261 Persontilpasset legemiddelbehandling, personalisert medisin (REV 082)

Definisjon

Hver enkelt person har en unik variant av det menneskelige genomet. Helsen, men også evnen til å metabolisere medikamenter er en konsekvens av genetisk variasjon og miljøfaktorer. Persontilpasset legemiddelbehandling har til hensikt å tilpasse den medisinsk behandlingen i størst mulig grad til hvert enkelt individ; å gi riktig pasient riktig behandling til riktig tid (Lu Y-F, 2014).

Persontilpasset legemiddelbehandling kan deles i to hovedkategorier:

1. Presisjons-medisin som baseres på den enkelte persons gener eller antistoff og som gjør at spesielle medikamenter eller andre helsemessige tiltak er egnet eller uegnet eller at individuelle sykdomsforløp kan forutses (National Research Council, US, 2013). I nyere tid har molekylær, genetisk og immunologisk kunnskap gjort store fremskritt og The Human Genome Project (HGP) har avdekket menneskets genom, noe som ført til utvikling av presisjons-medisin og bragt den store steg videre (Mota NR, 2020). Bruk av dataanalyser med kunstig intelligens er metoder som vil bidra mer i denne sammenheng fremover. Likevel er veien til full forståelse av den enkeltes sykdom ennå lang.
2. Personalisert behandling som er tilpasset ulike pasientgruppers behov og forutsetninger slik som barn, eldre, gravide eller ved komorbiditet og annen samtidig medikasjon/multifarmasi.

Historie

Persontilpasset behandling er like gammel som faget moderne medisin i seg selv. Hippokrates oppfordret sine elever til mer oppmerksomhet på hvilken type person som har sykdommen enn hvilken diagnose som forelå (Murugan R, 2015).

Sykdomsdisposisjon. Personalisert medisin kan baseres på analyser av gener (HLA-B27), biomarkører som antistoff (anti-CCP, ANA, ANCA) og kliniske data som disponerer for alvorlig sykdom hos den enkelte. Hensikten er å predikere og avdekke sykdomsrisiko og iverksettes forebyggende tiltak ved tidlige symptomer eller allerede før symptomer utvikles. Slike profylaktiske tiltak er aktuelle i spesielle tilfeller for personer med kjent disposisjon for diabetes type 2 (livsstil, jevnlig kontroll av blodsukker), innen enkelte typer kreftbehandling (profylaktisk fjerning av ovarier eller bryst) og alvorlige genetiske defekter (Huntingtons sykdom). Innen revmatologi vet vi at HLA-B27 disponerer for ankyloserende spondylitt/Bekhterevs sykdom og reaktiv artritt. Også ANA og ANCA med subgrupper kan ofte identifiseres før sykdomsutbrudd av henholdsvis systemisk bindevevssykdom og ANCA-vaskulitt. Pasienter med aktuelle tidlige symptomer kan dermed observeres for eventuell sykdomsutvikling i en periode (Sirotti S, 2017).

Medikament-respons. I flere år har det vært kjent at genetiske varianter har betydning både for effekt og for toleranse av antirevmatiske medikamenter (vennligst se eget kapittel om behandlingssvikt). Ett eksempel er at test av TPMT genotype kan forutsi intoleranse for azathioprin (Imurel). Blant biologiske legemidler kan også kjennskap til den enkeltes gener forutsi behandlingsrespons, slik som HLA-Cw06 viser økt virkning av ustekinumab ved psoriasis (Talamonti M, 2013).

Behandling tilpasset spesielle pasientgrupper

Legemidler til barn

Legemidler er som regel utviklet og utprøvd på voksne, og godkjent indikasjon er ofte til voksne. Omtrent halvparten av legemidlene som brukes til barn utenfor sykehus og opptil 90 % av legemidler til barn på sykehus er ikke godkjent for aktuell bruk («off label»-bruk/utenfor godkjent indikasjon). Ved bruk av disse midlene må man være spesielt varsom og aktiv med hensyn på å rapportere uventede bivirkninger til Regionalt legemiddelinformasjonssenter (RELIS). Behandlingsansvarlig lege har spesielt ansvar for at «off label»-legemidler og uregistrerte legemidler gis etter veloverveide og anerkjente retningslinjer. Vennligst se eget kapittel om utprøvende behandling. Anti-revmatiske legemidler til barn er omtalt i et eget kapittel.

Nasjonalt kompetansenettverk for legemidler til barn ble opprettet i 2009 og arbeider for at legemiddelbehandling til barn skal være hensiktsmessig og trygg og i størst mulig grad basert på dokumentert kunnskap. Barnelegeforeningens veileder er tilgjengelig via Helsebiblioteket med Retningslinjer akuttveileder Pediatri.

1. Bruk etablerte diagnostiske kriterier for mest mulig sikker diagnose før medikasjon.
2. Vurder mulig bivirkningsfare opp mot nytten av legemidlet.
3. Dosér legemidlet ut fra alder og vekt slik det er angitt i Legemiddelhåndboken eller i spesiallitteratur.
4. Dobbeltkontroll av dosen.
5. Gi legemidlet i en hensiktsmessig administrasjonsform.
6. La barna drikke vann eller skylle munnen etter at de har tatt perorale og inhalasjonspreparater.
7. Legg vekt på foreldreinformasjon for å bedre compliance.
8. Gi informasjon til foreldre om sikring av legemidler.

Overgang fra barn til voksen

• Vennligst les om overgang fra barn til voksen i eget kapittel
• Mer om barn og revmatisk sykdom i egen del av boken

Eldre pasienter

Nyrefunksjonen er ofte redusert hos eldre mennesker. eGFR kan være temporært lavere på grunn av nedsatt væskeinntak eller interkurrent sykdom. Ved påvisning av eGFR <60 ml/min/1.73 m2 hos ny pasient bør denne verdien kontrolleres inn 2 uker, og pasienter med raskt fall i eGRF (>20%) henvises til nyrespesialist (Helsedirektoratet.no)

De fleste personer over 85 år har moderat eller alvorlig nedsatt nyrefunksjon. En må derfor alltid ta hensyn til nyrefunksjonen ved behandling av eldre personer. Eksempler er at NSAIDs ikke bør gis ved eGFR <30 og JAK hemmere bør unngås ved alder over 65 år.

Nedsatt nyrefunksjon graderes ofte etter definisjoner fra National Kidney Foundation i USA (vennligst se kapittel om legemiddelhåndtering ved nyresykdom)

Det er utarbeidet generelle retningslinjer for legemiddelbehandling hos eldre (legemiddelhandoka.no): En del av legemidlene som forårsaker problemer hos eldre mangler indikasjon eller ønsket effekt. For legemidler som gis med symptomlindrende hensikt (for eks. analgetika, psykofarmaka, diuretika) kan nytteverdien revurderes ved å forsøke dosereduksjon eller prøve-seponering. Ved for forebyggende behandling med antihypertensiva, statiner, antitrombotiske medisiner må man gjøre seg opp en mening om hvorvidt den risikoreduksjonen man kan oppnå er meningsfull gitt pasientens grad av skrøpelighet, bivirkningsrisiko og forventet gjenstående levetid. Situasjonen kompliseres av at de fleste eldre har flere tilleggssykdommer, der behandling av én sykdom kan skape problemer for en annen, i tillegg til at polyfarmasi øker risikoen for skadelige legemiddelinteraksjoner.

1. Aldersforandringer kan verken stoppes eller helbredes med legemidler. Indikasjon for legemiddelbehandling må være adekvat, målsettingen klart definert og gjennomføringen må være realistisk.
2. Ved innledning av behandlingen bør minste pakningsstørrelse forskrives. Revurder medikasjonen før behandlingen fortsetter.
3. Forskriv så få legemidler som mulig. Prioriter de viktigste legemidlene. Vurder dosenedtrapping og seponering hvis sykdommen er i god fase. Unngå gjentatt utstedelse av resepter på telefonisk forespørsel hvis pasienten ikke er kontrollert klinisk.
4. Bruk enkle doseringsregimer. Fordi sikkerheten for nyregistrerte legemidler som regel er dårlig dokumentert hos eldre, må disse brukes med forsiktighet. Gi skriftlig informasjon, og instruer pårørende og andre som hjelper pasienten.
5. Glem ikke at farmakodynamiske og farmakokinetiske forhold ofte er endret hos gamle, og at titrering av dosen ofte er nødvendig. Interaksjoner forekommer oftere som følge av større legemiddelbruk i høy alder.
6. Etabler rutiner for jevnlig oppdatering og oversikt over totalmedikasjonen til den enkelte pasient. Vurder jevnlig totalmedikasjon til hver pasient og revurder dine diagnostiske indikasjoner.
7. Legemiddelseponering skjer best kontrollert gjennom først å redusere dosen. Oppfølging av pasienten er like viktig som når man starter opp med en behandling.
8. En systematisk legemiddelgjennomgang bør gjøres ved skifte av omsorgsnivå, og med jevne mellomrom hos eldre som bruker mange legemidler.
9. Husk også å spørre om pasientens preferanser, og ta pasienter og pårørende med på beslutningene rundt legemiddelbehandlingen.

Vennligst se også eget kapittel om eldre pasienter med revmatisk sykdom

Litteratur: Makris UE, 2014

Behandling ved svangerskap / graviditet

Det anbefales generell tilbakeholdenhet med legemidler, også reseptfrie preparater, spesielt i første trimester. Sykdom kan imidlertid medføre en fare både for mor og foster som klart overstiger en mulig risiko for fosterskadelig effekt av legemidlet. Overdreven forsiktighet må ikke føre til at gravide fratas nødvendig farmakologisk behandling ved alvorlige behandlingstrengende sykdommer slik som systemisk vaskulitt, bindevevssykdommer og autoinflammatoriske sykdommer. De fleste TNF-hemmere (utenom certolizumab) overføres i høye doser til fosteret via aktiv immunglobulin-transport gjennom placenta. Muligheten for risiko må derfor vurderes i hvert enkelt tilfelle. Det kan være aktuelt å måle plasmakonsentrasjonen av legemidlet (medikamentmålinger) hos den nyfødte ved mistanke om bivirkninger. Folsyretilskudd: Det er nå utvetydig vist at folsyretilskudd under svangerskapet beskytter mot misdannelser hos barnet. Forekomst av nevralrørsdefekter og leppe/ganespalte ser ut til å reduseres med ca. 50 %. Vanlig dosering er 0,4 mg daglig, ved økt risiko inntil 4 mg/dag. Andre vitaminer bidrar muligens også. Etter behandling med metotreksat (som avsluttes 1-3 måneder for graviditet) eller sulfasalazin anbefales folsyre 1mg/dag gjennom det påfølgende svangerskapet. Vennligst les mer om svangerskap ved revmatisk sykdom i eget kapittel. Amming og legemiddelbruk. Kvinner som bruker legemidler mot kroniske sykdommer i svangerskapet, trenger ofte å fortsette med disse under ammeperioden. Som regel er dette mulig, fordi barnet tilføres mye mindre legemiddel via morsmelken enn under svangerskapet. I tillegg kan ammende ha behov for legemidler mot akutte sykdommer, særlig fordi kvinner i Norge ofte ammer lenge. De aller fleste legemidlene overføres til morsmelk i minimale mengder og kan derfor brukes av ammende. For enkelte legemidler foreligger det imidlertid en reell risiko for farmakologiske effekter i brysternærte barn. Farmakologiske/toksiske effekter hos brysternærte barn kan skyldes høy overgang av legemidlet til morsmelk og liten terapeutisk bredde eller langvarig tilførsel av små doser legemiddel. Risikoen for bivirkninger er størst om barnet er nyfødt, og spesielt hvis det er prematurt. Nesten 80 % av de bivirkningene som er rapportert hos brysternærte barn, har vært hos nyfødte og spedbarn under 2 måneder. Årsaken til dette er at barn under 2 måneder, og spesielt premature barn, omsetter og utskiller de fleste legemidler vesentlig langsommere enn barn over 1 år og voksne. I noen tilfeller vil risikoen for farmakologiske effekter hos barnet øke hvis moren i tillegg har brukt legemidlet før fødselen, slik at barnet allerede har fått overført en vesentlig mengde i fosterlivet (for eks. diazepam, klonazepam, litium). En del legemidler har lav peroral biotilgjengelighet, bl.a. fordi de vil brytes ned i barnets mage-tarm-kanal. Slike legemidler vil følgelig ikke gi store systemiske effekter hos diebarnet og kan ofte brukes av ammende. Ved bruk av TNF-hemmere under amming anbefales likevel å unngå at barnet får levende vaksiner det første året. Litteratur: Nordeng H, Havnen GC, Spigset O. Legemiddelbruk ved amming. Tidsskr Nor Legeforen 2012;132:1089-93 ; Drugs and Lactation Database (LactMed) LactMed database; Samaritano LR, 2020. Vennligst les mer om svangerskap og amming ved revmatisk sykdom i eget kapittel

Nyresykdom og legemiddelbehandling: Vennligst les om nyrer og legemiddelbehandling i eget kapittel

Metabolisme og interaksjoner 

Mange legemidler har absorpsjon og ekskresjon som er avhengig av individuelle, gastrointestinale forhold, samt nyre og galle-funksjoner (Stillhart C, 2020). I tillegg kan den individuelle medikament-metabolismen være viktig for persontilpasset legemiddelbehandling. Spesielt er det individuelle forskjeller i CYP-genet som kan medføre både manglede effekt og overdosering (Tuv SS, 2019). Vennligst les mer i kapitelet om behandlingssvikt.

Legemiddelgjennomgang

Et av tiltakene for å avdekke og forebygge legemiddel-relaterte problemer er å gjøre en legemiddelgjennomgang. Målet med en legemiddelgjennomgang er å sikre at den enkelte pasient oppnår god effekt samtidig som risiko for uheldige virkninger minimaliseres og håndteres. Legemiddelgjennomgang er spesielt aktuelt for pasienter som er multi-syke og dermed bruker mange legemidler, eller der hvor man mistenker at pasienten har symptomer som kan skyldes legemidler/legemiddelrelaterte problemer (Wilbur K, 2015).

Bivirkninger

Bruk av alle legemidler medfører risiko for bivirkninger/uønskede virkninger. Disse er vanligvis relatert til medikamentklassen eller det spesifikke virkestoffet. Synonympreparater (samme virkestoff fra annen produsent) eller biosimilars (lignende biologisk virkestoff fra annen produsent) byr vanligvis ikke på problemer (Kay J, 2018). NSAIDs kan utløse gastrointestinal blødning, nyresvikt og skal ikke bruke i svangerskapets siste trimester. csDMARDs, bDMARDs og tsDMARDs øker infeksjonsrisikoen i tillegg til mer spesifikke bivirkninger som er omtalt i tilhørende kapitler og i referansene som disse har lenker til.

Utprøvende behandling utenfor godkjent indikasjon: Vennligst se eget kapittel om utprøvende behandling

Litteratur

Sirotti S, 2017

Lu Y-F, 2014