Eksperimental immunosupressiv behandling

1. CAR-T cellebehandling

Oversikt

Kimerisk antigenreseptor-T-celleterapi (CAR-T-cellebehandling) er en ny og svært effektiv behandlingsmetode som er under utprøving innen revmatologi. Per dags dato (juni 2024) er ikke den ikke en etablert behandling for revmatiske sykdommer, men under utprøving for enkelte av de mest alvorlige tilfellene. CAR-T-terapi er til nå hovedsakelig utviklet og brukt for behandling av visse typer kreft, spesielt blodkreft (June CH, 2018).

Noen av de potensielle fordelene med CAR-T-terapi for revmatiske sykdommer inkluderer:

• Målrettet behandling: CAR-T-celler kan programmeres til å angripe spesifikke celler som er involvert i sykdomsprosessen, noe som kan føre til mer presis og effektiv behandling med færre bivirkninger sammenlignet med tradisjonelle medisiner.
• Potensielt langvarig effekt: CAR-T-celleterapi har potensial til å gi langvarig sykdomsbekjempelse, da de modifiserte cellene kan forbli i kroppen og fortsette å bekjempe sykdommen over tid.
• Persontilpasset behandling: CAR-T-celleterapi kan potensielt skreddersys for hver enkelt pasient, basert på deres spesifikke sykdom og immunrespons.

Utfordringer: Det er fortsatt mange utfordringer som må overvinnes før CAR-T-terapi kan bli en realitet for revmatiske sykdommer. Noen av disse utfordringene inkluderer:

• Identifisering av riktige mål: Det er viktig å identifisere de spesifikke cellene og molekylene som er ansvarlige for sykdomsprosessen ved hver revmatisk sykdom for å kunne utvikle effektive CAR-T-celler.
• Sikkerhet: CAR-T-celleterapi kan forårsake alvorlige bivirkninger, som cytokinfrigjøringssyndrom (CRS) og nevrotoksisitet. Det er viktig å utvikle strategier for å minimere disse risikoene.
• Kostnad: CAR-T-celleterapi er en svært kostbar behandling, og det er viktig å finne måter å gjøre den mer tilgjengelig for pasienter.

Definisjon

Kimerisk antigenreseptor-T-celleterapi (CAR-T cellebehandling) benytter genteknologi til å modifisere pasientens egne T-celler, slik at de gjenkjenner og angriper spesifikke antigener på overflaten av B-celler. CAR-T cellebehandling ble opprinnelig utviklet for kreftbehandling, spesielt mot B-celle leukemi og lymfom (Schuster SJ, 2017).

Effekt ved systemisk lupus (SLE): Rettet mot CD-19 celler (anti-CD-19  CAR-T) har CAR-T-behandling av alvorlig SLE vist lovende resultater. Kliniske effekter inkluderer remisjon av sykdomsaktivitet målt ved SLEDAI, DORIS og LLDAS kriterier i løpet av 3-6 måneder, normalisering av anti-DNA- antistoffer i blodet (serokonversjon) og komplement-C3-nivåer, samt betydelig reduksjon av proteinutskillelse i urinen ved lupusnefritt. Fordi CAR-T cellene kan passere blod-hjerne barrieren, forventes effekt også på CNS-lupus.

Fordeler sammenlignet med rituksimab: Sammenlignet med rituksimab, et biologisk legemiddel som også senker nivået av  CD-19 B-celler, antas CAR-T-behandling å ha bedre vevspenetrasjon, det vil si evnen til å nå frem til B-celler i lymfeknuter og benmarg. Dette kan forklare den bedre effekten som er observert ved CAR-T-behandling av SLE (Kamburova EG, 2013).

Langtidseffekt. Det er fortsatt usikkert om den positive effekten av CAR-T-behandling vedvarer over tid. Foreløpige observasjoner etter minst to år (per 2024) tyder imidlertid på at det ikke er tegn til tilbakefall av sykdommen eller behov for ytterligere SLE-medikasjon.

CAR-T-behandlingen i praksis

Behandlingen starter med at T-celler hentes ut fra pasientens blod. Disse cellene blir deretter modifisert i et laboratorium ved hjelp av virus-transfeksjon, en teknikk som gjør det mulig å introdusere nye gener i cellene. De modifiserte T-cellene, nå kalt CAR-T-celler, blir deretter dyrket opp til et tilstrekkelig antall (1 million celler per kg kroppsvekt) over en periode på 12 dager.

Før CAR-T-cellene gis tilbake til pasienten, får pasienten en mild form for cellegift. Dette for å redusere antallet eksisterende immunceller og gi plass til de nye CAR-T-cellene. Etter infusjonen av CAR-T-cellene får pasienten ytterligere immunsuppresjon for å unngå autoimmune reaksjoner, som cytokinstorm (MAS/HLH) eller immuneffektor-assosiert nevrotoksisk syndrom (ICANS).

Pasienten følges nøye opp de første 10 dagene etter behandlingen, med regelmessig kontroll av kroppstemperatur, blodtrykk og CRP. Mild feber etter infusjonen er vanlig og antas å være en immunologisk reaksjon på behandlingen. Noen pasienter kan oppleve infeksjoner som urinveisinfeksjon, luftveisinfeksjon eller herpes zoster (Taubmann J, DGRh 2023).

B-cellene som påvirkes

T-CAR cellene angriper en rekke ulike B-celler, inkludert pro-B-celler, pre-B-celler, umodne B-celler, modne B-celler, aktiverte B-celler, hukommelses-B-celler, plasmablaster og plasmaceller. Dette fører til en kraftig reduksjon av B-celler i blodet i løpet av få dager. Langlevende plasmaceller (som er CD19-negative), som produserer antistoffer, blir imidlertid ikke påvirket av behandlingen.

Nivået av CAR-T-celler i blodet avtar også gradvis, og i løpet av 50-150 dager etter behandlingen vil de naturlige B-cellene vanligvis komme tilbake.

Vaksiner

Observasjoner viser at vaksine-titere som beskytter mot mot meslinger, rubella, kusma, zoster og tetanus påvirkes lite av CAR-T behandlingen.  Dette kan skyldes at de langlevende CD19-negative plasmacellene som produserer antistoffer ikke blir undertrykt i samme grad som andre B-celler (Taubmann J, DGRh 2023).

Utprøvende behandling

CAR-T cellebehandling er fortsatt i under utprøving innen revmatologi, og er en svært kostbar behandling. Imidlertid har den potensial til å oppnå langvarig sykdomsfrihet (remisjon) uten behov for medisiner, samt normalisering av antistoffnivåer over tid.

I tillegg til SLE, blir CAR-T celle behandling undersøkt for bruk mot andre revmatiske sykdommer som myositt, antisyntetase syndromet, systemisk sklerose (Bergmann C, 2023) og ANCA vaskulitt  (Jin X, 2021; Mitra A, 2023). Det er også potensial for CAR-T-behandling av andre autoimmune sykdommer, fibrose-sykdommer og infeksjoner, i tillegg til kreft (Baker DJ, 2023).

Litteratur

• Müller F, 2024
• Appalanami R, 2024
• Baker DJ, 2023
• Jin X, 2021
• Mitra A, 2023
• Schuster SJ, 2017

2. BiTEs «Bispecific T-cell Engagers» immunoterapi.

Definisjon. BiTEs «Bispecific T-cell Engagers» er immunoterapi. Er molekylær eller immunoglobulin bru som binder seg til både T-lymfocytter, vanligvis via anti-CD3 samt og ved behandling av autoimmune sykdommer til spesifikke målproteiner på overflaten av B-lymfocytter enten anti-CD19, anti-CD20 eller BCMA (B-cell maturation antigen) og målrettet destruerer disse. Dette resulterer mer målrettet og komplett B-cellehemming, en mann får til med anti-CD20 antistoffbehandling som; rituksimab, okrelizumab eller obinutuzumab.

BiTEs behandlingen gir en langvarig B-cellehemning med immunosuppresiv effekt. BiTEs behandling er under utvikling for autoimmune sykdommer, har pilot studier vist lovende resultater på enkeltpasienter med bl.a. rheumatoid artritt (RA), med reduksjon av sykdomsaktivitet og forbedret livskvalitet, samt og enkeltpasient ved systemisk sklerose (SSc) (1, 2). Teoretisk kan dette ha effekt på systemisk lupus erythematosus (SLE) og foregår en studie på dette på mosunetuzumab (ClinicalTrials.gov ID NCT05155345) i tillegg på multiple sklerosis (MS) samt ANCA assosierte vaskulitter og muligvis systemisk sklerose. Nylig publiset case rapport med 4 pasienter; med alvorlige former av; SSc, RA, idiopatisk inflammatorisk myositt (anti-MDA5)  og primært Sjögrens syndrome, viste uttalt effekt ved bruk av teklistamab på 22-12 uker (4).

T-cell engagers (TCE)

• CD19 TCE:    blinatumomab/Blincyto®
  CD20 TCE:   glofitamab/ Columvi®, mosunetuzumab og epkoritamab/Tepkinly®
  BCMA TCE: teklistamab/Tecvayli®

Per dags dato (september 2024) er fire typer av BiTEs immunoterapi mot CD19, CD20 og BCMA registrerte i Norge:

Blinatumomab/Blincyto® er registrert som monoterapi til behandling av voksne med CD19-positiv residiverende eller refraktær B-celleprekursor akutt lymfoblastisk leukemi (ALL).

Glofitamab/ Columvi® er samen med en enkeltdose på 1000 mg obinutuzumab (anti-CD20 antistoff) på syklus 1 dag 1 er registrert i Norge som monoterapi for behandling av voksne med residiverende eller refraktært diffust storcellet B-cellelymfom (DLBCL), etter ≥2 linjer med systemisk terapi.

Epkoritamab/Tepkinly® er registret ved diffust storcellet B-cellelymfom (DLBCL): Som monoterapi til behandling av voksne med residivert eller refraktært diffust storcellet B‑cellelymfom (DLBCL) etter 2 eller flere linjer med systemisk behandling. Follikulært lymfom (FL): Som monoterapi til behandling av voksne med residivert eller refraktært follikulært lymfom (FL) etter 2 eller flere linjer med systemisk behandling.

Teklistamab/Tecvayli® er registert som monoterapi til behandling av pasienter med residiverende og refraktær myelomatose, som har fått minst 3 tidligere behandlinger, inkl. et immunmodulerende middel, en proteasomhemmer og et anti-CD38-antistoff, og har vist sykdomsprogresjon under siste behandling.

Når man sammenligner BiTEs behandling med «chimeric antigen receptor T-cell therapy» CAR-T-celleterapi og autolog stamcelletransplantasjon ved alvorlige autoimmune sykdommer kan man konkludere følgende (3).

BiTEs:

• Målrettet presisjon: BiTEs kan designes for å målrettet nå immunceller eller molekyler som driver den autoimmune sykdommen, noe som potensielt reduserer bivirkninger sammenlignet med annen behandling, som regel gir bredere  immunsuppressive effekt.
• Enklere produksjon og administrasjon: BiTEs er “off-the-shelf” behandling, noe som betyr at de ikke krever individuell tilpasning som CAR-T-celler. Dette gjør dem potensielt raskere tilgjengelige og billigere.
• Potensielt mindre toksiske: Mens CAR-T-celleterapi kan forårsake alvorlige bivirkninger som cytokinfrigjøringssyndrom (CRS – «cytokine release syndrome») og nevrotoksisitet (ICANS – «Immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome»), har BiTEs generelt vist noe mildere bivirkningsprofil en CAR-T behandling.
• Mindre invasiv behandling: BiTEs administreres ved injeksjon, noe som er mindre invasivt enn høydose cellegiftbehandling med autolog stamcellestøtte (HMAS) som krever celletekstraksjon, kjemoterapi med aplasi og reinfusjon av CD34+ stamceller og er dokumentert ved alvorlig diffus systemisk sklerose og multiple sklerosose (MS).
• Potensial for langvarig effekt: Kasuistikker antyder at BiTEs kan indusere en langvarig immunrespons, noe som kan føre til vedvarende remisjon av den autoimmune sykdommen. Det foreligger foreløpig ingen randomiserte undersøkelser  på autoimmune sykdommer eller vaskulittsykdommer.

Litteratur: 

1. Bucci L, Hagen M, Rothe T, Raimondo MG, Fagni F, Tur C, et al. Bispecific T cell engager therapy for refractory rheumatoid arthritis. Nat Med. 2024;30(6):1593-601.
2. Subklewe M, Magno G, Gebhardt C, Bucklein V, Szelinski F, Arevalo HJR, et al. Application of blinatumomab, a bispecific anti-CD3/CD19 T-cell engager, in treating severe systemic sclerosis: A case study. Eur J Cancer. 2024;204:114071.
3. Shah K, Leandro M, Cragg M, Kollert F, Schuler F, Klein C, et al. Disrupting B and T-cell collaboration in autoimmune disease: T-cell engagers versus CAR T-cell therapy? Clin Exp Immunol. 2024;217(1):15-30.
4. Hagen M, Bucci L, Böltz S, Nöthling DM, Rothe T, Anoshkin K, et al. BCMA-Targeted T-Cell-Engager Therapy for Autoimmune Disease. The New England journal of medicine. 2024;391(9):867-9.