ICD-10: D76.3 (non-Langerhans), C96.0 Langerhans histiocytose (disseminert)

Definisjon

Histiocytose er en gruppe sjeldne sykdommer der histiocytter (spesielle hvite blodlegemer: vevsmakrofager) ved en feil lagres i store mengder i ulike organer der de forårsaker vevsskade og funksjonsnedsettelse. Eldre navn på sykdommene er Histiocytose-X, Letter-Siwe sykdom, Hand-Schüller-Christian sykdom og diffus retikulo-endoteliose. Vevsprøver (biopsi) beskrives ved histiocytose i blant som “eosinofilt granulom”. Histiocytose ble tidligere (WHO 1987) delt inn i tre hovedgrupper: Langerhans histiocytose (LCH), non-Langerhans og malign (ondartet) histiocytose. Senere er det foreslått en inndeling i fem hovedgrupper (se nedenfor) (Emile J-F, 2016).

Histiocytose håndteres vanligvis av hematolog. Revmatologens oppgave kan være differensialdiagnostiske vurderinger i utredningen.

Forekomst

Histiocytose defineres som en sjelden sykdom. Langerhans histiocytose er den vanligste formen med insidens på 1-2/million per år (Tillotson CV, 2023).

Symptomer

Symptomer og undersøkelsesfunn varierer avhengig av hvilken type histiocytose som foreligger og hvilke organer som angripes hos den enkelte.

• Smerte og hevelse i skjelettet er spesielt vanlig ved Langerhans celle histiocytose (LCH) og Erdheim-Chester sykdom.
  • Retikulohistiocytose kan ligne revmatoid artritt (RA).
• Feber, tretthet og vekttap er generelle symptomene kan forekomme ved alle typer histiocytose.
• Lymfadenopati: Kan ses ved LCH, Rosai-Dorfman sykdom (RDD) og hemofagocytisk lymfohistiocytose (HLH).
• Eksem eller noduli: Kan være et tegn på LCH eller andre former for histiocytose.
• Dyspne eller hoste: Kan indikere lungeinvolvering, som er vanlig ved pulmonal Langerhans celle histiocytose.
• Diabetes insipidus: En tilstand med økt tørste og urinproduksjon på grunn av påvirkning av hypofysen, kan forekomme ved LCH (Lin KD, 1998).
• Nevrologiske symptomer: Som hodepine, svimmelhet eller balanseproblemer, kan oppstå hvis histiocytose påvirker nervesystemet.
• Hud  Vanligste sykdomsdebut er eksem, sår og subcutane noduli.

Diagnosen

Diagnosen stilles på bakgrunn av symptomer og undersøkelsesfunn. En benytter CT- MR- og PET/CT undersøkelser, men resultatet av vevsprøve (biopsi) er avgjørende.

Differensialdiagnoser

• Infeksjoner: Benlesjoner kan etterligne osteomyelitt, hudlesjoner kan ligne eksem eller seboreisk dermatitt, og lungeengasjement kan forveksles med lungebetennelse eller tuberkulose. Det er viktig å vurdere bakterielle, sopp- og virusinfeksjoner (EBV, CMV og HIV).
• Kreft: LCH, spesielt i sine mer aggressive former, kan forveksles med andre kreftformer som leukemi, lymfom, Ewing sarkom (i bein) og nevroblastom.
• Autoimmune sykdommer: Noen former for LCH, spesielt de med multisysteminvolvering, kan etterligne autoimmune sykdommer som juvenil idiopatisk artritt eller systemisk lupus erythematosus.
• Andre benigne benlesjoner: I tilfeller der LCH presenterer seg med isolerte benlesjoner, er det viktig å skille det fra andre godartede beintumorer eller cyster.
• Lagringssykdommer: Enkelte lagringssykdommer kan føre til akkumulering av stoffer i vev, som noen ganger kan etterligne histiocyttiske infiltrater.

Behandling

Behandlingen av histiocytose varierer betydelig avhengig av den spesifikke typen, alvorlighetsgraden av sykdommen, og involverte organer. Histiocytose omfatter en heterogen gruppe lidelser, der Langerhans celle histiocytose (LCH) og hemofagocytisk lymfohistiocytose (HLH) er to viktige kategorier. Her er en oversikt over behandlingsstrategier:

1. Langerhans celle histiocytose (LCH):

• Lokaliserte lesjoner: Kirurgisk eksisjon: For enkeltstående lesjoner i ben eller hud. Kortikosteroidinjeksjoner: Lokalt ved enkelte lesjoner. Stråleterapi: Kan vurderes ved utilgjengelige eller multiple benlesjoner.
• Multisystem sykdom: Kjemoterapi: Vinblastin, metotreksat, eller andre kjemoterapeutiske regimer. Kortikosteroider: For å dempe inflammasjon. Biologiske legemidler: I noen tilfeller, spesielt ved refraktær sykdom. Støttende behandling: Avhengig av involverte organer (f.eks. hormonsubstitusjon ved hypofysesvikt).

2. Andre histiocytose lidelser:

• • Behandlingen varierer og tilpasses den spesifikke typen histiocytose.
  • Kortikosteroider, kjemoterapi, stråleterapi, og andre immunmodulerende medikamenter kan brukes.

Ulike typer histiocytose

1.) ”L” (Langerhans) gruppen

Langerhans celle-histiocytose (LCH)

Definisjon. Langerhans celle-histiocytose (LCH) er en sjelden tilstand ,med ukjent årsak, kjennetegnet ved unormale Langerhans (antigen presenterende) celler. Dette medfører en rekke symptomer fra hud, skjelett, lunger, lever, milt, lymfeknuter tarm eller hypofyse. 

Forekomst: LCH rammer 1-2 per million og debuterer vanligvis i barnealder, med 76 % av tilfellene under 10 år.

Symptomer. Symptomer og alvorlighetsgrad varier fra mild til alvorlig. Vanlige symptomer inkluderer utslett (ofte debutsymptom), feber, vekttap, multiple skjelettforandringer (ca. 80 %), oftest i hodet/skallen, men også i hofter/bekken, lårbein eller ribbein. Andre symptomer kan være eksem, sår, hepatosplenomegali (forstørret lever og milt), lymfeknuteforstørrelse og asymptomatiske, nodulære fortetninger i lungene (pulmonal histiocytose X).

Diagnosen bekreftes ved biopsi, vanligvis fra huden. Lesjoner farges med S-100 og CD1a. Elektronmikroskopi viser cytoplasmatiske Birbeck-granula.

Differensialdiagnoser er acrodermatitis enteropathica, acropustulosis hos nyfødte, kongenital candidiasis, eosinofil pustuløs follikulitt, incontinentia pigmenti, leukemi, lymfom, mastocytose, myelom og neonatal pustulær melanose,

Behandlingen varierer avhengig av alvorlighetsgrad og kan omfatte observasjon, medikamenter, kirurgi og strålebehandling.

Litteratur: Tillotson CV, 2024.

Erdheim-Chester sykdom (ECD)

ICD-10: D76.3

Bildediagnostikk:

• Skjelett: Røntgen og MR kan vise sklerose i de lange rørknoklene, spesielt symmetrisk osteosklerose.
• Bihuler: MR eller CT kan avdekke forandringer i sinus maxillaris.
• Nyrer og aorta: CT kan vise “hairy kidneys” og periaortal fortykkelse.
• Hjerte: Ekkokardiografi kan avdekke klaffesvikt, rytmeforstyrrelser, kardiomyopati (hyppigst i høyre ventrikkel) og periaortal fibrose med mulig innvekst i koronararteriene.
• PET/CT: Ansett som den beste metoden for oppfølging av sykdommen (Mazoor RD, 2013).

Ekkokardiografi vurderer svikt i hjerteklaffer, rytmeforstyrrelse, sykdom i hjertemuskelen (kardiomyopati hyppigst i høyre hjertedel) og økt bindevev (fibrose) omkring aorta (peri-aortalt) med innvekst og tranghet også i koronar-arterier.

Biopsi: Histologisk undersøkelse av vevsprøver viser skummakrofager eller xantogranulomatøs infiltrasjon i fibrinøst bindevev/stroma. Erdheim-Chester-celler uttrykker histiocyttmarkørene CD68 og CD163, men ikke CD1a eller S100, som skiller dem fra Langerhans-celler. Tester for BRAF og MAPK-ERK kan være relevante for behandlingsvalg.

Behandling: Behandlingen av ECD tilpasses alvorlighetsgraden. Asymptomatiske pasienter kan observeres uten medikamenter. Ved påvist BRAF V600E-mutasjon er vemurafinib (BRAF-hemmer) førstevalg. Interferon alfa er et alternativ. Ved andre mutasjoner (NRAS, KRAS, PIK3CA, MAP2K1 og ALK) kan cobimetinib vurderes. Kortikosteroider kan redusere inflammasjon, men påvirker neppe mortaliteten.

Litteratur: Jridi M, 2023; Haroche J, 2020; Mazoor RD, 2013; Midtvedt Ø, 2014

Systemisk Juvenilt xanthogranulom

Kjennetegn. Hudforandringer, Nervesystem (CNS), lever og milt, øyet, svelg, muskler, Oftest barn under 1 års alder, men kan ses også hos eldre barn og voksne.

Litteratur: Hernandez-San Martin MJ, 2020; Collie JS, 2021.

2.) “C” gruppen (Cutan (hud) og mucocutan (hud og slimhinner)

Multisentrisk Retikulo-histiocytose (MRH)

Definisjon. Multisentrisk retikulohistiocytose (MRH) er en sjelden, systemisk inflammatorisk sykdom klassifisert som en non-Langerhans celle histiocytose klasse 2b (Zelger BWH, 1996).

Historikk. Sykdommen ble beskrevet som egen tilstand i 1937 av Weber og Freudenthal (Weber FP, 1937).

Epidemiologi. MRH er en sjelden sykdom som vanligvis rammer kvinner i alderen 50-60 år. Omkring 25 % har samtidig en malign sykdom.

Symptomer. MRH kjennetegnes ved alvorlig artritt i hendene, ofte med hurtig innsettende, destruktiv og symmetrisk polyartritt. Sykdommen rammer ofte distale interfalangealledd (DIP-ledd) og ledsages av karakteristiske hudlesjoner med et “perlekjede”-utseende rundt leddene. Xantomer (kolesterolavleiringer i huden) forekommer hos 30 % av pasientene, og 30 % har lipidavvik i blodet. Andre symptomer kan inkludere muskelsmerter (myalgi) og kontrakturer. Hos 60 % av pasientene oppstår artritt først, ofte 3 år før andre symptomer.

Diagnose. Tidlig diagnostisering er essensielt for prognosen. En grundig klinisk undersøkelse og biopsi er viktig. Biopsi fra hud og synovium (leddhinne) kan vise multiple histiocytter med mulitnukleære kjempeceller og “matt-glass”-lignende eosinofilt cytoplasma. Histiocyttene inneholder PAS (periodic acid-Schiff) positivt materiale.

Behandlingen består av NSAIDS, kortikosteroider, metotreksat og biologiske legemidler (Tariq S, 2016).

Forløp og prognose. Sykdomsaktiviteten ved MRH kan variere og svinge over flere år. Tidlig behandling er viktig for å forhindre alvorlig, erosiv artritt som kan føre til leddskade og funksjonsnedsettelse. 

Litteratur: Tariq S, 2016

Begrenset Retikulo-histiocytose: Det finnes også en begrenset form for retikulohistiocytose, men denne er ikke omtalt her.

Xantogranulom gruppen: Ulike former som kan angripe fra små barn til voksne. Enkelte eller mange røde-gule knuter i huden. 0,5-1,0 cm i diameter. Dersom også andre organer omfattes, innordnes sykdommen i  “L” Gruppen (se ovenfor) 

Sea-blue histiocytose

Hudaffeksjon med histiocytter i fettvev. Arvelig eller etter langvarig parenteral fettrik ernæring. Ofte relatert til myelodysplastisk syndrom (MDS)  (Howard MR, 1993).

3.) “M” (Malign/kreft) Gruppen. Malign histiocytose

Sekundære former ved lymfom og leukemi. Subtype av akutt myeloid leukemi

Symptomer: Hoste, redusert appetitt, anemi, dyspne

Klinisk: Lunger, lymfeknuter, lever, milt og CNS kan affiseres ved histiocytt-infiltrasjon (biopsi)

Biopsi. Ulike primære former  som ved vevsprøve skilles fra lymfom. Mer enn 20% blaster ved benmargsundersøkelse.

4.) “R” (Rosai-Dorfman) gruppe og forskjellige former som ikke angriper hud

Rosai-Dorfman sykdom, Sinus histiocytose med massiv lymfadenopati (SHML)

Definisjon: Sjelden sykdom med mange ulike manifestasjoner der blant annet lymfeknuter hovner opp. Vevsprøve (biopsi) som er avgjørende for diagnosen viser et typisk bilde med histiocytter som inneholder lymfocytter. Angriper vanligst barn og unge voksne. 

Symptomer: Feber, nattesvette, tretthet, vekttap

Medisinske undersøkelsesfunn: Varierende symptomer og forandringer: Hovne lymfeknuter, oftest på halsen, hudforandringer med fettatrofi, tetthet i nese og bihuler, trykk bak øyne og dobbeltsyn, forstørret milt. osteonekrose

Diagnose: Symptomer og undersøkelsesfunn kan gi mistanke. Biopsi er avgjørende.

Differensialdiagnoser: GPA (Wegeners granulomatose). Pannikulitt. Langerhans histiocytose. Lymfom. Sarkoidose. Tuberkulose. IgG4 relatert sykdom

Behandling: Immundempende medikamenter. Kortikosteroider kan være tilstrekkelig hos noen.

Litteratur: Abla O, 2018

5.) “H” Gruppen. Hemofagocytisk lymfohistiocytose (HLH) og Makrofag aktiverings syndrom (MAS)

Cytokin storm med ukontrollert aktivering av lymfocytter og makrofager (spesielle typer hvite blodlegemer i immunsystemet)

Se også makrofag aktiverings-syndrom (MAS)

Annet

Histiocytter ses også ved Kikutchi-Fujimoto sykdom (KFS) er en sjelden, benign, nekrotiserende lymfadenopati (sykdom i lymfeknuter), oftest på halsen hos unge kvinner. Histologi (vevsundersøkelse ved biopsi) viser histiocytter og nekrotiserende non-maligne funn. Vennligst les om KFS i eget kapitel.

Litteratur

• Tillotson CV, 2023 (Langerhans)
• Emile J-F, 2016 (Klassifikasjon)
• Allen CE, 2015 (Langerhans: Behandling)
• Grischikowsky M, 2015 (Langerhans: Management)
• Tariq S, 2016 (multicentrisk retikulohistiocytose)