Diagnosekoder ICD-10:: M06.1 (Stills i voksen alder)

Prosedyrekoder: Leddpunksjon/artrocentese (klikk for å spesifisere ledd:) TN_10. UL veiledet leddpunksjon: NXA10K. Intravenøs infusjon: WBGM00. EKG FPFE15

ATC koder: Anakinra : L04AC03. Canakinumab: L04AC08. Tocilizumab: L04AC07

Definisjon

Adult Stills sykdom (AOSD) er en sjelden autoinflammatorisk sykdom. Den ligner på systemisk juvenil artritt (sJIA) hos barn (De Matteis A, 2024), men rammer voksne (>16-18 års alder). I likhet med sJIA er AOSD karakterisert ved en triade av symptomer:

1. Feber: Høye temperaturer (>39°C) med svingende forløp og daglig normalisering.
2. Artritt/artralgi
3. Flyktig eksantem: Et forbigående, laksefarget utslett.

Andre vanlige symptomer inkluderer sår hals, lymfeknutesvulst, forstørret milt (splenomegali) og serositt (betennelse i hjerteposen, lungehinnen eller bukhinnen). Laboratoriefunn viser ofte leukocytose og forhøyede nivåer av SR, CRP og ferritin. Autoantistoffer er vanligvis ikke til stede. Makrofag aktiveringssyndrom (MAS) er en alvorlig og potensielt livstruende komplikasjon (Eftimiou P, 2021).

Historikk

Sykdommen ble først beskrevet hos barn av Sir Frederick Still, britisk lege (1868-1941), Guy’s Hospital og Great Ormond Street i London (G.F. Still: On a form of chronic joint disease in children). Den voksne formen, Adult Stills sykdom, ble beskrevet av Bywaters i 1971 (Bywaters EG, 1971).

Epidemiologi

Adult Stills sykdom er sjelden sykdom med en estimert insidens på 0,4 nye tilfeller per 100.000 innbyggere per år og prevalens på 3,4-6,9/100.000 i Norge (Evensen KJ, 2006). Menn og kvinner rammes like ofte. Sykdommen debuterer vanligvis i aldersgruppene 15-25 år og 36-46 år med median debutalder på 21 år, hvorav over 80 % er under 32 år. Debutalder over 60 år er også rapportert (Owlia MB, 2009; Giacomelli R, Ruscitti P, 2018).

Etiologi og patogenese

Årsaken til AOSD er ukjent. Men det antas å være en autoinflammatorisk sykdom der det medfødte (inate) immunsystemet er involvert (Eftimiou P, 2021).  Infeksjoner kan være en utløsende faktor (toksoplasmose, rubella, meslinger, Epstein-Barr-virus, mykoplasma pneumoni, parvovirus og chlamydia pneumoniae) via Toll-like reseptorer (Rao S, 2022).

Patogenesen invorlverer  en pro-inflammatorisk kaskade der det innate immunsystemet er betydelig involvert. Til en viss grad er imidlertid også det adaptive immunsystemet (Feist E, 2018). Signalmolekylene (interleukiner) IL-1β, IL-6, IL-17, TNF og IL18 er forhøyet (Pascal V, 2005 ; Kudela D, 2019).

Genetikk

Det er sannsynlig at det foreligger en genetisk disposisjon for å utvikle AOSD (polygenetisk autoinflammatorisk sykdom). Sykdommen har likhetstrekk med andre autoinflammatorisk sykdommer som oftest bryter ut i barne-alder. Ulike HLA assosiasjoner synes å disponere for forskjellige sykdomsforløp (Ruscitti P, 2018). Genetiske analyser tyder på at systemisk juvenil artritt og AOSD kan være samme tilstand (Nirmala N, 2015).

Symptomer

Sår hals/faryngitt kan være første symptom fra dager til et par uker før feber-episoder begynner.

Feber er vanligvis det første symptomet. AOSD kan derfor være en aktuell diagnose ved feber av ellers ukjent årsak. Feberepisoder er vanligst symptom og ses hos 60 – 100 %. Symptomer på feber er frysninger med skjelving og påfølgende svette. Feberen kan komme i Iange sykler med varighet 8 uker – 8 måneder. Hver episode har kirkespirformet feberkurve med topper på > 39°C og veksler med minst en normal temperatur daglig. Typisk normaliseres feberen uten febernedsettende medikasjon. Feberen oppstår oftest om kvelden og er relativt ofte ledsaget av frysninger (Gerfaud-Valentin M, 2014).

Artritt og artralgi: Artritt påvises hos 86 – 100 % og er etter feber, nest vanligste symptom. Artritt foreligger ikke nødvendigvis initialt. Polyartritt eller oligoartritt er ikke migrerende (som ved revmatisk feber), men ofte symmetrisk og ledsaget av betydelig morgenstivhet. Håndledd, knær og albuer angripes hyppigst (Gerfaud-Valentin M, 2014). Til forskjell fra revmatoid artritt (RA) spares ofte fingre og tær bortsett fra tommels CMC og stortås TMP. Noen utvikler ankylose (særlig håndledd og cervikalt), men ikke de første 5 årene av sykdommen. Hvis ankylose rammer CMC eller TMP, ses radiologisk en tiltakende avsmalning av leddspalten, men uten erosjoner.

Eksantem: Utslett ses hos 58 – 87 %. Det mistolkes initialt ofte som viralt utslett. Det er laksefarget eller rosa, flyktig (timer), evt. kun ved feber, sjelden sterk kløe, oftest ikke i ansikt, fotsåler og håndflater. Bad eller gnissing kan utløse utslett (Köbner fenomen). Andre typer utslett som kan ses, er persisterende utslett (atypical persistent skin eruptions, APSEs) som histologisk kjennetegnes ved fokal parakeratose, spredte nekrotiske keratinocytter i stratum corneum og øvre tredjedel av epidermis (Rao S, 2022). Andre hudmanifestasjoner er plakk i ansikt, nakke og rygg, lineær pigmentering og trombocytopenisk purpura.

Livstruende komplikasjoner: Perikarditt med tamponade, pulmonal arteriell hypertensjon (PAH), fulminant hepatitt, makrofag aktiveringssyndrom (MAS), disseminert intravaskulær koagulasjon (DIC), trombotisk mikroangiopati (Feist E, 2018).

Utredning

Anamnesen omfatter familiær disposisjon (første grad slekt) og aktuelle symptomer inklusiv feberforløp (se ovenfor).

Klinisk undersøkelse vurderer generell status, ledd, hud, svelg, lymfeknuter, hjerte, lunger, lever, milt og temperatur.

Laboratorieundersøkelser. Rutineundersøkelser som kan være aktuelle er CRP, SR, Hb, leukocytter med differensialtellinger, trombocytter, elektrolytter, lever-, nyre- og thyreoidea-funksjonsprøver, ferritin, fibrinogen, triglyserid, IgG, albumin, anti-CCP, ANA, ANCA, urin-stiks.

• CRP og SR er forhøyet ved aktiv sykdom. Senkningsreaksjon (SR) kan falle ved samtidig MAS.
• Leukocytose og anemi er ikke uvanlig.
• Ferritin forventes >5 x øvre referanseområde ved aktiv sykdom og er skyhøye ved MAS.

Trombocytose er sjelden, trombocytopeni ses ved TTP og DIC). Leverenzymer  er ofte lett-moderat økt. Fibrinogen  er lav ved MAS. Triglyserider stiger ved MAS. Hyper-gammaglobulinemi  er vanlig som tegn på inflammasjon. Procalcitonin kan være lett forhøyet fordi TNF-alfa aktiviteten er høy, slik at “cut-off” for procalcitonin bør settes høyere enn vanlig, gjerne til 1,4 ng/ml. Proteinuri ses oftest kun under feberepisoder.

Immunologiske tester. Ingen er spesifikke. Positiv RF hos 4-18 %. Positiv ANA hos 0-11 %. Høy IL-18 ved aktiv sykdom (ikke rutine-test). Vennligst les om tolkning av laboratorieprøver også i eget kapittel.

Bildediagnostikk. Utredning av Stills sykdom bør omfatte røntgen eller helst CT- thoraks og ultralyd eller CT av abdomen av differensialdiagnostiske årsaker. PET/CT kan vise økt opptak i lymfeknuter, milt og benmarg og brukes ved feber av ukjent årsak. Ved artritt i tidlig sykdomsfase er røntgen-undersøkelser av liten verdi, mens ultralyd eller MR foretrekkes. Vennligst les generelt om bildediagnostikk i eget kapittel. 

Benmargsbiopsi kan være aktuelt ved mistanke om MAS (komplikasjon) eller lymfom (mulig differensialdiagnose)

Screening og overvåkning for makrofag aktiveringssyndrom (MAS/HLH). MAS/HLH er den hyppigste og mest livstruende komplikasjonen. Komplikasjonen forekommer hos 12%-14% av pasientene (Awoyemi T, 2023). De bør derfor aktivt screenes og overvåkes for MAS. Utløsende faktor er ofte infeksjon.

Klassifikasjonskriterier

Differensialdiagnoser til AOSD

Felles for disse tilstandene er at de kan presentere seg med symptomer som feber, utslett og leddsmerter, som er sentrale trekk ved Adult Stills sykdom. Dette gjør det utfordrende å stille riktig diagnose, og det er viktig å vurdere disse differensialdiagnosene for å sikre optimal behandling.

Infeksiøse lidelser:

• Borreliose: Multisystemisk infeksjonssykdom med leddsmerter, feber og utslett som kan ligne på Adult Stills sykdom.
• Mykoplasma: Infeksjon som kan gi leddbetennelse, feber og utslett og dermed etterligne symptomene på Adult Stills sykdom.
• Virale artritter (hepatitt, herpes, HIV, meslinger, parvovirus B 19, rubella): Virusinfeksjoner kan utløse leddbetennelse, feber og utslett, noe som gjør det vanskelig å skille dem fra Adult Stills sykdom.
• Toksoplasmose; Parasittinfeksjon som kan gi feber, lymfeknutesvulst og leddsmerter og dermed ligne på Adult Stills sykdom.
• Yersinia: Bakteriell infeksjon som kan forårsake leddbetennelse, feber og utslett og dermed etterligne symptomene på Adult Stills sykdom.

Autoinflammatoriske sykdommer:

• Familiær Middelhavsfeber: Periodiske feberepisoder med serositt og utslett, men utslettet er vanligvis begrenset til underekstremitetene i motsetning til Adult Stills sykdom.
• Hyper-IgD syndrom: Periodiske feberepisoder med lymfeknutesvulst, magesmerter og leddsmerter, som kan ligne på Adult Stills sykdom, men ofte med mer fremtredende lymfeknutesvulst.
• PFAPA: Periodisk feber syndrom med after, faryngitt og adenitt, som kan forveksles med Adult Stills sykdom hos barn, men mangler vanligvis leddsymptomer
• TRAPS (Tumor Nekrose Faktor Reseptor Assosiert Periodisk syndrom): Autoinflammatorisk sykdom med langvarige feberepisoder, utslett og leddsmerter som kan ligne på Adult Stills sykdom, men ofte med mer fremtredende muskelsmerter og øyeinflammasjon.

Systemiske bindevevssykdommer:

• Dermatomyositt: Hudutslett og muskelsvakhet som kan ligne på Adult Stills sykdom, men har karakteristiske hudforandringer og muskelsymptomer.
• Systemisk lupus (SLE). Et bredt spekter av symptomer, inkludert leddsmerter, feber og utslett som kan ligne på Adult Stills sykdom, men ofte med mer fremtredende organspesifikke manifestasjoner.

Andre:

• GVDH (avstøtningsreaksjon): Immunreaksjon etter transplantasjon som kan gi feber, utslett og leddsmerter og dermed etterligne symptomene på Adult Stills sykdom.
• Makrofag aktiveringssyndrom (MAS/HLH): Alvorlig hyperinflammatorisk tilstand med feber, cytopenier og organsvikt som kan komplisere Adult Stills sykdom eller ligne på den i tidlig fase.
• Malignitet:
  • Angioimmunoblastisk T-celle lymfom: Sjelden type lymfom som kan gi feber, utslett, lymfeknutesvulst og leddsmerter og dermed ligne på Adult Stills sykdom.
  • Lymfom: Kreft i lymfesystemet som kan gi feber, vekttap, nattesvette og lymfeknutesvulst og dermed etterligne symptomene på Adult Stills sykdom.
• Medikament-reaksjon: DRESS (eosinofili, utslett, feber). Alvorlig legemiddelreaksjon med utslett, feber, eosinofili og organskade som kan ligne på Adult Stills sykdom.
• Castleman sykdom: Sjelden sykdom med lymfeknuteforstørrelse og systemiske symptomer som feber og vekttap som kan ligne på Adult Stills sykdom.
• Kikuchi-Fujimoto: Sjelden sykdom med feber, lymfeknutesvulst og utslett som kan forveksles med Adult Stills sykdom.
• Schnitzler syndrom: Kronisk sykdom med urtikaria, feber, leddsmerter og monoklonal gammopati som kan ligne på Adult Stills sykdom.
• Sweets/neutrofil dermatose: Hudsykdom med smertefulle, røde knuter og feber som kan forveksles med Adult Stills sykdom.
• Revmatoid artritt: Kan gi feber og leddsmerter, men har vanligvis et mer symmetrisk leddengasjement enn Adult Stills sykdom.
• Sarkoidose: Kan gi feber, leddsmerter og utslett og dermed ligne på Adult Stills sykdom.

De fleste kvinner med adult Stills sykdom er i fertil alder. Dessverre er det begrenset kunnskap om hvordan sykdommen påvirker svangerskap og svangerskapsutfall. Per 2019 var det bare rapportert 49 tilfeller.

Erfaringer tilsier at gravide med Stills sykdom har en økt risiko for komplikasjoner. Den vanligste komplikasjonen er nedsatt fostervekst (“small for date”), som forekommer hos 46% av tilfellene. Tidligere data tyder på for tidlig fødsel rammer 50%. Sykdommen kan blusse opp eller debutere for første gang under svangerskap, ofte i 5. eller 6. måned. Forverring av sykdommen etter fødselen (eksaserbasjon postpartum) er også vanlig. Svangerskap med Adult Stills sykdom regnes derfor som et risikosvangerskap.

Obstetriske komplikasjoner assosiert med adult-onset Still’s sykdomsutbrudd i svangerskapet (totalt antall tilfeller: 22) (Zajay N, 2024)

Behandling av AOSD i svangerskap forventes å redusere komplikasjonsrisikoen betydelig. Det er rapportert flere tilfeller med god effekt og toleranse av IL-1-hemmerene anakinra (Youngstein T, 2017; Fischer-Betz R, 2011) og av IL-6-hemmeren tocilizumab (Martinez-King C, 2023; Kang J-H, 2024)

Oppfølging skjer i spesialisthelsetjenesten, der et tverrfaglig team bestående av revmatolog, fødselslege, jordmor og fastlege samarbeider for å sikre optimal kontroll og behandling. (De Carolis S, 2019). Vennligst les mer om svangerskap ved revmatisk sykdom i eget kapittel.

Behandling

Behandlingen av Adult Stills sykdom er rettet mot å dempe inflammasjonen og forhindre komplikasjoner. Historisk har kortikosteroider (prednisolon) vært den første behandlingen, men biologiske legemidler, spesielt IL-1 hemmeren anakinra og IL-6 hemmere (tocilizumab), har vist seg å være klart mer effektive og tolereres vanligvis godt (Kernder A, 2025). De er derfor blitt første-linje behandling både ved AOSD og SJIA (Fautrel B, 2024; Testa D, 2024).

Biologiske legemidler: IL1-hemmeren anakinra (Feist E, 2018), canakinumab (IL-1 hemmer med lengre effekt, men er kostbar) og IL-6 hemmeren tocilizumab vist seg å ha utmerket og raskt innsettende virkning. Medikamentene kan også holde sykdommen under kontroll, også ved lang tids bruk. Annen medikasjon (kortikosteroider, csDMARDs, NSAIDs) er derfor ofte unødvendig. En ønsker å å begynne behandlingen så tidlig som mulig etter sykdomsdebut (Fautrel B, 2024).

TNF-hemmere (biologisk) har vist seg å ha mindre effekt enn IL-1 eller IL-6 hemmere, men kan være aktuelle når kronisk leddaffeksjon (RA-lignende) foreligger (Efthimiou P, 2021).

Når sykdommen har vært i remisjon i 3-6 måneder og uten kortikosteroider, kan man forsøke en forsiktig nedtrapping av den biologiske behandlingen, enten ved dosereduksjon eller ved å forlenge intervallet mellom doseringen (Fautrel B, 2024).

Immunglobulin: Immunglobulin intravenøst (2g/kg kroppsvekt fordelt over 3-5 dager) brukes vanligvis ikke med unntak av noen tilfeller med samtidig Makrofag aktiveringssyndrom (MAS/HLH), ved andre livstruende komplikasjoner eller ved høy sykdomsaktivitet i svangerskap (dersom IL-1 hemmer eller IL-6 hemmer ikke kan brukes).

Kortikosteroider i form av prednisolon 0,5-1,0 mg/kg/dag har effekt hos ca. 60%, men også en rekke bivirkninger. Intravenøs metylprednisolon (SoluMedrol) brukes likevel ved alvorlige eksaserbasjoner, affeksjon av indre organer og ved tegn på MAS.

csDMARDs. Metotreksat kan brukes som steroidsparende medikament, forutsatt at leversykdom, svangerskap og andre kontraindikasjoner er utelukket. Metotreksat er mest aktuelt ved kronisk leddaffeksjon (RA-lignende form) og doseres som ved revmatoid artritt (RA).

NSAIDs mislykkes i å kontrollere sykdommen i de aller fleste tilfellene. Symptombehandling med NSAIDs inntil andre medikamenter har effekt var mer aktuelt før Il-1 eller IL-6 hemmere ble brukt, da disse har raskt innsettende effekt (Rao S, 2022).

Behandling av MAS (HLH) ved AOSD

Høydose glukokortikoider gis vanligvis som intravenøse pulser av metylprednisolon (SoluMedrol). I tillegg vurderes å gi anakinra (Nigrovic P, 2025). Også ciklosporin og/eller IFNγ-hemmere kan vurderes, spesielt ved utilstrekkelig respons på glukokortikoider eller alvorlig MAS.

Ved refraktær MAS kan JAK-hemmere (ruxolitinib eller baricitinib) og lavdose etoposid også vurderes (Fautrel B, 2024).

Prognose

AOSD har ulike, individuelle forløp (Mathieu Gerfaud-Valentin 2014). Med riktig behandling kan de fleste pasientene nå oppnå symptomfrihet eller god kontroll over sykdommen. Men noen kan få tilbakefall eller utvikle komplikasjoner. Polyartritt som varer > 6 måneder indikerer kronisk artikuIært forløp.

• Monocyklisk systemisk (35-50%) (Evensen KJ, 2006)
• Polycyklisk systemisk (35%)
• Kronisk artikulær (RA-lignende) forløp er sett hos ca 40% (Testa D, 2024)

Retningslinjer, anbefalinger og prosedyrer

EULAR/Pres, 2024: Fautrel B, 2024 (utredning og mangement)

Italiensk ekspertgruppe (Colafrancescos S, 2019)

• Vennligst les generelt om behandlingsretningslinjer i eget kapittel.

Litteratur

• Fautrel B, 2024
• De Matteis A, 2024)
• Rao S, 2022
• Efthimiou P, 2021
• Ruscitti P, 2018
• Feist E, 2018
• Mathieu Gerfaud-Valentin 2014
• Yoo DH, 2019
• Goda K, 2020 (MAS)

Teksten er skrevet og gjennomgått av forfatterne. I bearbeidelsen har vi stedvis brukt kunstig intelligens.