoglobin, og C3/C4 kan falle. Proteinuri oftest < 2g/24t. Mikroskopisk hematuri og kornede sylindre. Serum-kreatinin stiger daglig, selv etter at BT er normalisert.

-Nyrebiopsi. Systolisk blodtrykk >160 mmHg kan være kontraindikasjon for biopsi. Biopsi tas når BT og koagulasjonsstatus er normalisert (Penn H, Howie AJ, 2007; Chrasaszcz M, 2020). Histologisk ses infiltrasjon av glatt muskelceller og deponier av kollagen i intima som medfører konsentrisk fibrose, såkalt “løk-skall utseende”.

-Behandling av hypertensiv nyrekrise er essensiell. Etter at ACE-hemmere ble tilgjengelige har ett års mortalitet falt fra 85% til 24% (Zanatta E, 2018). Likevel vil en del av pasientene få behov for nyretransplantasjon på sikt (Prabhakar N, 2021). Vennligst se mer om behandling i avsnitt senere i dette kapitlet.

Hjertet

Arytmier, perikarditt og cor pulmonale. Årlig ekkokardiografi anbefales for å oppdage tidlige tegn på pulmonal hypertensjon. Kardiolog bør oppgi mål på høyre atrium areal (cm²) og hastigheten på trikuspidalklaff-tilbakestrøm (TR hastighet i m/s) som inngår i DETECT-kalkulatoren. Ved mistanke om pulmonal hypertensjon kan DETECT-kalkulator brukes for å estimere behov for høyre-kateter-hjerteundersøkelse. Kalkulatoren benytter data fra EKG, ekkokardiografi, hjertefrekvens, blodtrykk, NT-proBNP og urat-nivå. MR-undersøkelse av hjertet kan støtte mistanke om myokard-manifestasjon. Myokardfibrose undersøkes ikke rutinemessig, men kan påvises ved MR-undersøkelse av hjertet hos 45% (referanser: Rodriguez-Reyna TS, 2015, Ramalho AR, 2017, Ntusi NA, 2014). En mistanke om myokardfibrose kan en få ved hjertesvikt, først i form av diastolisk dysfunksjon som kan påvises ved ultralyd Doppler av hjertet (Smiseth OA, 2019). Diagnosen sikres hvis myokardbiopsi utføres. Vennligst se også kapittel om Pulmonal hypertensjon. Hjertemanifestasjoner ved revmatiske sykdommer er også beskrevet i eget kapittel

Gastrointestinal-tractus

Øsofagus-dysmotilitet av distale 2/3 med tilhørende svelgeproblemer, samt dyspepsi og refluks er meget vanlig (> 80 %). Diagnosen sikres med røntgenkontrast, manometri eller scintigrafi. Hovedsymptomet ved gastro-øsofageal refluks er bryst-brann som oppleves som et oppadstigende, sviende ubehag fra epigastriet opp mot sternum. Symptomene inntreffer som oftest få timer etter måltid og kan forverres ved fremover-bøying eller ved horisontalt leie. Ved øsofagealt betingede svelgevansker kan også pasientene ha følelse av klump i halsen og smerter ved svelging. Ved alvorlig refluks kan Barretts øsofagus utvikles (dysplastiske slimhinneforandringer), hvorav 10 % overgår i adenokarsinom.

Dysfagi kan ha ulike årsaker. Ved forstyrrelse av den orale svelgfasen plages pasienten ofte av at maten samler seg i munn og gane, samt ved svakhet i tungen. Ved forstyrrelser i den faryngale fase beretter pasientene ofte om nasal regurgitering, hoste etter svelging og stadig gurglete stemme.

Gastroparese med forsinket tømming gir anoreksi, metthetsfølelse, kvalme og evt. oppkast. Malabsorpsjon (mangel på vitamin B12, vitamin D, kalsium, jern og kalorier) og kolon-sakkulasjoner (innsnevringer) sees. Nedsatt motilitet kan gi pseudoobstruksjon og bakteriell overvekst.

 “Stagnant loop syndrome” og pneumatosis cystoides intestinalis med luftbobler i tarmveggen er sjeldne manifestasjoner.

Watermelon stomach (GAVE — gastric antrum vascular ectasia) kan gi akutt blødningsanemi og skyldes teleangiektasier i gastrointestinalkanalen.

Anorektal dysfunksjon forekommer hos 50-70 % og ytrer seg ved obstipasjon, prolaps og anal sfinkter-dysfunksjon med fekal inkontinens..

Bakteriell overvekst diagnostiseres ved Glukose-pusteprøve. Pasienten drikker glukose, og man måler sa hydrogen (H) i utåndingsluften (kun bakterier kan produsere H).

• Gastrointestinale manifestasjoner ved revmatiske sykdommer er beskrevet i eget kapittel

Muskel/Skjelett

Artralgier er vanlig.

Myopati med lavgradig myositt ses hos 14 % (kommer både sent og tidlig i forløpet) og særlig hos menn med diffus type. Obs! for Scleroderma-polymyositt overlapp syndrom (Skleromyositt). Karforandringer i neglesenger. Svinn av fingerpulpa (“Tuft resorption”).

Andre manifestasjoner

Sekundært Sjøgrens syndrom, primær biliær kolangitt (PBC), autoimmun hemolytisk anemi og trigeminus nevralgi. “White matter hyperintense foci” kan ofte påvises ved MR-cerebri.

Diagnosen systemisk sklerose (systemisk begrenset eller diffus form) stilles på typisk anamnese, sykdomsbilde med Raynauds fenomen, sklerodaktyli og auto-antistoffer. Typiske forandringer ved kapillaroskopi forventes  også. Hudbiopsi er sjelden nødvendig.

Klassifikasjonskriterier

ACR/EULAR-kriteriene av 2013 for klassifikasjon krever enten proksimal skleroderma eller to av følgende: sklerodaktyli, digital iskemi eller pulmonal fibrose (se tabellen nedenfor)

Differensialdiagnoser

• Acrodermatitis chronica atrophicans (kronisk borreliose)
• Amyloidose (ikke-inflammatorisk hovne hender og glatt hud)
• Buschkes syndrom (sklerødema adultorum Buschke)
• Diabetisk hånd. Ved mangeårig diabetes. Ikke Raynauds
• Eosinofil fasciitt. Hendene spares. Eosinofili i blod og/eller vev.
• Fasciitt-pannikulitt syndrom. Tidligere oppfattet som subgruppe av eosinofil fasciitt, men uten eosinofili. Ofte kreft-relatert.
• GVHD Kronisk graft versus host disease
• Huriez syndrom (palmoplantar keratodermi med sklerodaktyli)
• Kjemisk indusert sykdom
  • • Acro-osteolyse kjennetegnes ved Raynauds fenomen og smertefull hevelse av de distale falangene, samt subkutan kalsifikasjon, evt. sakroiliitt og assosiasjon til vinylklorid eksposisjon.
    • Eosinofili myalgi syndrom: Inntak av 1-tryptofan. Epidemi i Mexico i 1989. Ingen Raynauds.
    • Erasmus syndrom. SSc etter eksposisjon for silika (brukes i betong-produksjon).
    • Kjemisk / medikament / rusmiddel -induksjon ved vinylklorid, bleomycin, pentacozin, Vitamin B12, Vitamin K, kokain, penicillamin, methyrsergid
    • Nefrogen fibroserende syndrom: Gadolinium i kontrastvæske. Hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon.
    • Toxic oil syndrome (inntak av rapsolje kontaminert av fenylamino propanediol). Epidemi i Spania i 1981. Ingen Raynauds, men ellers lik SSc.
• Lichen sclerosus et atrophicus kan affisere alle deler av kroppen, men oftest genitalier (vulva, penis). Hvite hyperkeratotiske flekker som kan klø, blø og medføre smerter.
• Lipodermatosklerose (pannikulitt subkutant i begge legger. Harde legger proksimalt for ankler. Eldre personer. Ukjent årsak)
• Lokalisert sklerodermi (Morfea: ulike typer)
• Nefrogen systemisk fibrose (NSF). Etter gadolinium i kontrastvæske. Hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon.
• Mediastinal fibrose / fibroserende mediastinitt
• Melorheostosis. Begynner i barnealder. Fortykket, lokalisert benstruktur. Kan medføre smerte, fysisk deformitet, hud og sirkulasjons-problemer, kontrakturer og redusert fysisk funksjon
• Morfea (Lokalisert skleroderma)
  •  Lineær sklerodermi (“coup de sabre”).
  • Keloid morfea (irregulære smertefulle noduli).
  • Generalisert morfea
  • Andre typer
• Nodulær sklerodermi. En meget sjelden tilstand som gir seg til kjenne ved multiple keloid-liknende lesjoner. Pasientene har ofte artralgier, sklerodaktyli, Raynauds fenomen, digital pitting, kalsinose og lungesykdom. Mer sjelden er pulmonal arteriell hypertensjon, nyresykdom. SR ofte normal.
• Peyronies sykdom (fibromatose i penis)
• POEMS syndrom (polynevropati, organmegali, endokrinopati, monoklonal gammopati, hyperpigmentering og hudfortykkelse)
• Poikilodermi (inflammatorisk eksem fra barnealder, non-cyklisk neutropeni, luftveissymptomer, negledystrofi, hyperkeratose, kalsinose, kortveksthet) (Wang L, 2017).
• Porfyri (curana tarda). Arr-forandringer etter multiple hudskader på lys/sol-eksponerte områder
• Progeria (Hutchinson-Gilford syndrom, Werners syndrom) begynner i to års alder. Tidlig alderdom, fugle-ansikt, tynne ben
• “Puffy hands” av andre årsaker: Psoriasisartritt, MCTD, amyloidose
• Retroperitoneal fibrose og multifokal idiopatisk fibrosklerose (IgG4 relatert sykdom).
• Raynauds fenomen av andre årsaker: Andre systemiske bindevevssykdommer. Primær Raynauds
• Skleromyksødem (papulær mucinose)
  • 2-4mm store papler, til dels med flat overflate. Inneholder mucin, ikke puss. Grupper og lineær utbredelse over dorsalside av hender, ansikt, albuer og ekstensor-sider er typisk. Utbredelse over større deler av kroppen kan gi et systemisk sklerose/sklerodermi-lignende bilde med reduserte bevegelsesutslag (Hummers LK 2014).
• Sklerødem Buschke
• “Stiff skin syndrom”: Starter ofte i barne- og ungdomsårene. Ingen organaffeksjon. Histologi viser ingen inflammasjon. (Guiducci  S Rheumatology 2009)
• Venøs insuffisiens, kronisk med sekundær dermato-sklerose

Svangerskap ved SSc

Svangerskap kan ofte gjennomføres, men bør generelt unngås ved alvorlig organmanifestasjon som alvorlige manifestasjoner i lunger, nyrer eller hjerte. Pasienter med aktiv progredierende diffus form har størst risiko for svangerskapsrelatert sykdomsprogresjon og komplikasjoner, til tross for tett, multidisiplinær oppfølging (Braun J, 2022). Data er usikre pga små studier med risiko for seleksjons-feil, men generelt vil i løpet av svangerskapet omtrent 25 % bli bedre, 15 % verre, 60 % uendret og 35 % forverres post partum. Økt risiko foreligger for preeklampsi, intrauterin veksthemming, prematuritet og spontane aborter. En av årsakene kan være vaskulopati i placenta (Ibba-Manneschi L, 2010). Renal krise kan ses i ca. 2% av svangerskap ved systemisk sklerose. Det er essensielt å skille denne fra preeklampsi og eklampsi. Renal krise kan opptre når som helst, men særlig ved diffus form av systemisk sklerose og de første to årene fra diagnose. Behandling med ACE-hemmere kan gi fosterskader – særlig hvis de brukes i tredje trimester. På vital indikasjon kan ACE hemmer likevel være nødvendig ved renal krise (Samaritano LR, 2020). Alternativer er andre antihypertensiva. Uansett bør  fosteret kontrolleres for utvikling av oligohydramnion. Generelt om svangerskap ved revmatisk sykdom i eget kapittel. Vennligst se også info fra NKSR. 

Sjekkliste når svangerskap ved systemisk sklerose blir planlagt: 

• Forbudte medikamenter seponeres.
• Tegn til organskader må bli vurdert før graviditet
  • Pulmonal hypertensjon er kontraindikasjon
  • Lungefunksjon (spirometri, CT)
  • Hjertefunksjon (EKG), ekkokardiografi
  • Nyrefunksjon (blod og urinprøver)
• Sjekk vitamin D og jern-status (25-OH vit-D, transferrin-reseptor). Mulig redusert opptak fra tarmen ved systemisk sklerose kan føre til for lavt vitamin D i blodet
• Antistoff mot ScL-70 og RNA-polymerase III øker komplikasjonsfaren ved graviditet
• Antifosfolipid-antistoff bør sjekkes selv om økt forekomst ikke forventes ved systemisk sklerose
• Gynekologisk vurdering overveies
• Generell informasjon om sykdommen og om graviditet

Sjekkliste under svangerskap ved systemisk sklerose:

• Følges opp som et «risikosvangerskap»
• Medikamenter som tillates (om nødvendig): Protonpumpehemmere (mot magesyreoppstøt), kalsium-antagonister (Adalat) (mot høyt blodtrykk eller Raynauds fenomen/likfingre), antihistaminer (mot allergi og sterk klør), lav dose acetylsalisylsyre (Albyl-E 75-160mg, fra svangerskapsuke 12) (Forebyggende mot pre-eklampsi). Prednisolon eller andre kortikosteroider unngås eller brukes i lavest mulig dose.
• Følg opp også ved fødepoliklinikk (fosterets vekst og blodsirkulasjon), sjekk tegn til for tidlig fødsel

Sjekkliste ved fødsel og systemisk sklerose: 

• Informer fødestuen dersom huden er preget av sykdommen; Kan gi problemer for anestesi og for å finne venøs tilgang
• Regional anestesi (spinal/epidural) foretrekkes fremfor narkose (intubasjon)
• Episiotomi eller sår ved Keisersnitt gror vanligvis ukomplisert
• Etter fødsel: Følg blodtrykket