ARTRITT (REV 006-REV 020)

38 Stills sykdom i voksen alder (Adult onset Still’s disease, AOSD) (REV 007)

Jan Tore Gran and √ėyvind Palm

Kjennetegn på Adult Stills sykdom

Unge voksne (adult Stills) med svingende feberepisoder og spontan normalisering uten buk av febernedsettende medikamenter.

Feber-kurve: ‚Äúkirkespir/spiking fever‚ÄĚ.

Erythem f√łlger feberepisodene.

Artritt er vanlig senere i forl√łpet.

H√łye inflammasjonsparametere (SR og CRP). H√ły ferritin.

Diagnosekoder ICD-10:: M06.1 (Stills i voksen alder)

Prosedyrekoder: Leddpunksjon/artrocentese (klikk for √• spesifisere ledd:) TN_10. UL veiledet leddpunksjon: NXA10K. Intraven√łs infusjon: WBGM00. EKG FPFE15

ATC koder: Anakinra : L04AC03. Canakinumab: L04AC08. Tocilizumab: L04AC07

L√¶ringsm√•l REV 007. Revmatologen skal ha god kunnskap om epidemiologi, genetikk, patogenese, sykdomsmanifestasjoner, kliniske uttrykksformer, naturlig forl√łp, potensielle komplikasjoner og prognose ved palindrom revmatisme, Stills sykdom, RS3PE, IBD-relatert artritt, reaktiv artritt.

Definisjon

N√łkkelord for journalskriving ved adult Stills sykdom

  • Diagnosen er basert p√•‚Ķ
    • Feberepisoder over minst en uke (maks temp >39, varighet av lengste feberepisode, spontan normalisering minst en gang daglig)
    • Artritt eller artralgi over minst to uker
    • Makul√¶rt-papul√¶rt utslett, ofte relatert til feberepisoder
    • S√•r hals
    • Lymfeknutesvulst, splenomegali
    • Serositt (perikarditt, pleuritt peritonitt)
    • Leukocytose >10.000. H√łye SR, CRP, ferritin, ALAT, ASAT
    • Normale ANA, RF og anti-CCP
  • Tidspunkt for sykdomsdebut (alder)
  • Immunmodulerende behandling, IL-1 hemmer
  • Hensikten med konsultasjonen

Adult Stills sykdom (AOSD) er en sjelden autoinflammatorisk sykdom. Den ligner på systemisk juvenil artritt hos barn, men rammer voksne og er karakterisert ved en triade av symptomer:

  1. Feber: H√łye temperaturer (>39¬įC) med svingende forl√łp og daglig normalisering.
  2. Artritt/artralgi
  3. Flyktig eksantem: Et forbigående, laksefarget utslett.

Andre vanlige symptomer inkluderer s√•r hals, lymfeknutesvulst, forst√łrret milt (splenomegali) og serositt (betennelse i hjerteposen, lungehinnen eller bukhinnen). Laboratoriefunn viser ofte leukocytose og forh√łyede niv√•er av SR, CRP og ferritin. Autoantistoffer er vanligvis ikke til stede. Makrofag aktiveringssyndrom (MAS) er en alvorlig og potensielt livstruende komplikasjon (Eftimiou P, 2021).

Historikk

Sykdommen ble f√łrst beskrevet hos barn av Sir Frederick Still, britisk lege (1868-1941), Guy‚Äôs Hospital og Great Ormond Street i London (G.F. Still: On a form of chronic joint disease in children). Den voksne formen, Adult Stills sykdom, ble beskrevet av Bywaters i 1971 (Bywaters EG, 1971).

Epidemiologi

Adult Stills sykdom er sjelden sykdom med en estimert insidens p√• 0,4 nye tilfeller per 100.000 innbyggere per √•r og prevalens p√• 3,4-6,9/100.000 i Norge (Evensen KJ, 2006). Menn og kvinner rammes like ofte. Sykdommen debuterer vanligvis i aldersgruppene 15-25 √•r og 36-46 √•r med median debutalder p√• 21 √•r, hvorav over 80 % er under 32 √•r. Debutalder over 60 √•r er ogs√• rapportert (Owlia MB, 2009; Giacomelli R, Ruscitti P, 2018).

Etiologi og patogenese

√Örsaken til AOSD er ukjent. Men det antas √• v√¶re en autoinflammatorisk sykdom der det medf√łdte (inate) immunsystemet er involvert (Eftimiou P, 2021). Infeksjoner kan v√¶re en utl√łsende faktor (toksoplasmose, rubella, meslinger, Epstein-Barr-virus, mykoplasma pneumoni, parvovirus og chlamydia pneumoniae) via Toll-like reseptorer (Rao S, 2022).

Patogenesen invorlverer  en pro-inflammatorisk kaskade der det innate immunsystemet er betydelig involvert. Til en viss grad er imidlertid ogs√• det adaptive immunsystemet (Feist E, 2018). Signalmolekylene (interleukiner) IL-1ő≤, IL-6, IL-17, TNF og IL18 er forh√łyet (Pascal V, 2005 ; Kudela D, 2019).

Genetikk

Stills sykdom i voksen alder. 22 √•r gammel kvinne som etter 4 uker med leddsmerter utviklet svingen feber 35-39 grader og lakse-r√łdt eksantem. CRP 30, ferritin 2027 (referanseomr√•de: 10-291). Illustrasjon: Mimura T, Shimodaira M, Kibata M, Tsukadaira A, Shirahata K ‚Äď BMC research notes (2014). CC BY-4.0

Det er sannsynlig at det foreligger en genetisk disposisjon for √• utvikle AOSD (polygenetisk autoinflammatorisk sykdom). Sykdommen har likhetstrekk med andre autoinflammatorisk sykdommer som oftest bryter ut i barne-alder. Ulike HLA assosiasjoner synes √• disponere for forskjellige sykdomsforl√łp (Ruscitti P, 2018). Genetiske analyser tyder p√• at systemisk juvenil artritt og AOSD kan v√¶re samme tilstand (Nirmala N, 2015).

Symptomer

S√•r hals/faryngitt kan v√¶re f√łrste symptom fra dager til et par uker f√łr feber-episoder begynner.

Feber er vanligvis det f√łrste symptomet. AOSD kan derfor v√¶re en aktuell diagnose ved feber av ellers ukjent √•rsak. Feberepisoder er vanligst symptom og ses hos 60 ‚Äď 100 %. Symptomer p√• feber er frysninger med skjelving og p√•f√łlgende svette. Feberen kan komme i Iange sykler med varighet 8 uker ‚Äď 8 m√•neder. Hver episode har kirkespirformet feberkurve med topper p√• > 39¬įC og veksler med minst en normal temperatur daglig. Typisk normaliseres feberen uten febernedsettende medikasjon. Feberen oppst√•r oftest om kvelden og er relativt ofte ledsaget av frysninger (Gerfaud-Valentin M, 2014).

Artritt og artralgi: Artritt p√•vises hos 86 ‚Äď 100 % og er etter feber, nest vanligste symptom. Artritt foreligger ikke n√łdvendigvis initialt. Polyartritt eller oligoartritt er ikke migrerende (som ved revmatisk feber), men ofte symmetrisk og ledsaget av betydelig morgenstivhet. H√•ndledd, kn√¶r og albuer angripes hyppigst (Gerfaud-Valentin M, 2014). Til forskjell fra revmatoid artritt (RA) spares ofte fingre og t√¶r bortsett fra tommels CMC og stort√•s TMP. Noen utvikler ankylose (s√¶rlig h√•ndledd og cervikalt), men ikke de f√łrste 5 √•rene av sykdommen. Hvis ankylose rammer CMC eller TMP, ses radiologisk en tiltakende avsmalning av leddspalten, men uten erosjoner.

EksantemUtslett ses hos 58 ‚Äď 87 %. Det mistolkes initialt ofte som viralt utslett. Det er laksefarget eller rosa, flyktig (timer), evt. kun ved feber, sjelden sterk kl√łe, oftest ikke i ansikt, fots√•ler og h√•ndflater. Bad eller gnissing kan utl√łse utslett (K√∂bner fenomen). Andre typer utslett som kan ses, er persisterende utslett (atypical persistent skin eruptions, APSEs) som histologisk kjennetegnes ved fokal parakeratose, spredte nekrotiske keratinocytter i stratum corneum og √łvre tredjedel av epidermis (Rao S, 2022). Andre hudmanifestasjoner er plakk i ansikt, nakke og rygg, line√¶r pigmentering og trombocytopenisk purpura.

Livstruende komplikasjoner: Perikarditt med tamponade, pulmonal arteriell hypertensjon (PAH), fulminant hepatitt, makrofag aktiveringssyndrom (MAS), disseminert intravaskulær koagulasjon (DIC), trombotisk mikroangiopati (Feist E, 2018).

Kliniske og laboratorie-funn ved adult Stills sykdom (Adaptert etter Ruscitti P, 2018). 

Kliniske kjennetegn Spesifikasjon Forekomst
Feber H√łye temperaturer >39 grader med et svingende forl√łp med normalisering daglig etter maksimalt 4 timer, selv uten medikasjon. Kirkespir-formet feberkurve med de h√łyeste verdier ved anfall om kvelden. Utgj√łr ca. 20% av ‚Äúresidiverende h√ły feber av ukjent √•rsak‚ÄĚ. 93-100%
Artritt Artralgi og artritt, oftest h√•ndledd, kn√¶r og ankler. Mildt, transistent vanligst. Kronisk symmetrisk erosiv sykdom forekommer forl√łp 86-100%
Eksantem Lakse-rosa farge, makulo-papul√łs formasjon kan forekomme. Oftest proksimalt p√• ekstremiteter og truncus. Oppst√•r under feberanfall. Ikke vaskulitt 58-87%
Myalgi F√łlger oftest feberforl√łpet 13-84%
Splenomegali Kombinasjon med lymfeknute-svulster gj√łr at lymfom m√• utelukkes som differensialdiagnose 35-79%
Lymfadenopati Biopsi viser paracortical ekspansjon av immunocytter/blaster. Lymfeknutene er gjerne lokalisert cervikalt og submandibulært 28-74%
S√•r hals Bare litt r√łdhet observeres ved unders√łkelse 27-74%
Lever-manifestasjon Normalisering  uten varig skade er vanligst, men ikterus  og fatal leversvikt med er rapportert). Behandling med NSAIDs kan ogs√• medf√łre lever-p√•virkning 21-62%
Pleuritt Også interstitiell lunge-affeksjon er beskrevet 8-53%
Vekttap 5-44%
Perikarditt Oftest tidlig i sykdomsforl√łpet, tamponade kan forekomme 6-38%
Abdominal smerte 5-38%
Blodpr√łver  
Ferritin √łkt >5 x √łvre referanse-omr√•de 69-93%
CRP √łkt 96-100%
SR √łkt 87-99%
Neutrofil leukocytose Hos 80 % (maks. 62 000) 74-97%
Leverenzymer √łkt Mild-moderat √łkning 36-74%
Inflammatorisk anemi 18-68%
Livstruende komplikasjoner
Makrofag aktiveringssyndrom (MAS) √ėkt d√łdelighet (10-41%). Kan trigges av infeksjoner og medikamenter. H√ły feber, hepatosplenomegali, ekstremt h√ły ferritin, √łkte trigyserider, leverenzymer, cytopeni. Lav fibrinogen og relativ lav SR men h√ły CRP. Typiske funn i benmarg: Hemofagocytose med aktiverte makrofager 15%
Disseminert intravasal koagulasjon (DIC) Vedvarende feber, purpura. Kan ligne sepsis.
Trombotisk trombocytopenisk purpura (TTP) Mikroangiopatisk, hemolytisk anemi, trombocytopeni og multiorgansvikt. ADAMTS13 assosiert
Lungebl√łdning (diffus, intra-alveol√¶r) Dyspne, ny anemi, brystsmerter
Sjeldne: Sentralnervesystem (Psyko-organisk syndrom, afasi, hjernestammebl√łdning, meningo-encefalopati, aseptisk meningitt, status epilepticus, h√łrselstap), polynevropati, Guillain-Barr√© varianter og nefritt.

Utredning

PET/CT ved adult Stills. Patologisk 18FDG opptak i benmarg, milt og lymfeknuter f√łr behandling (A1, B1, C1) med normalisering under behandling (A2, B2, C2). Illustrasjon PET/CT: Yamashita H, Kubota K, Mimori A ‚Äď Arthritis research & therapy (2014). CC BY-4.0

Anamnesen omfatter famili√¶r disposisjon (f√łrste grad slekt) og aktuelle symptomer inklusiv feberforl√łp (se ovenfor).

Klinisk unders√łkelse vurderer generell status, ledd, hud, svelg, lymfeknuter, hjerte, lunger, lever, milt og temperatur.

Laboratorieunders√łkelser. Rutineunders√łkelser som kan v√¶re aktuelle er CRP, SR, Hb, leukocytter med differensialtellinger, trombocytter, elektrolytter, lever-, nyre- og thyreoidea-funksjonspr√łver, ferritin, fibrinogen, triglyserid, IgG, albumin, anti-CCP, ANA, ANCA, urin-stiks.

CRP er forh√łyet ved aktiv sykdom. Senkningsreaksjon (SR) kan falle ved samtidig MAS.  Leukocytose og anemi er ikke uvanlig. Trombocytose er sjelden, trombocytopeni ses ved TTP og DIC). Leverenzymer  er ofte lett-moderat √łkt. Ferritin forventes >5x √łvre referanseomr√•de ved aktiv sykdom og er skyh√łye ved MAS. Fibrinogen  er lav ved MAS. Triglyserider stiger ved MAS. Hyper-gammaglobulinemi  er vanlig som tegn p√• inflammasjon. Procalcitonin kan v√¶re lett forh√łyet fordi TNF-alfa aktiviteten er h√ły, slik at ‚Äúcut-off‚ÄĚ for procalcitonin b√łr settes h√łyere enn vanlig, gjerne til 1,4 ng/ml. Proteinuri ses oftest kun under feberepisoder. Benmargsbiopsi er aktuelt ved mistanke om MAS eller lymfom.

Immunologiske tester. Ingen er spesifikke. Positiv RF hos 4-18 %. Positiv ANA hos 0-11 %. H√ły IL-18 ved aktiv sykdom (ikke rutine-test). Vennligst les om tolkning av laboratoriepr√łver ogs√• i eget kapittel.

Lungebl√łdning ved adult Stills sykdom. Illustrasjon rtg og CT: Sari I, Birlik M, Binicier O, Akar S, Yilmaz E, Onen F, Akkoc N ‚Äď Journal of Korean medical science (2009). CC BY-NC 3.0

Bildediagnostikk. Utredning av Stills sykdom b√łr omfatte r√łntgen eller helst CT- thoraks og ultralyd eller CT av abdomen av differensialdiagnostiske √•rsaker. PET/CT kan vise √łkt opptak i lymfeknuter, milt og benmarg og brukes ved feber av ukjent √•rsak. Ved artritt i tidlig sykdomsfase er r√łntgen-unders√łkelser av liten verdi, mens ultralyd eller MR foretrekkes. Vennligst les generelt om bildediagnostikk i eget kapittel. 

Klassifikasjonskriterier

Yamaguchis kriterier (krever minst 5 kriterier, hvorav to majorkriterier)

Major

  1. Feber 39 grader eller mer i minst en uke. Intermitterende.
  2. Artritt eller artralgi i minst to uker
  3. MakuI√¶rt eller makulo-papul√łst rosafarget utslett (ikke kl√łende)
  4. Leukocytose (minst 10 000/mm3 med minst 80 % neutrofile)

Minor

  1. Sår hals / faryngitt
  2. Lymfadenopati og/eller splenomegali
  3. For h√łye leverenzymer
  4. Negative tester for RF og ANA

Yamaguchi M, 1992

Differensialdiagnoser til AOSD 

Infeksi√łse lidelser: Borreliose, mykoplasma, virale artritter (hepatitt, herpes, HIV, meslinger, parvovirus B 19, rubella), toksoplasmose, yersinia

Autoinflammatoriske sykdommer: Familiær Middelhavsfeber (utslett kun distal på underekstremiteter), Hyper-IgD syndrom (lymfeknutesvulst), PFAPA, Tumor Nekrose Faktor Reseptor Assosiert Periodisk syndrom (TRAPS)

Systemiske bindevevssykdommer: Dermatomyositt, Systemisk lupus (SLE).

GVDH (avst√łtningsreaksjon)

Makrofag aktiveringssyndrom (MAS/HLH)

Malignitet: Angioimmunoblastisk T-celle lymfom. Lymfom

Medikament-reaksjon: DRESS (eosinofili, utslett, feber)

Andre: Castleman sykdom, Kikuchi-Fujimoto, Schnitzler syndrom, Sweets/neutrofil dermatose, revmatoid artritt, sarkoidose

Behandling

F√łr behandlingen p√•begynnes, er det viktig √• informere pasienten grundig om behandlingens m√•l og hvordan medikamenter virker. Pasientinformasjon fra legeforeningen/Norsk Revmatologisk Forening kan v√¶re nyttige ressurser. Etablerte retningslinjer for behandling er et godt utgangspunkt for medikamentvalg, men behandlingen m√• alltid individualiseres (tilpasset legemiddelbehandling) og tilpasses pasientens alder og vekt, medikament-anamnese og komorbiditet, vaksinasjoner og svangerskap eller svangerskaps√łnske. Dersom man velger en behandling utenfor godkjent indikasjon / utpr√łvende behandling, m√• det tas s√¶rskilte hensyn.

Behandlingen av Adult Stills sykdom er rettet mot √• dempe inflammasjonen og forhindre komplikasjoner. Kortikosteroider (prednisolon) har v√¶rt den f√łrste behandlingen i flere √•r, men biologiske legemidler, spesielt IL-1 hemmeren anakinra er et alternativ som n√• brukes ofte (se nedenfor).

Biologiske legemidler: Teoretisk skal cytokin hemmere rettet mot IL-1ő≤, IL-6, TNF-őĪ, og  IL-18 ha god effekt p√• inflammasjonen ved adult Stills sykdom. Faktisk er da ogs√• f√łrstevalget ved aktiv, typisk sykdom vanligvis IL1-hemmeren anakinra (Feist E, 2018) som er et biologisk legemiddel. Canakinumab (IL-1 hemmer med lengre effekt) og IL-6 hemmeren tocilizumab kan v√¶re (dyrere) alternativ. Medikamentene forventes √• holde sykdommen under kontroll ogs√• ved lang tids bruk, slik at annen medikasjon ofte er un√łdvendig. IL-6 hemmeren tocilizumab (biologisk) er et alternativ til IL-1 hemmer. TNF-hemmere (biologisk) har mindre forventet effekt, men kan v√¶re aktuelle n√•r kronisk leddaffeksjon (RA-lignende) foreligger (Efthimiou P, 2021).

Immunglobulin: Immunglobulin intraven√łst (2g/kg kroppsvekt fordelt over 3-5 dager) brukes vanligvis ikke med unntak av noen tilfeller med samtidig Makrofag aktiveringssyndrom (MAS/HLH), ved andre livstruende komplikasjoner eller ved h√ły sykdomsaktivitet i svangerskap (dersom IL-1 hemmer ikke kan brukes).

Kortikosteroider (Prednisolon 0,5-1,0 mg/kg/dag) har effekt hos ca. 60%, men en rekke bivirkninger m√• p√•regnes. Intraven√łs metylprednisolon (SoluMedrol) brukes ved alvorlig eksaserbasjon, affeksjon av indre organer og ved tegn p√• MAS. Respons innen f√• dager forventes.

csDMARDs. Metotreksat kan brukes som steroid-sparende medikament forutsatt at leversykdom og andre kontra-indikasjoner er utelukket. Metotreksat er mest aktuelt ved kronisk ledd-affeksjon (RA-lignende form) og doseres som ved revmatoid artritt (RA).

NSAIDs mislykkes i √• kontrollere sykdommen i de aller fleste tilfellene. Symptombehandling med NSAIDs inntil andre medikamenter har effekt er aktuelt, forutsatt at en observerer n√łye med tanke p√• leverenzymstigning, gastrointestinale komplikasjoner og andre bivirkninger (Rao S, 2022).

Prognose

AOSD har ulike, individuelle forl√łp (Mathieu Gerfaud-Valentin 2014), og prognosen for Adult Stills sykdom er varierende. Med riktig behandling kan de fleste pasientene oppn√• symptomfrihet eller god kontroll over sykdommen. Men noen pasienter kan f√• tilbakefall eller utvikle komplikasjoner. Polyartritt som varer > 6 m√•neder indikerer kronisk artikuI√¶rt forl√łp.

 

 Svangerskap og f√łdsel

De fleste kvinner med adult Stills sykdom er i fertil alder. Dessverre er det begrenset kunnskap om hvordan sykdommen påvirker svangerskap og svangerskapsutfall. Per 2019 var det bare rapportert 49 tilfeller.

Risikosvangerskap. Erfaringer tilsier at gravide med Stills sykdom har en √łkt risiko for komplikasjoner. Den vanligste komplikasjonen er nedsatt fostervekst (‚Äúsmall for date‚ÄĚ), som forekommer hos 46% av tilfellene. For tidlig f√łdsel rammer 23%. Sykdommen kan blusse opp eller debutere for f√łrste gang under svangerskap, ofte i 5. eller 6. m√•ned. Forverring av sykdommen etter f√łdselen (eksaserbasjon postpartum) er ogs√• vanlig. Svangerskap med Adult Stills sykdom regnes derfor som et risikosvangerskap. Oppf√łlging skjer i spesialisthelsetjenesten, der et tverrfaglig team best√•ende av revmatolog, f√łdselslege, jordmor og fastlege samarbeider for √• sikre optimal kontroll og behandling. (De Carolis S, 2019). Vennligst les mer om svangerskap ved revmatisk sykdom i eget kapittel.

Retningslinjer, anbefalinger og prosedyrer

Italiensk ekspertgruppe (Colafrancescos S, 2019)

Litteratur

License

Icon for the Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License

Grans Kompendium i Revmatologi for leger i spesialistutdanning Copyright © 2021 by Jan Tore Gran and √ėyvind Palm is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License, except where otherwise noted.

Share This Book