Diagnosekoder ICD-10:: M06.1 (Stills i voksen alder)

Prosedyrekoder: Leddpunksjon/artrocentese (klikk for å spesifisere ledd:) TN_10. UL veiledet leddpunksjon: NXA10K. Intravenøs infusjon: WBGM00. EKG FPFE15

ATC koder: Anakinra : L04AC03. Canakinumab: L04AC08. Tocilizumab: L04AC07

Definisjon

Adult Stills sykdom er en multiorganisk, febril autoinflammatorisk lidelse av ukjent årsak. I likhet med systemisk juvenil artritt hos barn karakteriseres sykdommen av artritt, utslett, leukocytose, samt hyppige organaffeksjoner og fravær av auto-antistoffer.

Historie

Blant barn ble sykdommen (systemisk JIA) beskrevet av Sir Frederick Still, britisk lege (1868-1941), Guy’s Hospital og Great Ormond Street i London (G.F. Still: On a form of chronic joint disease in children).  Stills sykdom brukes nå mest om den voksne formen (adult Stills) som først ble beskrevet av Bywaters i 1971 (Bywaters EG, 1971).

Epidemiologi

Adult Stills sykdom er sjelden. I en eldre fransk studie ble prevalensen estimert til en pr million (Magadur-Joly G, 1996). Senere erfaring tyder imidlertid på at forekomsten er høyere. Menn og kvinner angripes omtrent like ofte. Aldersgruppene som vanligvis angriper er 15-25 år og senere 36-46 år, median debutalder er 21 år, hvorav over 80 % er under 32 år, men alder over 60 år er også rapportert. Insidens 0,16-0,34/100 000/år. Prevalens varierer mellom 1-34/million. Tilfeller i aldersgruppen mellom 36-46 år er også rapportert (Owlia MB, 2009; Giacomelli R, Ruscitti P, 2018).

Etiologi og patogenese

Årsaken er ukjent, men enkeltstående rapporter om utvikling av Stills sykdom etter infeksjon med toksoplasmose, rubella, meslinger, Epstein-Barr-virus, mykoplasma pneumoni, parvovirus og chlamydia pneumoniae. I patogenesen ses  en pro-inflammatorisk kaskade der det innate immunsystemet er aktivert, men til en viss grad også det adaptive immunsystemet (Feist E, 2018). Signalmolekylene (interleukiner) IL-1β, IL-6, IL-17, TNF og IL18 er forhøyet (Pascal V, 2005 ; Kudela D, 2019). Illustrasjon nedenfor: Mimura T, Shimodaira M, Kibata M, Tsukadaira A, Shirahata K – BMC research notes (2014). CC BY-4.0

Genetikk

Sannsynligvis foreligger en genetisk disposisjon for å utvikle sykdommen (polygenetisk autoinflammatorisk sykdom), slik at den slekter på andre autoinflammatorisk sykdommer (som oftest bryter ut i barne-alder). Ulike HLA assosiasjoner synes å disponere for forskjellige sykdomsforløp (Ruscitti P, 2018). Genetiske analyser tyder på at systemisk juvenil artritt og adult Stills sykdom er samme tilstand (Nirmala N, 2015).

Symptomer

Feber: Feber-episoder ses hos 60 – 100 % og kommer i Iange sykler med varighet 8 uker – 8 måneder. Kirkespirformet feberkurve med topper på > 39°C veksler med minst en normal temperatur daglig. Feberen oppstår gjerne om kvelden og er relativt ofte ledsaget av frysninger (Gerfaud-Valentin M, 2014).

Artritt og artralgi: Artritt påvises hos 86 – 100 %, men ikke nødvendigvis initialt. Gjerne symmetrisk polyartritt eller oligoartritt, ikke migrerende (som ved revmatisk feber) og ofte betydelig morgenstivhet. Håndledd, knær og albuer angripes hyppigst (Gerfaud-Valentin M, 2014). Til forskjell fra revmatoid artritt (RA) spares ofte fingre og tær bortsett fra tommels CMC og stortås TMP. Noen utvikler ankylose som kommer de første 5 årene (særlig håndledd). Hvis ankylosen rammer CMC eller TMP utvikles en tiltakende avsmalning av leddspalten, men uten erosjoner. Myalgi er hyppig.

Eksantem: Utslett ses hos 58 – 87 %, lakse-farget eller rosa, flyktig (timer), evt. kun ved feber, sjelden kløe, oftest ikke i ansikt, fotsåler og håndflater. Bad eller gnissing kan utløse utslett. Andre typer utslett som kan ses, er persisterende plakk i ansikt, nakke og rygg, lineær pigmentering og trombocytopenisk purpura.

Livstruende komplikasjoner: Perikarditt med tamponade, pulmonal arteriell hypertensjon (PAH), fulminant hepatitt, makrofag aktiveringssyndrom (MAS), disseminert intravaskulær koagulasjon (DIC), trombotisk mikroangiopati (Feist E, 2018).

Utredning

Anamnesen omfatter familiær disposisjon (første grad slekt) og aktuelle symptomer inklusiv feberforløp (se ovenfor).

Klinisk undersøkelse vurderer generell status, ledd, hud, svelg, lymfeknuter, hjerte, lunger og temperatur.

Laboratorieundersøkelser. Rutineundersøkelser som kan være aktuelle er CRP, SR, hgb, leukocytter med differensialtellinger, trombocytter, elektrolytter, lever-, nyre- og thyreoidea-funksjonsprøver, ferritin, fibrinogen, triglyserid, IgG, albumin, anti-CCP, ANA, ANCA, urin-stiks.

Senkningsreaksjon (SR) (fallende ved MAS), CRP forhøyet ved aktiv sykdom, Leukocytter (leukocytose), Hemoglobin (anemi, raskt fallende ved alvorlig lungeblødning), Trombocytter (Trombocytose sjelden, trombocytopeni ved TTP og DIC). Leverenzymer (lett-moderat økt). Ferritin (>5x øvre referanse. Skyhøye ved MAS). Fibrinogen (lav ved MAS). Triglyserider (stiger ved MAS). Hyper-gammaglobulinemi. Normalt serum procalcitonin (forhøyet ved bakteriell infeksjon). TNF-alfa aktiviteten er høy, slik at “cut-off” for procalcitonin bør settes høyere enn vanlig, gjerne til 1,4 ng/ml. Proteinuri oftest kun under feberepisoder. Benmargsbiopsi ved mistanke om MAS eller lymfom.

Illustrasjon PET/CT: Yamashita H, Kubota K, Mimori A – Arthritis research & therapy (2014). CC BY-4.0

Immunologiske tester. Ingen er spesifikke. Positiv RF hos 4-18 %. Positiv ANA hos 0-11 %. Høy IL-18 ved aktiv sykdom (ikke rutine-test). Vennligst les om tolkning av laboratorieprøver også i eget kapittel.

Bildediagnostikk. Utredning av Stills sykdom bør omfatte røntgen eller helst CT- thoraks og ultralyd eller CT av abdomen av differensialdiagnostiske årsaker. PET/CT kan vise økt opptak i lymfeknuter, milt og benmarg og brukes ved feber av ukjent årsak. Ved artritt i tidlig sykdomsfase er røntgen-undersøkelser av liten verdi, mens ultralyd eller MR foretrekkes. Vennligst les generelt om bildediagnostikk i eget kapittel. Illustrasjon rtg og CT: Sari I, Birlik M, Binicier O, Akar S, Yilmaz E, Onen F, Akkoc N – Journal of Korean medical science (2009). CC BY-NC 3.0

Klassifikasjonskriterier

Differensialdiagnoser til AOSD 

Infeksiøse lidelser

• Borreliose
• Mykoplasma
• Virale artritter
  • Hepatitt
  • Herpes
  • HIV
  • Meslinger
  • Parvovirus B 19
  • Rubella
• Toksoplasmose
•  Yersinia

Autoinflammatoriske sykdommer: Familiær Middelhavsfeber (utslett kun distal på underekstremiteter), Hyper-IgD syndrom (lymfeknutesvulst), Pfapa, Tumor Nekrose Faktor Reseptor Assosiert Periodisk syndrom (TRAPS)

Systemiske bindevevssykdommer: Dermatomyositt, Systemisk lupus (SLE).

GVDH (avstøtningsreaksjon)

Makrofag aktiveringssyndrom (MAS/HLH)

Malignitet: Angioimmunoblastisk T-celle lymfom. Lymfom

Medikament-reaksjon: DRESS (eosinofili, utslett, feber)

Andre: Castleman sykdom, Kikuchi-Fujimoto, Sweets/neutrofil dermatose, revmatoid artritt, sarkoidose

Behandling

Biologiske legemidler: Teoretisk skal cytokin hemmere rettet mot IL-1β, IL-6, TNF-α, og  IL-18 ha god effekt på inflammasjonen ved adult Stills sykdom. Faktisk er da også første-valget ved aktiv, typisk sykdom vanligvis IL1-hemmeren anakinra (Feist E, 2018) som er et biologisk legemiddel. Canakinumab (IL-1 hemmer med lengre effekt) og IL-6 hemmeren tocilizumab kan være et (dyrere) alternativ. Medikamentene forventes å hode sykdommen under kontroll også ved lang tids bruk, slik at annen medikasjon ofte er unødvendig. IL-6 hemmeren tocilizumab (biologisk) er et alternativ til IL-1 hemmer. TNF-hemmere (biologisk) har mindre forventet effekt, men kan være aktuelle når kronisk leddaffeksjon (RA-lignende) foreligger.

Immunglobulin: Immunglobulin intravenøst (2g/kg kroppsvekt fordelt over 3-5 dager) brukes vanligvis ikke med unntak av noen tilfeller med samtidig Makrofag aktiveringssyndrom (MAS/HLH), ved andre livstruende komplikasjoner eller ved høy sykdomsaktivitet i svangerskap (dersom IL-1 hemmer ikke kan brukes).

Kortikosteroider (Prednisolon 0,5-1,0 mg/kg/dag) har effekt hos ca. 60%, men en rekke bivirkninger må påregnes. Intravenøs metylprednisolon (SoluMedrol) brukes ved alvorlig eksaserbasjon, affeksjon av indre organer og ved tegn på MAS. Respons innen få dager forventes.

Metotreksat kan brukes som steroid-sparende medikament forutsatt at leversykdom og andre kontra-indikasjoner er utelukket. Metotreksat er mest aktuelt ved kronisk ledd-affeksjon (RA-lignende form) og doseres som ved revmatoid artritt (RA).

NSAIDs mislykkes i å kontrollere sykdommen i de aller fleste tilfellene. Symptombehandling med NSAIDs inntil andre medikamenter har effekt er aktuelt.

Prognose

AOSD her ulike, individuelle forløp

• Polycyklisk systemisk (vanligst)
• Monocyklisk systemisk
• Kronisk artikulær (RA-lignende)

Noen har residiverende anfall, andre har kanskje bare ett anfall, mens også mer kronisk forløpende sykdom forekommer. Polyartritt som varer > 6 måneder indikerer kronisk artikuIært forløp. Studier har vist at 42-44% hadde selvbegrensende sykdom (monosyklisk), 13% intermitterende, 16-32% et kronisk forløp, og nesten 1/3 har minst ett tilbakefall.

De fleste pasienter med adult Stills sykdom er i fertil alder. Det er likevel sparsom dokumentasjon på svangerskapsutfall. Pr 2019 var bare 49 tilfeller rapportert. Samlet sett indikerer erfaringene at kvinner med Stills sykdom er i økt risiko for svangerskapsrelaterte komplikasjoner. Det vanligste er redusert vekst hos fosteret (“small for date”) som er rapportert hos 46%. For tidlig fødsel hos 23%. Sykdommen kan blusse opp eller debutere under svangerskap (ofte i 5.-6. måned) og eksaserbasjon postpartum er ikke sjelden. Svangerskap ved Stills sykdom oppfattes derfor generelt som risikosvangerskap og følges opp av spesialisthelsetjenesten der et samarbeid mellom revmatolog, obstetriker, jordmor og fastlege er aktuelt for optimale kontroller (De Carolis S, 2019). Vennligst les mer om svangerskap ved revmatisk sykdom i eget kapittel.

Retningslinjer, anbefalinger og prosedyrer

Italiensk ekspertgruppe (Colafrancescos S, 2019)

• Vennligst les generelt om behandlingsretningslinjer i eget kapittel.

Litteratur

• Ruscitti P, 2018
• Feist E, 2018
• Mathieu Gerfaud-Valentin 2014
• Yoo DH, 2019
• Goda K, 2020