VASKULITT (REV 034-052)

88 Goodpasture syndrom (GPS) eller anti-glomerulær basalmembran (anti-GBM) sykdom (REV 034)

Ragnar Gunnarsson

Kjennetegn på Goodpasture sykdom

Anti-GBM sykdom er en sjelden alvorlig autoimmun sykdom, som karakteriseres med antistoff mot őĪ3-kjeden i type kollagen type IV som finnes i basale membraner i nyrenes glomeruli (GBM) og i lungenes alveoler (ABM).

Kliniske manifestasjonen er raskt progressiv glomerulonefritt hos nesten alle med lungeaffeksjon oftest i form av alveolare bl√łdninger i 20-30% tilfelle.

Diagnosen er basert på påvisning av anti-GBM antistoff i serum og/eller lineært nedslag i nyrebiopsi.

Behandlingen baseres p√• plasmaferese, h√łydose steroid behandling og cyklofosfamid.

Læringsmål: REV 034 Revmatologen skal ha god kunnskap om epidemiologi, patogenese, kliniske manifestasjoner, genetikk, behandlingsalternativer, potensielle komplikasjoner og prognose for sykdommene inklusiv annen immunkompleks vaskulitt (Goodpasture).

I den tiende versjon av den internasjonale statistiske klassifikasjonen av sykdommer og beslektede helseproblemer i regi av Verdens helseorganisasjon (WHO ICD10) er Goodpasture syndrom (GPS) eller anti-glomerulær basalmembran syndrom (anti-GBM syndrom) registrert som ICD-10 M31.0† Hypersensitivitetsangiit med nyreaffeksjon M08.5*.

Prosedyrekoder: EKG: FPFE15

ATC koder (for legemiddelstatistikk): Prednisolon: H02A B06  Immunsuppressive legemidler: L04A A.

Definisjon

Lungebl√łdning bilateralt ved Goodpastures sykdom. Illustrasjon Cranfield A, Mathavakkannan S ‚Äď Clinical case reports (2014), CC-BY NC 4.0

Goodpasture syndrom/sykdom (GPS) er småkarsvaskulitt med auto-antistoffer rettet mot basalmembraner (BM) som dekker nyrenes glomeruli (GBM) og lungenes alveoler (ABM). Sykdommen har fått navnet anti-glomerulær basalmembran (anti-GBM) syndrom/sykdom som brukes stort sett nå i medisinsk faglitteratur.

Historikk

Ernest Goodpasture beskrev i 1919 en ung mann med en d√łdelig sykdom preget av hemoptyse, alveol√¶r bl√łdninger med proliferativ glomerulonefritt (1). I 1958 brukte Stanton og Tange for f√łrste gang Goodpastures syndrom i beskrivelse  av pasientkasuistikk med lungebl√łdning og nekrotiserende glomerulonefritt (2). Ni √•r senere, i 1967 publiserte Lerner og kolleger bevis p√• anti-GBM-antistoffer fra mennesker kunne for√•rsake glomerulonefritt n√•r de ble injisert i andre primater (3).

Patogenese og patologi

Anti-GBM antistoffer er oftest polyklonal av IgG1 eller IgG3 type og er rettet mot NC1 domenet av alfa-3 kjeden av kollagen type IV, som er mest uttalt i basalmembraner i glomerulær og alveolær vev. Immunfluorescensmikroskopi fra nyrebiopsi viser lineær avsetning av anti-GBM IgG, mens i sjeldne tilfeller IgA eller IgM, langs glomerulære kapillærer eller distale tubuli. Lysmikroskopi viser oftest halvmåne glomerulonefritt.

Genetiske faktorer har utvilsom innvirkning på utvikling av anti-GBM sykdom. Det er sterk positiv assossiasjon mellom anti-GBM sykdom og vevstyper HLA-DRB1*1501 og DRB1*0401, men negativ assosiasjon til HLA-DRB1*07 (4).

Omgivelsesfaktorer som er assosierte til anti-GBM syndrom. Det er assosiasjon med skade i lunge eller nyrevev parallelt med annen p√•g√•ende sykdomstilstand, kjemisk affeksjon med evt. r√łyking, inhalering av r√łyk eller gass. Anti-GBM sykdom kan komme n√•r det er annen underliggende nyresykdom. Ofte ser det ut til √• v√¶re anti-n√łytrofilt cytoplasma antistoff (ANCA) assosiert vaskulitt (AAV), men mye sjeldnere assosiert membran√łs nefropati. Det er p√•fallende stor andel, ca. 1/3 av anti-GBM pasienter som ogs√• er ANCA positive og del av disse tilfredsstiller b√•de AAV og anti-GBM diagnosene. Andre faktorer assosiert til anti-GBM sykdom er medikamentet alemtuzumab/Lemtrada¬ģ, som er n√• kun registrert for behandling av multiple sklerose (MS), men var tidligere brukt for behandling av kronisk lymfatisk leukemi (KLL). Det er et humanisert monoklonalt antistoff rettet mot CD52 som er p√• overflaten av modne lymfocytter og kan samtydig redusere immunologisk toleranse og indusere flere autoimmune sykdommer deriblant anti-GBM sykdom.

Kriterier for klassifikasjon og mål på sykdomsaktivitet

Det finnes ikke klassifikasjonskriterier for anti-GBM sykdom, og det finnes ikke mål for sykdomsaktivitet.

Epidemiologi

Sykdommen er svært sjelden (5) og nylig publisert studie fra Irland så fant at insidens av anti-GBM sykdom over 11 år (2003-2014) var 1,6 per million per år.

En studie fra professor Jennette fra delstaten Nord-Carolina viste at rundt 15% av pasienter at av totalt 632 pasienter med biopsidokumentert halvm√•ne glomerulonefritt og det var konstant i tre aldersgrupper hos pasienter 1-20 √•r, 21-60 √•r og hos de som var over 61 √•r. Mens det var √łkt andel av pauciimmune halvm√•ne glomerulonefritt med √łkt alder p√• hhv. 42%, 48% og 79%, mens fallende andel av immune-kompleks glomerulonefritt med √łkt alder p√• hhv. 45%, 35% og 6% (6).

Klinikk

De aller fleste pasienter med anti-GBM sykdom har alvorlig nyreaffeksjon med raskt progressiv glomerulonefritt. I en nylig publisert nasjonal irsk studie hadde 77% hadde isolert nyreaffeksjon.

I alt 22% hadde b√•de nyre og lungeaffeksjon med alveoler bl√łdninger. Det sv√¶rt f√• kun 1% hadde isolert lungeaffeksjon (5), som er i tr√•d med andre kohortunders√łkelser. De aller fleste som f√•r lungebl√łdning har en underliggende lungesykdom, er r√łykere eller har blitt utsatt for andre omgivelsesfaktorer.

Unders√łkelser

Antistoff. Ved mistanke om anti-GBM sykdom er det sv√¶rt viktig √• f√• analysert anti-GBM antistoffer som er en √ł.hj. hjelp us. som man kan f√• med kort varsel som hurtigtest p√• Oslo universitetssykehus (OUS) sammen med hurtigtesting for ANCA (b√•de PR3 og MPO). Det er viktig med nyrebiopsi med immunhistokjemi for √• bekrefte diagnosen og estimere skade som indikerer prognose.

Blod og urinpr√łver inklusiv nyrefunksjon (kreatinin, eGFR og karbamid) samt hematologiske parametere.

Diagnosen

Diagnosen baseres p√• m√łnstergjenkjenning med vanligvis rask innsettende nyre- og/eller lungeaffeksjon og p√•visning av anti- GBM antistoffer i serum og/eller line√¶r anti-GBM antistoff nedslag i nyrebiopsi.

Differensialdiagnoser

Andre √•rsaker for glomerulonefritt med lungebl√łdninger med det som anf√łres som ¬ępulmonary renal syndrom¬Ľ. Der i fremste rekke er ANCA vaskulitter, men andre √•rsaker er kan v√¶re akutt antifosfolipid syndrom. Dette sykdomsbilde kan ses ytterst sjelden ved aktiv IgA vaskulitt (Henoch-Sch√∂nlein purpura) eller blandet kryoglobulinemi.

Behandling

Plasmaferese. Det er unison anbefaling at komme i gang med plasmaferese (PLEX) ved diagnose av anti-GBM sykdom. Vitenskapelig dokumentasjon av PLEX ved anti-GBM sykdom er tynn. I den store randomiserte PEXIVAS studien p√• AAV med 704 pasienter, var pasienter med anti-GBM ekskluderte (7). PLEX behandling ved anti-GBM sykdom gis daglig i 2-3 uker og i visse tilfeller lenger og i tilfelle lungebl√łdning da gis fersk frosset plasma.

Kortikosteroider. Oppstart av h√łydose steroid behandling er innledet med intraven√łs metylprednisolon (SoluMedrol¬ģ) 15-30 mg/kg opp mot 1000 mg x1 som man gir da som oftest i 3 dager etterfulgt av steroider. Deretter gis per oral steroider vanligvis Prednisolon i nedtrappende dosering, men like potente doseringer av andre per oral steroider som har mindre mineralkortikoid effekt kan brukes ved h√łye doseringer som metylprednisolon og deksametason.

Cyclofosfamid. Det er mest vanlig √• bruke per oral cyklofosfamid 2 mg/kg med nedtappede dosering etter nyrefunksjon (kreatinin clearance) og alder, med maksimal dosering 200 mg/d. En nylig fransk studie viste merkbar men ikke statistisk signifikant bedre prognose hos de som fikk per oral versus intraven√łs cyklofosfamid (8).

Rituksimab. Dessverre har man ingen randomiserte studier p√• bruk av anti-CD20 antistoff behandling som rituksimab. Det finnes kun enkeltkasustikker ved bruk p√• anti-GBM sykdom (9, 10). Det er vanskelig √• konkludere ut fra publiserte kasuistikker, og generelt inneb√¶rer dette vanligvis positiv publikasjonsbias i tillegg er det gitt i flere faser i sykdomsprosessen. Samtidig behandling med PLEX medf√łrer at RTX blir filtrert bort sammen med andre antistoffer, derfor anbefales √• vente med PLEX i 48 timer etter RTX behandling basert p√• farmakokinetikk. Nylig oversikt av Jain i New York, USA og Uematsu-Uchida og kollegaer fra Japan anf√łrer at det er totalt publisert 23 pasienter med anti-GBM sykdom som har f√•tt RTX der aller fleste fikk det som tillegg ved cyklofosfamid og PLEX. Rituksimab har v√¶rt gitt i sv√¶rt varierte doseringer. Kun 17% (4/23) fikk reumatoid artritt (RA) dosering som er 1.000 mg IV med 2 ukers intervall, der halvdelen (2/4) fikk kun den f√łrste doseringen. Fleste fikk rituksimab den s√•kalte lymfom doseringen som doseres etter overflate, dvs. 375 mg/m2 ukentlig i 4 ganger. Aller fleste fikk denne 57% (13/23), mens 13% fikk 375 mg/m2 x2 (3/23) og 13% (3/23) fikk andre doseringer (9, 10).

Konsentrasjon av anti-GBM er ofte m√•lt ukentlig f√łrste 4-6 ukene og deretter hver 2. uke neste 6-8 uker. Hvis vedvarende eller stigende anti-GBM titer b√łr man vurdere andre tiltak som rituksimab behandling evt. mykofenolat eller azathioprin behandling.

IdeS. IgG-nedbrytende enzym fra streptokokker (IdeS) er utviklet i Lund i Sverige av professor M√•rten Segelmark og kolleger (11, 12) og kan muligvis bli et alternativ hos pasienter med anti-GBM sykdom og teoretisk andre immunglobulin medierte sykdommer. I en observasjonsstudie s√• man at behandling med IdeS hos tre pasienter med anti-GBM sykdom, f√łrte til en rask reduksjon i sirkulerende anti-GBM antistoffer og dette var bekreftet med tilbakegang av anti-GBM i nyrebiopsi. Pasientene ble behandlet sent i forl√łpet som sannsynligvis har f√łrt til irreversibel nyreskade. Det foreg√•r en randomisert studie p√• effekt av IdeS som har f√•tt akronymet GOOD-IDES (EudraCT number: 2016-004082-39) som vi m√• vente p√•.

Prognose

De tidligere det er kommet i gang med behandling de bedre prognose. Fra √• v√¶re i fleste tilfeller d√łdelig i l√łpet av noen f√• m√•neder for mer enn 60 √•r siden, har overlevelse √łkt betraktelig. Det har v√¶rt avhengig av tidlig diagnose, innf√łring av immunsuppresjon, plasmautveksling og dialyse behandling. De siste pasientserier rapporterer om ett √•r pasientoverlevelse p√• mellom 80‚Äď90% (13).

Nyreprognose er avhengig av grad av nyreaffeksjon n√•r diagnose og behandling igangsettes. Hvis pasienten er dialyseavhengig ved diagnose er nyreprognosen d√•rlig. Pasienter med kreatinin > 500 ¬Ķmol/L og/eller halvm√•neutvikling i > 50% av glomeruli ved nyrebiopsi ved behandlingsstart, har d√•rlig nyreprognose. I tillegg er det ogs√• negativ prospektiv faktor √• ha ANCA (MPO eller PR3) samtidig (14).

Fordypningslitteratur

Segelmark M, Hellmark T. Anti-glomerular basement membrane disease: an update on subgroups, pathogenesis and therapies. Nephrol Dial Transplant. 2019;34(11):1826-32.1.

Gulati K, McAdoo SP. Anti-Glomerular Basement Membrane Disease. Rheum Dis Clin North Am. 2018;44(4):651-73. 1.

McAdoo SP, Pusey CD. Anti-Glomerular Basement Membrane Disease. Clin J Am Soc Nephrol. 2017;12(7):1162-72.

Referanser

  1. Goodpasture EW. The significance of certain pulmonary lesions in relation to the etiology of influenza. American Journal of the Medical Sciences. 1919;158:863-70.
  2. Stanton MC, Tange JD. Goodpasture’s syndrome (pulmonary haemorrhage associated with glomerulonephritis). Australas Ann Med. 1958;7(2):132-44.
  3. Lerner RA, Glassock RJ, Dixon FJ. The role of anti-glomerular basement membrane antibody in the pathogenesis of human glomerulonephritis. The Journal of experimental medicine. 1967;126(6):989-1004.
  4. McAdoo SP, Pusey CD. Antiglomerular Basement Membrane Disease. Semin Respir Crit Care Med. 2018;39(4):494-503.
  5. Canney M, O’Hara PV, McEvoy CM, Medani S, Connaughton DM, Abdalla AA, et al. Spatial and Temporal Clustering of Anti-Glomerular Basement Membrane Disease. Clin J Am Soc Nephrol. 2016;11(8):1392-9.
  6. Jennette JC. Rapidly progressive crescentic glomerulonephritis. Kidney Int. 2003;63(3):1164-77.
  7. Walsh M, Merkel PA, Peh CA, Szpirt WM, Puechal X, Fujimoto S, et al. Plasma Exchange and Glucocorticoids in Severe ANCA-Associated Vasculitis. N Engl J Med. 2020;382(7):622-31.
  8. Huart A, Josse AG, Chauveau D, Korach JM, Heshmati F, Bauvin E, et al. Outcomes of patients with Goodpasture syndrome: A nationwide cohort-based study from the French Society of Hemapheresis. J Autoimmun. 2016;73:24-9.
  9. Uematsu-Uchida M, Ohira T, Tomita S, Satonaka H, Tojo A, Ishimitsu T. Rituximab in treatment of anti-GBM antibody glomerulonephritis: A case report and literature review. Medicine (Baltimore). 2019;98(44):e17801.
  10. Jain R, Dgheim H, Bomback AS. Rituximab for Anti-Glomerular Basement Membrane Disease. Kidney Int Rep. 2019;4(4):614-8.
  11. Segelmark M, Björck L. Streptococcal Enzymes as Precision Tools Against Pathogenic IgG Autoantibodies in Small Vessel Vasculitis. Frontiers in immunology. 2019;10:2165.
  12. Soveri I, Mölne J, Uhlin F, Nilsson T, Kjellman C, Sonesson E, et al. The IgG-degrading enzyme of Streptococcus pyogenes causes rapid clearance of anti-glomerular basement membrane antibodies in patients with refractory anti-glomerular basement membrane disease. Kidney Int. 2019;96(5):1234-8.
  13. Segelmark M, Hellmark T. Anti-glomerular basement membrane disease: an update on subgroups, pathogenesis and therapies. Nephrol Dial Transplant. 2019;34(11):1826-32.
  14. van Daalen EE, Jennette JC, McAdoo SP, Pusey CD, Alba MA, Poulton CJ, et al. Predicting Outcome in Patients with Anti-GBM Glomerulonephritis. Clin J Am Soc Nephrol. 2018;13(1):63-72.

 

License

Icon for the Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License

Grans Kompendium i Revmatologi for leger i spesialistutdanning Copyright © 2021 by Ragnar Gunnarsson is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License, except where otherwise noted.

Share This Book