Diagnosekoder ICD-10: D46.7 (Annet spesifisert myelodysplastisk syndrom) I den tiende versjon av den internasjonale statistiske klassifikasjonen av sykdommer og beslektede helseproblemer i regi av Verdens helseorganisasjon (WHO ICD10) er VEXAS ikke definert som spesielt sykdomsbilde og registreres som D46.7 (annet spesifisert myelodysplastisk syndrom). Revmatologiske tilleggsdiagnoser som (M94.1) residiverende polykondritt eller andre revmotologiske diagnoser kommer da i tillegg under. 

Definisjon

VEXAS er et vaskulitt-lignende syndrom som ble første gang beskrevet i 2020. VEXAS er et akronym for Vakuoler, E1-enzym, X-bundet, Autoinflammatorisk og Somatisk. Syndromet skyldes en genetisk mutasjon og opptrer typisk hos middelaldrende menn. De første 25 identifiserte pasientene er menn med alvorlig, autoinflammatorisk sykdom og som oftest med polykondritt.

Etiologi/patogenese

VEXAS er et eksempel på at patogenesen til en autoinflammatorisk sykdom er blitt identifisert gjennom genetisk testing. VEXAS forårsakes av en X-bundet defekt i enzymet (UBA1) som initierer ubikvitinering, som er en form for posttranslasjonell modifisering av proteiner for protease nedbrytning. Ubikvitin er et lite protein som fester seg til aminosyresidekjeder på proteiner som skal brytes ned, der de ubikvitinerte proteinene gjenkjennes (1).

I myeloide celler som inneholder et mutant UBA1-gen blir mange gener som koder for inflammatorisk immunrespons feilaktig aktivert og inflammasjon oppstår. (1). Dette er blitt verifisert in vivo i en sebrafisk-modell. En påviste oppregulering av gener som koder for proinflammatoriske cytokiner, som inkluderte tumor nekrose faktor (TNF), IL-8 og IL-6.

Pasienter med VEXAS syndrom har forhøyede serumkonsentrasjoner av proinflammatoriske cytokiner inkludert interferon gamma (IFNγ) og interleukin 8 (IL-8) samt og C-reaktivt protein.

Sykdommen er assosiert til et X-bundet gen, noe som forklarer at det er menn som angripes. Alle pasientene beskrevet med VEXAS var over 40 år, og ingen hadde familiemedlemmer med det mutante genet. Dette tyder på at mutasjonen er ervervet og utvikler seg i visse celler senere i livet (1).

Epidemiologi

Pasientene beskrevet er alle menn. Median alder er 64 år, men varierer mellom 45 og 80 år (1).

Symptomer

Det er store fenotypiske variasjoner mellom pasientene til tross for at mutasjonen  påvirker det samme genet.

Diagnostikk

Klinisk. De fleste pasientene oppfyller diagnostiske eller klassifiseringskriterier for forskjellige inflammatoriske syndromer og / eller hematologiske tilstander, inkludert residiverende polykondritt, myelodysplastisk syndrom, Sweet syndrom, polyarteritis nodosa (PAN) og/eller kjempecelle arteritt.

Blod. Forstyrrelse av cytoplasmatisk UBA1 fører til systemisk inflammasjon. Tydelig forhøyet CRP og SR forventes.

Benmarg og gen-test, Hos de 25 beskrevne pasientene ble UBA1-varianter ble funnet i mer enn halvparten av stamceller og myeloide linjer, men var fraværende i T-celler, B-celler og fibroblaster. Elektron mikroskopi avdekket benmargceller i apoptose og med vakuloler med lipid-dråper, patologiske organeller og degenererte mitokondrier (1).

Manglende behandlingseffekt. En forventer at pasientene ikke har respondert adekvat på konvensjonell antiinflammatorisk behandling.

Differensialdiagnoser

Relapsing polychondritt, polyarteritis nodosa, temporalis artritt, non-kranial storkarsvaskulitt, Sweets syndrom, autoinflammatoriske febersyndromer (i voksen alder). MAGIC syndrom.

Behandling

Pasientene som er beskrevet ble behandlet med kortikosteroider, enkelte også med DMARDs og biologiske legemidler (1). Imidlertid forventes immunsuppresjonsbehandling og inkludert steroidbehandling å ha svært begrenset effekt. Basert på den sykdomsfremkallende årsak til VEXAS er det klart at mer målrettet behandling forventes å være nødvending. En mangler ennå erfaring, men beinmargstransplantasjon eller noen form av gen-redigerende behandling kan bli aktuelt (2).

Fordypningslitteratur

Beck DB, Ferrada MA et al. Somatic Mutations in UBA1 and Severe Adult-Onset Autoinflammatory Disease. N Engl J Med. 2020; 383:2628-2638

Midtvedt Ø, 2022 (case)

Referanser

1. Beck DB, Ferrada MA, Sikora KA, Ombrello AK, Collins JC, Pei W, et al. Somatic Mutations in UBA1 and Severe Adult-Onset Autoinflammatory Disease. N Engl J Med. 2020.
2. Onuora S. Somatic mutations cause VEXAS syndrome. Nature reviews Rheumatology. 2021;17(1):1.