ATC koder (for legemiddelstatistikk): L04A A Immunsuppressive midler

Definisjon

Disease-modifying antirheumatic drugs (DMARDs) er en gruppe medikamenter som reduserer sykdomsaktivitet ved rekke autoimmune inflammatoriske revmatiske sykdommer som artritt-sykdommene revmatoid artritt (RA), psoriasisartritt (PsA) og Bekhterevs sykdom / ankyloserende  spondylitt og i behandlingen av systemiske bindevevssykdommer som systemisk lupus (SLE), (dermato-)myositt, Sjøgrens syndrom, MCTD og systemisk sklerose og systemisk vaskulitt.

DMARDs kan deles inn i tre hovedgrupper: 1) konvensjonelle syntetiske DMARDs (csDMARDs, 2) biologiske legemidler (bDMARDs) som er proteiner og 3) målrettede (targeted) syntetiske molekyler (tsDMARDs) som omfatter Januskinase hemmere (JAK-hemmere). Konvensjonelle syntetiske, csDMARDs, settes inn med en gang en sikker diagnose foreligger. Det er ønskelig at denne perioden ikke overstiger 4-6 uker. Det er en spesialistoppgave å beslutte oppstart med DMARDs.

Virkning

Hver csDMARD har sin unike virkningsmekanisme som interfererer med den aktuelle delen av en inflammatorisk kaskade. Metotreksat stimulerer frisetting av adenosin fra fibroblaster, reduserer neutrofil adhesjon, hemmer leukotrien B4 syntese av neutrofile, hemmer lokal IL-1 produksjon, reduserer nivået av IL-6 og IL-8, supprimerer celle-mediert immunitet og hemmer synovial kollagenase gen-ekspresjon. Metotreksat har god effekt på artritt der det ofte er førstevalget. Andre DMARDs hemmer proliferasjon eller dysfunksjon av lymfocytter. Hydroksyklorokin er et veldig mild immundempende medikament som hemmer intracellulær toll-like reseptor TLR9. Aazathioprin (Imurel), ciclosporin (Sandimmun Neoral) og mykofenolat (CellCept) har mindre effekt mot artritt og brukes fortrinnsvis ved ekstra-artikulære manifestasjoner. I spesielle tilfeller benyttes kombinasjonsbehandlinger med metotreksat, sulfasalazin, hydroksyklorokin og perorale kortikosteroider som alternativ til kombinasjon med biologisk legemiddel.

Behandlingsmål. Ved oppstart av ethvert DMARD bør det også defineres et behandlingsmål (“trea to target”), slik som å oppnå sykdomsremisjon, lavere (målbar) sykdomsaktivitet eller mindre behov for kortikosteroider.

Screening før behandlingsstart

Anamnesen bør omfatte tidligere intoleranse/allergi for legemidler, alkoholisme, lunge-, lever- eller nyresykdommer, infeksjoner, malignitet. og fertilitet/svangerskapsønske.

Klinisk vurderes allmenntilstand, tegn til lunge- hjerte-, lever- eller nyresykdom, sykdomsaktivitet og fravær av infeksjonstegn

Laboratorieprøver. En utfører blodprøver som ofte omfatter CRP, SR, hgb, leukocytter med differensialtellinger, trombocytter, leverenzymer, kreatinin, antistoff mot hepatitt -B og -C, samt IGRA-test for tuberkulose. Pasienter med kronisk viral hepatitt har overhyppighet av hepato-toksisitet. TPMT gentest dersom azathioprin (Imurel) er aktuelt. Urin stiks.

Bildediagnostikk. Rtg thoraks tas for å ha et utgangspunkt dersom det under behandling med metotreksat skulle oppstå pulmonale symptomer.

Vaksinering

Pasientene bør før behandlingsstart vurderes for vaksinering mot influensa, pneumokokker, hepatitt og andre. Vaksinasjon mot hepatitt B hvis risiko foreligger.

Behandlingseffekt

Det forventes å ta minst 6-8 uker før behandlings-respons med DMARDs inntreffer. En forventer at symptomer reduseres i takt med at sykdomsaktiviteten avtar. Hvis det er behov for rask reduksjon av inflammatorisk aktivitet prednisolon 5-15 mg/dag i mellomtiden brukes blant annet ved revmatoid artritt (RA)  (“bridging”, se ovenfor).

Bivirkninger av csDMARDs

Bivirkninger forekommer, men vanligvis ikke alvorlige. Det forutsetter imidlertid en oppfølging i hele behandlingstiden. Bivirkninger kan være relativt spesifikke for det enkelte medikament eller ganske like for flere medikamenter innen DMARDs gruppen.

Hydroksyklorokin (Plaquenil) som oftest brukes ved systemisk lupus (SLE) har best sikkerhetsprofil av alle DMARDs. Infeksjoner, lever- eller nyretoksisitet er svært uvanlig. Vanligste bivirkning er derimot utslett eller kvalme/diare. Sjeldnere er anemi, leukopeni, myopati, kardiomyopati, hodepine, søvnforstyrrelser eller aggresjon. Etter flere års bruk kan øynene angripes, relatert til kumulativ dose.

Metotreksat (se også nedenfor), leflunomid (Arava) og sulfasalazin (Salazopyrin EN) har ganske like bivirkningsprofiler i form av gastrointestinale symptomer som kvalme, abdominal smerte, diare, hepatotoksisitet, men også utslett, benmargssuppresjon og økt forekomst av alvorlige infeksjoner. Kvalme og hepatotoksisitet er spesielt vanlig ved metotreksat. Veldig sjelden ses metotreksat- eller leflunomid- utløst pneumonitt (se også medikamentrelatert lungesykdom i kapitlet om revmatoid artritt). Både metotreksat og leflunomid kan medføre alopeci, men forbigående og sjelden i stor grad. Leflunomid kan forårsake hypertensjon, perifer nevropati og vekttap. Sulfasalazin utløser ofte gastrointestinale bivirkninger og en sjelden gang alvorlig hud-symptomer med utvikling av DRESS syndrom (Benjamin O, 2021).

Azathioprin (Imurel)

Medikamentet virker immunsuppressivt og brukes ved en rekke autoimmune sykdommer, men effekten på artritt er usikker/beskjeden.

Virkning: Hemmer B-lymfocytter

Doseres vanligvis 2,0 -2,5mg/kg/dag, i en eller to doser. Terapeutisk område ved 6-TGN (Terapeutisk område 3,5-5,0) og meMP (<50 mikromol/l), vennligst se anx.no (6tgn). Høy verdi for 6-TGN og lav for 6-MMT (<5) kan tyde på genetisk TPMT genvariant. Vurder lavere dose eller annen behandling.

Forberedelse: På forhånd måling om genetisk disposisjon for intoleranse mot Imurel foreligger (TPMT-måling)

Bivirkninger. Enkelte reagerer  raskt på azathioprin med ”drug fever” eller DRESS, leukopeni eller leverenzymstigning og må avslutte behandlingen. Beskyttelse mot sterk sol anbefales fordi medikamentet kan bidra til økt risiko for hudkreft.

Interaksjoner. Allopurinol/Zyloric (mot urinsyregikt) øker Imurel effekten og bivirkningsrisiko. Se også interaksjoner. no

Svangerskap. Azathioprin kan brukes under svangerskap og amming. Doser som over stiger 100mg/dag bør unngås ved amming fordi medikamentet går over i morsmelk, selv om skader ikke er påvist. 

Pasientinformasjon; Den norske Legeforeningen

Hydroksyklorokin (Plaquenil)

Definisjon. Hydroksyklorokin (HCQ) er et medikament som har en spesiell plass i behandlingen av systemisk lupus (SLE). På noen indikasjoner brukes HCQ også ved antifosfolipid syndrom, MCTD, Sjøgrens syndrom, dermatomyositt og enkelte andre tilstander. Medikamentet forskrives også ved svangerskap blant SSA positive kvinner der det kan redusere risiko for kongenitalt hjerteblokk. Medikamentet ble opprinnelig brukt mot malaria.

Historie. Hydroksyklorokin (HCQ) og klorokin er derivater av quinin som er et innholdsstoff i barken fra «mirakeltreet» (cinchona). Barken ble brukt mot malaria allerede i 1630 (Wallace DJ, 1996). Quinin ble ekstrahert og isolert 1820. Legemidlet viste seg effektiv mot kutan lupus, rapportert i 1894 (Smith CD, 1988). Klorokin (Resochin) ble syntetisert 1934, men lite brukt på grunn av risiko for toksisitet. HCQ som er mindre toksisk ble utviklet i 1946. Amerikanske legemiddelverket (FDA) godkjente HCQ for medisinsk bruk i 1955. På 1960 tallet oppdaget en at HCQ hadde en anti-tumor aktivitet og på 1970 tallet den anti-inflammatoriske virkningen. Fra år 2000 har en utviklet nye strategier for å redusere risiko for retinopati ved hydroksyklorokin. Siden 2011 arbeides det med nye derivater av anti-malaria medikamenter for bedre effekt og mindre bivirkningsrisiko.

Indikasjoner

Godkjente indikasjoner for hydroksyklorokin i Norge er lupus erythematosus, revmatoid artritt, Sjøgrens syndrom og lysdermatoser, utenom malariaprofylakse (Felleskatalogen pr mars, 2022).

Antifosfolipid syndrom. Ved antifosfolipid syndrom reduserer hydroksyklorokin risiko for komplikasjoner ved svangerskap og inngår i aktuelle retningslinjer. Effekten er delvis relatert til at hydroksyklorokin reduser generell risiko for tromboembolier ved denne sykdommen (Tektonidou MG, 2019).

Revmatoid artritt (RA). Selv om hydroksyklorokin har RA som indikasjon, har den vist liten effekt sammenlignet med nyere medikamenter. Hydroksyklorokin inngår ikke lenger i de vanligste retningslinjene for behandling av RA (Smolen JS, 2013).

Sjøgrens syndrom. HCQ har vært i bruk mot Sjøgrens syndrom mange år før resultater av studier forelå. En har antatt at virkningen er tilsvarende som ved SLE. Imidlertid har studier ikke vist signifikante effekter på viktige manifestasjoner som sicca-symptomer, utmattelse eller lymfom-utvikling. Det nærmeste en kommer dokumentert virkning er en ikke-signifikant «trend» mot mindre artralgi. Hydroksyklorokin er likevel en del av etablerte retningslinjer for behandling av Sjøgrens syndrom (Vivino FB, 2016).

Svangerskap blant kvinner med SSA antistoff er vanlig ved Sjøgrens syndrom. Hydroksyklorokin har i den sammenheng vist lavere forekomst av kongenitalt hjerteblokk. Mange anbefaler derfor systematisk bruk på denne indikasjonen (Do S, 2019). Tydeligst er denne forebyggende virkningen vist blant SSA positive gravide som tidligere hadde hatt foster med hjerteblokk. Forekomsten ble der signifikant redusert fra 18% til 7,4% (Izmirly P, 2020). Vennligst les mer om svangerskap i eget kapittel og under omtalen av Sjøgrens syndrom. Illustrasjon: Dey M, Jose T, Shrivastava A, Wadhwa RD, Agarwal R, Nair V – Facts, views & vision in ObGyn (2014). CC BY.NC 3.0

Systemisk lupus (SLE). Ved SLE har HCQ multiple effekter. Det er godt dokumentert at medikamentet reduserer mukokutane- og ledd-manifestasjoner, sykdomsresidiv, organskader og bidrar til bedre utfall ved svangerskap (Akhavan PS, 2013). Bedre overlevelse på sikt relateres til gunstig påvirkning av lipid- og glukosemetabolisme (Cairoli E, 2012).

Andre revmatologiske indikasjoner. HCQ og klorokin er også brukt (med varierende effekt) også ved: Palindrom revmatisme, eosinofil fasciitt, dermatomyositt, diskoid lupus, Kikuchi-Fujimoto sykdom, sarkoidose (Ben-Zvi I, 2012). Bedre glukosetoleranse og en hypoglykemisk effekt ved diabetes, lavere kolesterol, triglyserider og LDL og en antatt lavere kardiovaskulær risiko på grunn av bedret endotel funksjon, samt antatt antibakteriell og anti-viral effekt. HCQ kan beskytte mot trombovaskulære hendelser hos lupus (SLE)-pasienter via en antitrombotisk effekt. Muligens reduseres også forekomst av lymfom og noen solide tumorer (Savarino A, 2003).

Covid-19. Den teoretiske antivirale effekten og initiale rapporter induserte bruk mot COVID-19 infeksjon. Studier viste at HCQ reduserte radiologisk lungeprogresjon, men hindret likevel ikke klinisk COVID-19 progresjon. Den reduserte ikke 5-dag-mortalitet eller virusmengden i blod. I tillegg ble det observert mange bivirkninger. HCQ er således ikke anbefalt mot COVID-19 (Elsawah HKE , 2021).

Dosering

HCQ mot revmatiske sykdommer doseres hos voksne med 200-400mg/dag. Initialt kan dobbelt dose brukes i noen uker. Dosen bør på sikt ikke overstige 5mg/kg kroppsvekt. HCQ kan tas som en enkelt doser eller delt og bør tas til måltid. Det anbefales ikke å dele tablettene på grunn av vond smak.

Virkningsmekanisme

Både HCQ og klorokin er svake baser som akkumulerer i sure inflammerte miljø, der de påvirker lysiosom- og fagocytose-aktivitet. Antigen-presentasjon og produksjon av pro-inflammatoriske cytokiner, særlig IL-1 og IL-6, reduseres også. Dermed synker den systemiske inflammasjonen (Schrezemeien E, 2020). Omtrent 70% av HCQ-tabletter tas opp fra tarmen og maksimal serumkonsentrasjon ses etter 3-12 timer. Nedbrytning skjer i lever via cytokrom P450 enzymer. Alvorlige leversykdommer som hepatitt, alkoholisme eller ved inntak av andre medikamenter som metaboliseres over samme P450 isoenzymer kan påvirke metabolismen. Halveringstiden er lang, hele 40 dager, og utskillelsen skjer via nyrer. Pasienter med nedsatt nyrefunksjon har forsinket utskillelse (Porta AD, 2020).

Interaksjoner og toksisitet

HCQ er generelt et sikkert medikament med lav risiko for komplikasjoner når anbefalte doser benyttes. Metabolismen via p450 (CYP) gen medfører mulige interaksjoner (toksisitet) av digitoksin, metoprolol, tamoxifen, ciclosporin. Bivirkninger kan også oppstå blant pasienter med (genetisk) gukose-6 fosfat mangel. Disse har økt risiko for hemolyse (men redusert mottakelighet for malaria) (Mbanefo EC, 2017). HCQ binder til melanin, særlig i vev med høy melanin-konsentrasjon, slik som hud (pigmentforandringer) og ciliær legemet i øyne. Vennligst se mer om bivirkninger og toksisitet nedenfor. Protonpumpehemmere reduserer resorpsjonen / medikamentopptaket av HCQ slik at effekten blir mindre enn forventet (Namazi MR, 2009). Akutt overdosering er sjelden, men ved feilmedisinering kan alvorlige komplikasjoner oppstå. Toksisitet av HCQ er rapportert ved plasma nivå mellom 2.05 og 18.16 μmol/L (640 μg til 6100 μg/L) og fatale tilfeller med post mortem blod-nivå på 142.89 μmol/L (48,000 μg/L) og 309.62 μmol/L (104,000 μg/L) (Jordan P, 1999). Behandling av toksisitet fokuserer på å fjerne medikamentet, stabilisere kardiale rytmeforstyrrelser, gi hemodynamisk støtte og profylakse mot kramper (Porta AD, 2020).

Gastrointestinalt: Abdominale kramper, anoreksi, kvalme, oppkast, diare, leverenzymstigning er sjeldne og reversible bivirkninger. Ved preeksisternde leversykdom eller porfyri (cutana tarda) ses imidlertid leverenzymstigning hos opp til 50% (Sunkara B, 2018).

Hematologisk: Agranulocytose, aplastisk anemi, hemolyse (ved glukose-6 fosfat mangel), leukopeni, trombocytopeni (Sames E, 2016; Ben-Zvi I, 2011).

Hud: Alopeci, angioødem, pigmenttap i hår, pigmentforandring i hud og slimhinner (mørke, pigmenterte flekker), utslett, klør. Eksaserbasjon av psoriasis. Hudreaksjonen kan også være del av et DRESS syndrom (Bahloul E, 2017).

Hørsel: Ototoksisitet med sensonevralt, bilateralt hørselstap, tinnitus, vertigo kan ses både ved behandlingsstart og senere i forløpet. Bivirkningene kan være reversible (Seçkin U.2000).

Kardiotoksisitet. Myokard kan angripes en sjelden gang etter langvarig eksponering med HCQ. Tilstanden kan betegnes som ervervet lysosomal lagringssykdom med myofibrillær skade, atrofi og fibrose (Muthukrishnan P, 2011). Rytmeforstyrrelser kan oppstå akutt, særlig ved høyere HCQ doser enn de vi bruker i revmatologi. Bivirkningen skyldes blokade av kaliumkanaler, forlenget QT-tid (>500ms) og risiko for torsade de pointes som kan medføre ventrikkelflimmer. Økt risiko for rytmeforstyrrelser ses ved kjent hjertesykdom, høy alder, kvinner og samtidig inntak av andre medikamenter som også påvirker QT-tiden, slik som antiarytmika og psykofarmaka (Bathen J, 2000; Bansal P, 2019). Grenblokk kan utvikle seg til AV-blokk grad III. Symptomene forventes å gå tilbake etter seponering av HCQ. Eksponering i svangerskap kan medføre forlenget QT-tid hos fostre i enkelte tilfeller. Forekomsten er lav og bruk av HCQ i antirevmatiske doser regnes generelt for trygt i svangerskap (Friedman DM, 2020) (vennligst les mer om indikasjon i svangerskap nedenfor).

Lunger: Respiratorisk ses bronkospasme, respirasjonssvikt (myopati-relatert) ved toksisitet (Porta AD, 2020).

Myopati. Proksimal myopati ved ervervet lysosomal lagringssykdom: Proksimal muskelsvakhet. Normal CK, men unormal EMG kan påvises. Muskelbiopsi med vakuoler (som ved inklusjonslegememyositt) og krøllede legemer (curvilinear bodies) regnes for relativt spesifikke for denne tilstanden. HCQ-myopati er reversibel og symptomene går raskt tilbake etter HCQ seponering (Casado E, 2006).

Nevromuskulært. Pareser eller nevropati med progressiv svakhet og atrofi av proksimal muskelgrupper (kan assosieres med milde sensoriske forandringer, tap av dype senereflekser og unormal nerveledningshastighet). Sentralnervesystemet, CNS: Ataksi, somnolens, emosjonelle forandringer, hodepine, irritabilitet, utmattelse, mareritt, psykose, kramper (senker terskelen for kramper ved epilepsi), vertigo (Phillips-Howard P.A, 1995).

Øyne. Cornea-forandringer (vortex keratopathy, corneal verticillata) er en sjelden bivirkning når revmatologiske doser av HCQ benyttes. Ved HCQ 400mg/dag er prevalensen 0–5%. Symptomene kan inntreffe fra 2-3 ukeretter behandlingsstart og medfører ubehag og redusert syn. Typisk er uklart syn i motlys og halo. Tilstanden er reversibel (Savage DE, 2020). Retinopati. De viktigste prediktorer for retinopati er høy HCQ dose (>5mg/kg) over lang tid (>5 år). Dette tilsvarer en kumulativ dose på >600-1000g. Økt risiko foreligger ved kronisk nyresvikt og ved tamoksifen (etter brystkreft-behandling). Tidlige retinopati-forandringer kan oppdages med moderne sensitive screening metoder. Initialt er forandringer er reversible, men de kan også progrediere til tross for seponering. Forekomst av retinopati er ikke veldig godt kartlagt, men her er et estimat:

Svangerskap. HCQ er ikke påvist å skade foster. Ved SLE er HCQ standardbehandling i svangerskap. Seponering kan doble risikoen for sykdomsresidiv. I tillegg reduserer medikamentet risiko for vekstretardasjon og for tidlig fødsel. Også nivået av antifosfolipid– og SSA/SSB antistoff reduseres, noe som assosieres med færre tromboembolier, spontanaborter og sjeldnere kongenital hjerteblokk/neonatal lupus (Androli L, 2017). Indikasjonene er nærmere beskrevet ovenfor.

Pasientinformasjon: Legeforeningen

Litteratur: Schrezenmeier E, 2020; Stokkermans TJ, 2021 (Toksisitet); Porta AD, 2020

Metotreksat

Metotreksat her en særstilling blant DMARDs. Medikamentet er brukt mot revmatoid artritt siden 1962, i utbredt bruk fra 1980-tallet og er nå førstevalget blant sykdomsdempende medikamenter. Vanligvis begynnes med metotreksat som mono-terapi i doser opp til 25 mg/uke.

Effekt. Ca. 25-40% har god effekt av metotreksat alene og kombinert med prednisolon oppnår nesten 50% lav sykdomsaktivitet eller remisjon ved tidlig RA. Sammen med biologiske legemidler øker metotreksat behandlings-effekten. Metotreksat reduser utvikling av nøytraliserende antistoffer ved bruk av biologiske legemidler.

Bivirkninger som kvalme, hårtap, stomatitt og hepato-toksisitet kan forebygges med profylaktisk folsyre 1 mg/dag eller 10mg/uke. Omtrent 5% må likevel avslutte metotreksat på grunn av bivirkninger (Alethaha D, Smolen JS, JAMA 2018). Beskyttelse mot sterk sol anbefales fordi medikamentet kan bidra til økt risiko for hudkreft. Metotreksat osteopati er stressfraktur-lignede non-traumatiske skader, oftest i underekstremiteter. Tilstanden er svært sjelden, men gjenkjennes ved typiske MR-funn med båndformede defekter som ved vekstsone-forandringer (Ruffer N, 2022).

Kontra-indikasjoner er blant andre leversykdom, alvorlig nyresvikt (eGFR <30) og svangerskap eller planlagt svangerskap. Ved lavgradig nyresvikt (lett økt kreatinin eller litt lav eGRF må en være klar over at metotreksat kan akkumuleres og medføre toksisitet. Tilsvarende ved bruk av trimetoprim, trimetoprim-sulfa / Bactrim (mot infeksjon).

Pasientinformasjon for Legeforeningen

Mykofenolat (CellCept, Myfortic)

Indikasjonen er immunsuppresjon, særlig der glomerulonefritt eller inflammatoriske lunge-manifestasjoner er en del av sykdomsbildet.

Vanligste doser: 1000-1.500 mg morgen og kveld. Begynn med 500mg/d noen dager (mindre gastrointestinale-plager) før rask doseøkning. Maksimal dose er ofte 3000mg/dag. Beregning av doseringen gjøres etter målinger i blodserum (AUC=Areal under curve).

Interaksjoner en bør være klar over er Aciclovir (Zovirax) øker mykofenolat (CellCept) nivået i blodet, protonpumpehemmere og diverse antibiotika reduserer virkningen. OBS! protonpumpehemmere nedsetter mykofenolat-nivået med 20-40% på grunn av redusert absorpsjon. Fare for mykofenolat overdosering dersom protonpumpe-hemmer-behandling avsluttes uten dosejustering av CellCept. Sjekk interaksjoner.no.

Svangerskap. Behandlingen må avsluttes (skiftes ut) før graviditet.

Forskriving. CellCept (mykofenolat) kan forskrives på H-resept (fra september 2020) ved systemiske bindevevssykdommer.

Bivirkninger. Gastrointestinale symptomer med diaré, abdominale smerter eller kvalme ses mest initialt. Cytopenier forekommer. Regelmessig blodprøvekontroll er nødvendig. Beskyttelse mot sterk sol anbefales fordi medikamentet kan bidra til økt risiko for hudkreft.

Kontroller: Celletellinger hver uke første måned, deretter hver 14 dag i 3 måneder, deretter månedlig, AUC (Areal Under Curve) beregnes ved formel på www.anx.no basert på tre målinger: C0 (medikamentfaste), C0.5 (30 min etter medikamentdose) og C2 (2 timer etter). Referanseområde (som ved takrolimus) er 30-60 for voksne. Dersom en bare måler C0 prøve (rett før medikamentinntak på morgenen) er referanseområdet 1-3,5 mg/l. 

Beregning av riktig dose via i måleverdi i blod serum (AUC=Areal under curve). Prøver tas: 1. Før medikamentinntak (C0). 2. Etter 30 min (C0,5). 3. Etter 2 timer (C2). AUC 30-60 er vanligvis tilfredsstillende. 

Pasientinformasjon på norsk her

DMARDs ved Behandling av barn:  Vennligst se eget kapittel

Svangerskap og DMARDs. Vennligst se eget kapittel om svangerskap. 

Oppfølging under DMARDs-behandling er nødvendig, vanligvis i et samarbeid mellom pasient, fastlege og revmatolog. Vennligst se eget kapittel om oppfølging.

Retningslinjer og anbefalinger

Norsk revmatologisk forening/Legeforeningen

EULAR: Smolen JS, 2019

Litteratur

Benjamin O, 2022

Kerrigan SA, 2020