ICD-10: D76.3 (non-Langerhans), C96.0 Langerhans histiocytose (disseminert)

Definisjon

Histiocytose er en gruppe sjeldne sykdommer der histiocytter (spesielle hvite blodlegemer: vevsmakrofager) ved en feil lagres i store mengder i ulike organer. Eldre navn på sykdommene er Histiocytose-X, Letter-Siwe sykdom, Hand-Schüller-Christian sykdom og diffus retikulo-endoteliose. Vevsprøver (biopsi) beskrives ved histiocytose i blant som “eosinofilt granulom”. Histiocytose ble tidligere (WHO 1987) delt inn i tre hovedgrupper: Langerhans histiocytose, non-Langerhans og malign (ondartet) histiocytose. Senere er det foreslått en inndeling i fem hovedgrupper (se nedenfor) (Emile J-F, 2016). Tilstandene håndteres vanligvis av hematolog. Revmatologens oppgave kan være differensialdiagnostiske vurderinger i utredningen. Røntgenbilde til høyre: Coleman MA, Matsumoto J, Carr CM, Eckel LJ, Nageswara Rao AA – The open neuroimaging journal (2013). CC BY-NC 3.0

Forekomst

Histiocytose defineres som en sjelden sykdom. Langerhans histiocytose er den vanligste formen med insidens på 1-2/million pr år.

Symptomer

Symptomer og undersøkelsesfunn varierer avhengig av hvilke organer som angripes hos den enkelte. Vanligste sykdomsdebut er eksem og skjelettmanifestasjoner i barne- og tidlig ungdomsalder og da i form av Langerhans celle-histiocytose (se nedenfor). Enkelte typer debuter vanligst blant voksne som Erdheim-Chesters sykdom, pulmonal histiocytose (undergruppe av Langerhans cellehistiocytose, angriper lunger), Retikulo-histiocytose (kan ligne leddgikt, RA).

Diagnosen

Diagnosen stilles på bakgrunn av symptomer og undersøkelsesfunn. En benytter CT- MR- og PET/CT undersøkelser, men resultatet av vevsprøve (biopsi) er avgjørende.

Ulike typer histiocytose

1.) ”L” (Langerhans) gruppen

Langerhans celle-histiocytose

Definisjon. Langerhans celle-histiocytose har ukjent årsak og kjennetegnes ved unormale Langerhans (antigen presenterende) celler. Dette medfører en rekke symptomer fra hud, skjelett, lunger, lever, milt, lymfeknuter tarm eller hypofyse. Illustrasjon: Choi YS, Lim JS, Kwon W, Jung SH, Park IH, Lee MK, Lee WY, Yong SJ, Lee SJ, Jung YR, Choi J, Choi JS, Jeong JT, Yoo JS, Kim SH – Tuberculosis and respiratory diseases (2015). CC BY-NC 4.0

Forekomst: 1-2/million. Debut i barnealder er vanligst; 76% er under 10 års alder.

Symptomer. Symptomer og alvorlighetsgrad varier fra harmløst til alvorlig. Utslett er ofte debutsymptom , feber, vekttap, multiple skjeletthevelser (ca. 80%), oftest i hodet/skallen (foto øverst i kapitlet), men også i hofter/bekken, femur, eller costa. Eksem og sår. Hepatosplenomegali (stor lever og milt) og lymfeknuteforstørrelser. Lunger med asymptomatiske, nodulære fortetninger (pulmonal histiocytose X).

Diagnosen bekreftes ved biopsi, oftest fra hud. Lesjoner farges med S-100 og CD-1a. Elektronmikroskopisk ses cytoplasmatiske Birbeck granula.

Differensialdiagnoser er acrodermatitis enteriropathica, acropustulosis blant nyfødte, kongenital candidiasis, eosinofil pustuløs follikulitt, incontinentia pigmenti, leukemi, lymfom, mastocytose, myelom og neonatal pustulær melanose,

Behandlingen varierer mellom observasjon, medikamenter, kirurgi og stråler, avhengig av alvorlighetsgrad.

Litteratur: Tillotson CV, 2021.

Erdheim-Chester sykdom

ICD-10: D76.3

Definisjon: Erdheim-Chester, er en non-Langerhans histiocytose med skjelettforandringer ofte nært ankelledd som kan ha multiorgan manifestasjoner. Multiorgansykdom / systemsykdom. Bilde til høyre: Leddnær skjelett-sklerose. Neckman JP, Kim J, Mathur M, Myung P, Girardi M – JAAD case reports (2016). CC BY-NC-ND 4.0

Historie: Først beskrevet av Jakob Erdheim (1874-­1937) elev William Chester i 1930 som lipoid granulomatose (Chester W. Über Lipoidgranulomatose. Virchows Arch Pathol Anat 1930; 279: 561 – 6).

Etiologi: Sykdomsårsaken er mutasjon i BRAF eller andre signal-molekyler som er assosiert med inflammatoriske cytokiner.

Epidemiologi: Sjelden sykdom. Menn hyppigere enn kvinner. Debutalder i gjennomsnitt 55 år (16-80år)

Symptomer: Smerter over tibia, hvor biopsi vil vise fettrike histiocytter (CD68). Kan ledsages av retroperitoneal fibrose, eksoftalmus, ILD, affeksjon av hypofyse, hypotalamus, nyre (“hairy kidney”), xantelasmer, periaortal fortykkelse og hjerte.

Laboratorieprøver kan vise forhøyet CRP, senkningsreaksjon (SR) og alkalisk fosfatase (ALP). Ved mistanke om hormonpåvirkning kan prolaktin LH, FSH, ACTH, GH, TSH vise utsalg. Nyrefunksjonsprøver (kreatinin, GFR) gjøres for å vurdere nyrefunksjonen.

Bildediagnostikk: Skjelett-sklerose i de lange rørknokler. MR viser symmetrisk osteosklerose. MR eller CT av bihuler kan vise forandringer i sinus maxillaris. CT  med forandringer rundt nyrene (“hairy kidneys”) og periaortal fortykkelse. PET/CT er ansett best i oppfølgingen (Mazoor RD, 2013).

Ekkokardiografi vurderer svikt i hjerteklaffer, rytmeforstyrrelse, sykdom i hjertemuskelen (kardiomyopati hyppigst i høyre hjertedel) og økt bindevev (fibrose) omkring aorta (peri-aortalt) med innvekst og tranghet også i koronar-arterier.

Biopsi: Histologisk ses skum-makrofager eller xantio-graulomatøs infiltrasjon i fibrinøst bindevevs/stroma.  Erdheim-Chester celler uttrykker histiocytt-markøren CD68 og CD 163, men til forskjell fra Langerhans histiocytose, uttrykkes ikke CD1a eller S100. Dersom tester for BRAF og MAPK-ERK slår ut, er det av behandlingsmessig interesse.

Behandling relateres til alvorlighetsgrad. Asymptomatiske pasienter kan observeres uten medikamenter.  Ved BRAF V600 mutasjon er vemurafinib (BARF hemmer) aktuell. Interferon alfa er et alternativ. Ved andre mutasjoner (NRAS, KRAS, PIK3CA, MAP2K1 og ALK er cobimetinib aktuell. Kortikosteroider reduserer inflammasjonen, men neppe mortaliteten. CT-bilde til høyre: Zeier MG, Samson M, Rossi C, Soltani Z, Charlotte F, Zanetta G, Rebibou JM – Clinical kidney journal (2013). CC BY-NC 4.0

Litteratur: Jridi M, 2023; Haroche J, 2020; Mazoor RD, 2013; Midtvedt Ø, 2014

Systemisk Juvenilt xanthogranulom

Kjennetegn. Hudforandringer, Nervesystem (CNS), lever og milt, øyet, svelg, muskler, Oftest barn under 1 års alder, men kan ses også hos eldre barn og voksne.

Litteratur: Hernandez-San Martin MJ, 2020; Collie JS, 2021.

2.) “C” gruppen (Cutan (hud) og mucocutan (hud og slimhinner)

Multisentrisk Retikulo-histiocytose

Definisjon. Multisentrisk retikulohistiocytose er klassifisert som en non-Langerhans celle histiocytose klasse 2b, (Zelger BWH, 1996). Illustrasjon albuer og øre: Shah SP, Shah AM, Prajapati SM, Bilimoria FE – Indian dermatology online journal (2011). CC BY-NC-SA 3.0

Historie. Sykdommen ble beskrevet som egen tilstand i 1937 av Weber og Freudenthal, 1937 (Weber FP, 1937).

Epidemiologi. Sjelden. Vanligvis kvinner 50-60 år. Omkring 25 % har koeksisterende malignitet.

Symptomer. Alvorlig artritt (leddbetennelser) i hender med hurtig innsettende destruktiv (erosiv) symmetrisk polyartritt (ofte DIP) med hudlesjoner (perlesnor fasong). Xantomer hos 30 % og 30 % har serum lipid-abnormitet. Myalgi. Hos 60% kommer artropatier først (median 3 år, hos 18% etter og samtidig hos 21%. Kontrakturer kan utvikles. Utbredte hud- og betydelige artritt-forandringer. Illustrasjon fingre: Long V –Indian journal of dermatology (2016 Mar-Apr). CC BY-NC-SA 3.0.

Diagnose. Tidlig påvisning er essensielt for prognosen. God klinisk undersøkelse og biopsi er viktig. Biopsi fra hud og synovium (ledd) kan vise multiple histiocytter med mulitnukleære kjempeceller og matt-glass lignende eosinofilt cytoplasma. Histiocyttene inneholder PAS (periodic acid-Schiff) positivt materiale.

Behandlingen består av NSAIDS, Kortikosteroider, metotreksat og biologiske legemidler (Tariq S, 2016).

Forløp og prognose. Varierende, svingende sykdomsaktivitet over flere år. Tidlig behandling er viktig. Ubehandlet kan sykdommen medføre alvorlig, erosiv artritt med mutilerende artritt som resultat. 

Litteratur: Tariq S, 2016

Begrenset Retikulo-histiocytose finnes også , men er  ikke er omtalt her.

Xantogranulom gruppen: Ulike former som kan angripe fra små barn til voksne. Enkelte eller mange røde-gule knuter i huden. 0,5-1,0 cm i diameter. Dersom også andre organer omfattes, innordnes sykdommen i  “L” Gruppen (se ovenfor) 

Sea-blue histiocytose

Hudaffeksjon med histiocytter i fettvev. Arvelig eller etter langvarig parenteral fettrik ernæring. Ofte relatert til myelodysplastisk syndrom (MDS)  (Howard MR, 1993).

3.) “M” (Malign/kreft) Gruppen. Malign histiocytose

Sekundære former ved lymfom og leukemi. Subtype av akutt myeloid leukemi

Symptomer: Hoste, redusert appetitt, anemi, dyspne

Klinisk: Lunger, lymfeknuter, lever, milt og CNS kan affiseres ved histiocytt-infiltrasjon (biopsi)

Biopsi. Ulike primære former  som ved vevsprøve skilles fra lymfom. Mer enn 20% blaster ved benmargsundersøkelse.

4.) “R” (Rosai-Dorfman) gruppe og forskjellige former som ikke angriper hud

Rosai-Dorfman sykdom, Sinus histiocytose med massiv lymfadenopati (SHML)

Definisjon: Sjelden sykdom med mange ulike manifestasjoner der blant annet lymfeknuter hovner opp. Vevsprøve (biopsi) som er avgjørende for diagnosen viser et typisk bilde med histiocytter som inneholder lymfocytter. Angriper vanligst barn og unge voksne. Illustrasjon: Chen E, 2016. JAAD Case Rep. CC BY-NC-Nd 4.0

Symptomer: Feber, nattesvette, tretthet, vekttap

Medisinske undersøkelsesfunn: Varierende symptomer og forandringer: Hovne lymfeknuter, oftest på halsen, hudforandringer med fettatrofi, tetthet i nese og bihuler, trykk bak øyne og dobbeltsyn, forstørret milt. osteonekrose

Diagnose: Symptomer og undersøkelsesfunn kan gi mistanke. Biopsi er avgjørende.

Differensialdiagnoser: GPA (Wegeners granulomatose). Pannikulitt. Langerhans histiocytose. Lymfom. Sarkoidose. Tuberkulose. IgG4 relatert sykdom

Behandling: Immundempende medikamenter. Kortikosteroider kan være tilstrekkelig hos noen.

Litteratur: Abla O, 2018

5.) “H” Gruppen. Hemofagocytisk lymfohistiocytose (HLH) og Makrofag aktiverings syndrom (MAS)

Cytokin storm med ukontrollert aktivering av lymfocytter og makrofager (spesielle typer hvite blodlegemer i immunsystemet)

Se også makrofag aktiverings-syndrom (MAS)

Annet

Histiocytter ses også ved Kikutchi-Fujimoto sykdom (KFS) er en sjelden, benign, nekrotiserende lymfadenopati (sykdom i lymfeknuter), oftest på halsen hos unge kvinner. Histologi (vevsundersøkelse ved biopsi) viser histiocytter og nekrotiserende non-maligne funn. Vennligst les om KFS i eget kapitel.

Litteratur

• Emile J-F, 2016 (Klassifikasjon)
• Allen CE, 2015 (Langerhans: Behandling)
• Grischikowsky M, 2015 (Langerhans: Management)
• Tariq S, 2016 (multicentrisk retikulohistiocytose)