BARN MED REVMATISK SYKDOM. BARNEREVMATOLOGI (REV 053-062)

127 Lysosomale lagringssykdommer. Fabry, Gaucher, Krabbe, Niemann-Pick, Sandohoff, Tay-Sachs, Pompe, Mukopolysakkaridose, Mukolipidose (REV 056)

Øyvind Palm

REV 056. Revmatologen skal ha god kunnskap om de viktigste differensialdiagnostiske overveielser ved revmatisk sykdom hos barn i ulike aldre.

ICD-10: E75 

Definisjon

Lysosomer er intracellulære, membranbundet organeller som inneholder en rekke stoffskifteenzymer. Disse er viktige i nedbryting og resirkulering av proteiner. Ved lysosomale lagringssykdommer er gen-defekter årsak til at slike nødvendige enzymer i lysosomene mangler. Det medfører akkumulering av ufordøyede makromolekyler. Lysosomale lagringssykdommer omfatter ca. 50 diagnoser, de fleste av dem er svært sjeldne. Blant de mest kjente er mukopolysaccharidoser, mukolipidoser, oligosaccharidoser, Pompe sykdom, Gaucher sykdom, Fabry sykdom, Niemann-Pick tilstander og neuronal ceroid lipofuscinoser (Sun A, 2018). Sykdommene påvirker fysisk funksjon, vekst og allmenntilstand, oftest fra barnealder. Selv om de ikke er preget av systemisk inflammasjon, kan revmatologer bli konfrontert med symptomene. Det er dermed viktig at disse differensialdiagnostisk skilles fra artritt-, systemiske bindevevssykdommer-, vaskulitt- og andre primære revmatiske tilstander.

Tidligere ble lysosomale lagringssykdommer klassifisert og diagnostisert på bakgrunn av kliniske manifestasjoner. Med nyere teknikker påvises og klassifiseres sykdommene og deres undergrupper nøyere ved hjelp av gen-analyser og biomarkører. Til dels gjøres også i screening av nyfødte (Parenti G, 2021). De mest alvorlige tilfellene påvises ved prematur fosterdød eller neonatalt. Andre påvirker helsen i mindre grad og oppdages i senere barnealder. Ubehandlet medfører sykdommene likevel progressiv skade på lever, milt og hjerte, i noen tilfeller også hjernen. I forløpet er symptomer fra ledd og muskulatur også vanlig. Basert på substratet som primært lagres patologisk i lysosymene kan lysosomale lagringssykdommer inndeles i cystinoser, gangliosidoser, glykoprotein/glykogen lagringssykdommer, leukodystrophier, mukopolysakaridoser, mukolipidoser og sphingolipidoser (Martina JA, 2020). 

Enkelte av lagringssykdommene medfører uttalt myopati (glykogen- og lipid-lagringssykdommer) er også omtalt i kapitlet om non-inflammatoriske muskel-sykdommer og Fabrys sykdom har et eget kapittel. Ervervet lysosomal lagringssykdom med (kardio)myopati kan en sjelden gang ses under bruk av hydroksyklorokin (Plaquenil)  (Muthukrishnan P, 2011).

Pompes sykdom, infantil form med progressiv svekkelse av ansiktsmuskulatur hos to barn ved 4 måneders alder (a+c) og senere. Takashi Matsuoka, Molecular Genetics and Metabolism Reports, 2016. CC BY-NS 4.0

Historie

På 1800 tallet beskrev en de første tilfellene basert på klinisk observasjon. Cellenes lysosomer ble påvist  i 1955/56. De biokjemiske defektene som ligger bak lysosomale lagringssykdommer ble kartlagt fra 1963 og fremover. Pompes sykdom var den første av sykdommene som ble identifisert som en lysosomal lagringssykdom (Hers HG, 1963). De første forsøk på å behandle ved å supplere med manglende enzymer begynte i 1990-årene. Senere forskning fokuserer på lysosomenes oppgaver i cellemetabolismen med tanke på å utvikle nye behandlingsmetoder (Parenti G, 2021).

Patogenese

Ved lysosomale lagringssykdommer foreligger en genetisk feil som medfører at lysosomene ikke utfører fysiologisk nedbrytning av ulike biomolekyler / makromolekyler). Lysosymene har vist seg å ha komplekse oppgaver, slik at sykdom i disse påvirker en rekke funksjoner som bare delvis er avklart (Parenti G, 2021). Molekylene som skal brytes ned omfatter proteiner, nukleinsyrer, karbohydrater og lipider. Opphopning av makromolekyler medfører da at organenes funksjon svekkes gradvis (Scerra G, 2022).

Epidemiologi

Lysosomale sykdommer globalt er beregnet til å angripe ca. 1 /7-8000 nyfødte. Noen av diagnosene finnes nesten utelukkende i noen etniske grupper eller i bestemte geografiske områder (Mistry PK, 2022).

Symptomer

Symptomer på lagringssykdommer er variable, avhengig av hvilket substrat som lagres og hvilke organer som angripes ved den enkelte sykdom. Forskjellen innen samme diagnose er også betydelig (se nedenfor). Noen debuterer prenatalt eller veldig tidlig etter fødsel, mens andre viser seg i barnealder eller (sjeldnere) hos voksne. Generelt indikerer tidlig debut mest alvorlig forløp. Blant annet er nervesystemet oftere angrepet blant de yngste.

Symptomer på lysosomale lagringssykdommer ligner initialt andre kronisk progredierende tilstander. Appetittmangel, forsinket fysisk og/eller mental funksjon og vekstforstyrrelser (muskel-skjelett) med kyfose og kontrakturer i ledd er også vanlig ved flere av tilstandene. Symptomer fra organer kan omfatte dyspne ved belastning (redusert hjerte og/eller lungefunksjon). Mer spesifikt ses dyspne, hepatosplenomegali (mageomfang øker), hjertesvikt (langsom utvikling, blålige kalde hender (hjertefeil), otitis media og nedsatt hørsel og syn (uklar cornea). Nyresvikt ogeKramper (epilepsi-lignende, CNS-manifestasjon) forekommer sent i forløpet (Kiely BT, 2017).

Undersøkelser

Prenatal screening er mulig for flere av sykdommene. Senere kan serum- og urin-tester for lysosomale lagringssykdommer utføres.

Anamnesen omfatter typiske symptomer (se ovenfor), tidligere spontanaborter og arvelige disposisjoner. Tilfeller i nærmeste familie er sjelden, selv om det foreligger genetisk disposisjon.

Klinisk vurderes tegn til avvik fra normal utvikling og sykdomstrekk. Funn fra øyne, hørselsorgan, ansiktsanomaliteter, hud, ledd, skjelett, rygg, hjerte, lunger og abdomen (lever og milt) noteres.

Laboratorieprøver kan omfatte CRP, SR, Hb, leukocytter med differensialtellinger, trombocytter, elektrolytter, lever-, nyre-, og thyreoidea-funksjonsprøver, glukose,  kreatin kinase CK. Differensialdiagnostisk kan  ANA være aktuelt. Urin-stiks. Spesialdiagnostikk ved gen-panel (genetikkportalen.no).

Bildediagnostikk som ultralyd abdomen (lever, milt, nyrer), røntgen- og MR-undersøkelser ved symptomer.

Andre: Kardiologisk er EKG og ekkokardiografi aktuelt. Hørsel kan vurderes ved audiometri. Øyelege kan vurdere synet. Lungefunksjonstester kan gjøres hos eldre barn.

Diagnose

Når symptomene gir mistanke om lagringssykdom eller arvelig disposisjon foreligger, gjøres blodprøver som undersøkes på enzymdefekt (gen-panel).

Behandling

Behandlings-mulighetene er forskjellige for de ulike lagrings-sykdommene (Rajkumar V, 2023).

Enzym-erstatning. Dette er den mest brukte behandlingen for tiden, men ikke for alle typer. Enzym-erstatning kan brukes ved Gaucher, Fabry, Pompe og Wolman sykdom, α-mannosidosis, NCL type 2, og mukopolysakkaridose type I, II, IV, VI og VII. Behandlingene er likevel ikke helbredende. Det forskes på genterapi som kan kurere sykdommene.

Benmargstransplantasjon. I noen tilfeller benyttes stamcelle-transplantasjon (celler fra benmarg eller navlestrengsblod). Dette er behandling med risiko for betydelige bivirkninger og brukes mest ved forventet alvorlig CNS-manifestasjoner.


Lysosomale lagringssykdommer. Ulike typer

Mukopolysakkaridoser ICD-10: E76.0 (Type 1)

Gutt på 14 år med raskt progredierende mukopolysakkaridose type V. Karakteristiske ansiktstrekk, vekstforstyrrelser, ledds-kontrakturer og hepatosplenomegali. Illustrasjon; Vairo F, Federhen A, Baldo G, Riegel M, Burin M, Leistner-Segal S, Giugliani R  The application of clinical genetics (2015).

Definisjon: Sykdommer med patologisk opphopning av mukopolysakkarider (glykosaminoglykaner) benevnes mukopolysakkaridoser. Sykdommene medfører skade på skjelett, brusk, sener, nervesystem, øyne (hornhinner), hud og bindevevet generelt i kroppen. Type I (Hurler, Scheie), type II (Hunter), type III (Sanfilippo), type VI (Maro-teaux – Lamy), type VII (Sly) og type IX (hyaluronidasemangler) kjennetegnes alle av stivhet og kontrakturer av ledd. Type IV (Morquio) domineres av hypermobilitet. Mukopolysakkaridose er genetisk forårsaket og skilles fra autoimmune bindevevssykdommer. Sykdomsforløpet er ulikt mellom de forskjellige typene.

-Mukopolysakkaridose I

  • Hurlers sykdom er den mest alvorlige
  • Hurler-Scheies sykdom er den intermediære formen
  • Scheies sykdom som er den minst uttalte typen av mukopolysakkaridose I

-Sykdomsårsak: Hurler og Gauchers sykdommer skyldes svikt i de lysosomale enzymene. Disse er å finne i lysosomene i Golgi-apparatet. Organismen inneholder flere andre degraderende substanser slik som proteasomer som er multiple protease-komplekser som fordøyer proteiner etter at de er bundet til det evlolusjonsbevarte proteinet ubiquitin

-Sykdomsdebut: Debuterer i første dekade.

-SymptomerKorneaforandringer, triggerfinger, klo-hånd, nedsatt leddbevegelighet, myopati, karpal tun­nel, radikulopati, hørselstap, hjerteklaffsykdom, lungeinfeksjon og diare. Ingen inflammasjon.

-Behandling: Behandling med enzym-substitusjon (laronidase).

-Andre typer polysakkaridose

Mukopolysakkaridose Type II, (Hunters syndrom)

Mukopolysakkaridose Type III, (Sanfilippo syndrom), deles inn i tye A-D.

Mukopolysakkaridose Type IV, (Morquio syndrom)

Mukopolysakkaridose Type V, tilsvarer Type I i form av Scheies syndrom

Mukopolysakkaridose Type VI, (Maroteaux-Lamy syndrom)

Mukopolysakkaridose Type VII, (Sly syndrom)

(Mukopolysakkaridose, Type VIII er tatt ut av klassifikasjonen fordi den dekkes av de andre tilstandene)

Mukopolysakkaridose, Type IX, (Hyaluronidase-mangel)

-Differensialdiagnoser:

Mukolipidose: Lagring av fettstoffer. Lignende utseende som mukopolysakkaridose

Andre lagringssykdommer: Gaucher, Niemann Pick

Legg-Calve-Pertes sykdom (CLP): Symptomer fra hofter

Spondylo-epifyse dysplasi (SED)

-Litteratur: Muenzer J, 2011


Glykoproteinoser (Mukolipidoser) ICD-10: E77.0

Mukolipidoser består av flere typer som har kliniske og biokjemiske trekk som ligner både mukopolysakaridoser og sfingolipidoser. Årsaken er akkumulering av glykoproteiner og glykolipider. Type I (sialidose) forårsakes av mangel på sialidase som kodes av genet NEU1 (6p21.33). Type II (I-celle sykdom) og III (pseudo-Hurler) skyldes mangel på N-acetylglucosaminyl phosphotransferase som kodes av genet GNPTAB (12q23.2). Type IV skyldes mutasjoner i  MCOLN1 genet (locus 19p13.2-13.3) som koder for lysosomal membran kanal og er involvert i  Ca2+ signalisering (Kahn SA, 2020).


Pompe sykdom (Glykogen lagringssykdom type II). ICD-10: E74.0

Pompe er en genetisk nevromuskulær sykdom. Sykdommen påvises også blant voksne, til dels på grunn av forsinket diagnostikk. Årsaken til Pompe er mangel på enzymet sur α-glukosidase, noe som medfører at glykogen ikke metaboliseres i cellene og lagres intracellulært i lysosomene, særlig i muskelceller. Feilen ligger i GAA genet (17q25.3). Symptomene omfatter muskelsvakhet med kardial- og pulmonal svikt (Meena NK, 2020). Muskel-symptomer gjør at sykdommen også er omtalt i kapitlet om non-inflammatorisk myopati.


Sphingoidmetabolisme: Ganglosideroser/sphingolipidoser

-Fabry sykdom. Innlagring av glykolipider. X-kromosomal lysosomal lagringssykdom med mangel på alfa-galactosidase aktivitet. Vennligst les om Fabrys sykdom i eget kapittel

-Gauchers sykdom ICD-10: 75.2 Gaucher: Lagring av glukocerebrosider. Dette er den vanligste av de lysosomale lagringssykdommene. Mutasjon i kromosom 1 (locus 1q21) gir nedsatt aktivitet av enzymet β-glykocerebrosidase som gir akkumulering av glykocerebrosid i lever, milt og benmarg. Sykdommen angriper  lever, milt og benmarg. Sykdommen forekommer i tre varianter hvorav type 1 er mest vanlig. Denne angriper ikke sentralnervesystemet, men medfører organmegali, skjelett-manifestasjoner og cytopeni. Debut: Debuterer og diagnostiseres oftest i barnealder. Symptomer: Artralgi ofte med leddhevelse. Smerter i hofte, kne eller skulder. Økt tendens til blødninger og blåmerker, forstørret lever og milt. Hos yngre kronisk smerte rundt proksimale tibia eller hofte. Ben-krise gir ømhet, hevelse og erythem over femur eller tibia. Utredning: Senkningsreaksjon (SR), CRP, hvite, perifert blodutstryk, trombocytter, Hb, TSH, T4, Se Fe, TIBC, ferritin, eosinofile, Ca, P, serum elektroforese. Thyreoidea antistoffer, anti-mitokondrie antistoffer, gliadin og endomysium antistoffer. Gen-panel for å sikre diagnosen. Rtg av hender og føtter. Undersøkelsesfunn: Anemi, trombocytopeni (50 %), osteopeni (81 %) og avaskulær nekrose. Splenomegali (95 %), hepatomegali (87 %), vekstretardasjon (34 %), bensmerte og ben-kriser. Økt serumnivå av chitotriosidase og makrofag inflammatorisk protein 1 (MIP-I). Økt insidens av myelom (Weinreb NJ, 2022).

-Niemann-Pick type A+ B (sur sphingomyelinase-mangel)

Det foreligger helt eller delvis mangel på det lysosomale enzymet sur sphingomyelinase. Niemann–Pick Type A er vanligst type. Nyfødte har ikterus, redusert næringsinntak hepatomegali og symptomer på progressiv hjerneskade. Niemann–Pick Type B kjennetegnes ved  vekstretardasjon, hepatosplenomegali, redusert lungefunksjon, høye kolesterol/lipid-verdier, men lavt antall trombocytter i blod. Ikke cerebral affeksjon. Diagnostiseres ofte hos litt eldre barn (Schuchman EH, 2017).

-GM1 gangliosidoser og Tay–Sachs og Sandohoff sykdom (GM2 gangliosidoser) ICD-10; E 75.0; E 75.1

Sykdommene skyldes mangel på enzymene sur β-galaktosidase som kodes av genet GLB1 (3p22) (GM1) og β-hexosaminidase (GM2) som kodes av genene HEXA (15q23) og HEXB (5q13). Sykdommen medfører  akkumulasjon av gangliosider. GM1 og GM2 gangliosidoser medfører svært alvorlige nevrologiske symptomer. GM2 gangliosidoser kalles også Tay–Sachs (mangel på hexosaminidase A) og Sandohoff sykdom (mangel på hexosaminidase B) (Cachon-Gonzales MB, 2018).

-Leukodystrofier

–Krabbe sykdom ICD-10: 75.2. Innlagring av glykolipider. Sykdomsårsaken er mutasjon i GALC genet (locus 14q31.3) som koder for enzymet galactocerebrosidase. Krabbe sykdom medfører lagring av galakto-lipider inklusiv psykosine. Ubehandlet medfører sykdommen  demyelinisering av nerveceller og motorisk og kognitiv svikt (Jain M, 2023).

–Andre typer leukodystrofier: (E71.3) Adrenomyelonevropati;  (E75.2) Alexander sykdom; (E75.5) Cerebrotendinøs xanthomatose; Hereditær CNS demyeliniserende sykdom;  (E75.2) Metachromatisk leukodystrofi; (E75.2) Pelizaeus–Merzbacher sykdom; (E75.2) Canavan sykdom; (E75.2) Hypomyeliniserende leukodystrofi type 7 (4H syndrom); G93.49) Leukoencefalopati med tap av hvit substans: (E71.3) Adrenoleukodystrofi: (G60.1) Refsum sykdom.


Niemann–Pick type C- ICD-10: 75.2

Årsaken er mangel på enzym som skal transportere kolesterol i lysosomene forårsaket av mutasjon i genene  NPC1 (18q11.2) og NPC2 (14q24.3). Niemann–Pick type C medfører patologisk lagring av intralysosomal kolesterol og sphingolipid. Klinisk utvikles alvorlige nevrologiske og viscerale symptomer (Newton J, 2018).


Cystinose (aminosyredefekt)

Sykdommen medfører redusert transport av aminosyren cystin ut av lysosomene i cellene. Blant barn er cystinose den vanligste årsaken til Fanconis syndrom. Cystinose finnes i tre ulike former, hvorav nefropatisk type starter i løpet av første leveår, intermediær type begynner i tenårene og en voksen-type som bare har øyne-manifestasjoner (Elmonem MA, 2016).


Neuronal ceroid lipofuscinose (NCLs) (Batten sykdom)

Dette er en gruppe på minst 14 genetisk ulike sykdommer som alle skyldes mutasjon i gener som koder for  lysosomale løslige og  membran-bundene proteiner og ett endoplasmatisk reticulum protein. Sykdommene medfører akkumulering av autofluorescent pigment og ceroid lipofuscin. Symptomene er nerveskader og  blindhet (Kohlschütter A, 2019).


Litteratur

Rajkumar V, 2023

Parenti G, 2021

Martina JA, 2020

Marques ARA, 2019

Sun A, 2018

Alroy J, 2014

Pastores GM 2010 (Behandling)

License

Share This Book