Krampeanfall/epilepsi, koma, forhøyet intrakranielt trykk og truende tverrsnittslesjoner er omtalt i kapitlet om nevrologiske manifestasjoner ved revmatiske sykdommer. 

ICD-10: G04.9 Encefalitt, uspesifisert 

ATC koder (for legemiddelstatistikk): Prednisolon: H02A B06  Immunsuppressive legemidler: L04A A

Definisjon

Autoimmun encefalitt er en gruppe non-infeksiøse inflammatoriske sykdommer der immunsystemet angriper hjernen. I noen tilfeller kan det være en underliggende  kreftsykdom, sjeldnere autoimmune sykdommer som systemisk lupus (SLE) eller autoimmun thyreoidea-sykdom (Hashimotos encefalitt). Det finnes flere typer autoimmun encefalitt som kan skilles fra hverandre basert på relaterte antistoffer (se nedenfor), symptomer og spinalvæske (Varley JA, 2023). Diagnosen og behandlingen av autoimmun encefalitt skal håndteres av en nevrolog, men en revmatolog kan involveres dersom sykdommen er relatert til revmatiske sykdommer.

Epidemiologi

Den vanligste formen for autoimmun encefalitt er anti-NMDAR encefalitt, med en årlig insidens på 1 per 1,5 millioner personer (Dalmau J, 2019).

Patogenese

Ved autoimmune encefalitt dannes det reaksjoner mot nevronale antigener, noe som fører til produksjon av antistoff (van Coervorden- Hameete MH, 2014).

Symptomer

Symptomene kan være akutte eller subakutte. Vanligvis utvikler sykdommen seg innen seks uker og progredierer over dager eller uker. De kliniske symptomene varierer og er avhengige av antistofftypen.

Psykiatriske symptomer: Endret oppførsel/personlighet, bevegelsesforstyrrelser og kramper.

Andre symptomer: Andre tegn er hodepine, uklarhet, hallusinasjoner, aggressivitet og hukommelsessvikt (Graus F, 2016).

Autonome nervesystemet: Noen får symptomer fra det autonome nervesystemet med unormal kraftig svette, hypertensjon, tachykardi og hypoventilasjon (Dutra LA, 2018). 

Symptomene er delvis avhengige av hvilken type autoimmun encefalitt som foreligger.

Ulike typer autoimmun encefalitt:

Anti-N-methyl-D-aspartat reseptor (NMDAR) encefalitt  er den vanligste formen, ofte hos barn eller unge kvinner (Graus F, 2016). Bakenforliggende malignitet påvises ofte, hvorav de fleste (94%) er ovariale teratomer. Herpes simpleks virus-1 encefalitt kan trigge anti-NMDAR encefalitt, slik at de fleste post-herpetisk autoimmune encefalitter er av denne typen. Prodromale symptomer med feber, hodepine, kvalme, oppkast, diare og influensa-lignende symptomer forekommer to uker før nevrologiske symptomer.

Anti-α-amino-3-hydroksy-5-methyl-4-isoxazolepropionsyre receptor (anti-AMPAR) encefalitt debuterer typisk med kramper, redusert hukommelse og psykose (Höftberger M, 2015).

Anti-gamma-aminosmørsyre A reseptor (anti-GABA-AR) encefalitt ble beskrevet først i  2014. Raskt progredierende encefalopati med tidlige personlighets- og kognitive forandringer, etterfulgt av refraktære kramper og multifokale lesjoner på MR (Pertit-Predrol M, 2014).

Anti-gamma-aminosmørsyre B reseptor (anti-GABA-BR) encefalitt medfører kognitive symptomer, alvorlige kramper eller status epilepticus (Lancaster E, 2010). Nær 50% kan være assosiert med små-cellet lungecancer (Höftberger R, 2013).

Anti-LGI1 og anti-CASPR2 encefalitt (tidligere beskrevet som anti-VGKC-assosiert encefalitt). Anti-LGI1 encefalitt omfatter limbisk encefalitt, hyponatremi kramper. Halvparten av pasientene utvikler faciobracheal dystoniske kramper med korte unilaterale kontraksjoner i en arm over få sekunder flere ganger daglig, ofte tilsvarende i ansikt eller ben på samme side. To av tre har MR-forandringer i hjernens mediale temporallapp (Lancaster E, 2011).

Glutaminsyredecarboksylase (GAD) encefalitt katalyserer glutaminsyre til neurotransmitter GABA. Anti-GAD antistoff kan assosieres med andre autoimmune sykdommer, særlig insulinkrevende diabetes mellitus. Anti-GAD encefalitt medfører stiff-person syndrom, cerebellær ataksi, epilepsi og limbisk encefalitt (Vale TC, 2015).

Anti-Glycin reseptor (anti-GlyR) encefalitt kan forårsake progressiv encefalomyelitt med rigiditet, myoklonus og stiff-person syndrom (McKeon A, 2013). Muligens har anti-GlyR antistoff  også betydning for tilfeller av  cerebellær ataksi og demyeliniserende sykdommer som opticus neuritt og multiple sklerose.

Anti-Dipeptidyl peptidase-like protein 6 (DPPX) encefalitt kjennetegnes ved neuropsykiatriske symptomer som agitasjon og forvirrethet, men også myoclonus, tremor, kramper og stiff-person syndrom (Piepgras J, 2015).

Anti-IgLON5 encefalitt har sannsynligvis en genetisk disposisjon (HLA-DQB1*0501 og HLA-DRB1*1001) og debuterer med unik non-REM- (rapid eye movement) og REM-søvn med obstruktiv søvnapne, stridor, episodisk sentral hypoventilasjon, halting, talevansker, svelgevansker og blikk-parese som ved klassisk tauopati (nevrodegenerativ sykdom) (Sabater L, 2014).

Anti-Metabotrofisk glutamat reseptor 1 (anti-mGluR1) og anti-metabotrofisk glutamat reseptor 5 (anti-mGluR5) encefalitt forbindes med henholdsvis subakutt cerebellær ataksi (Lopez-Chiriboga AS, 2016) og “Ophelia syndrom” som består av hukommelsestap og psykose i relasjon til  Hodgkins lymfom (Lancaster E, 2011).

Undersøkelser

Anamnese; Inkluder detaljert sykehistorie, familieanamnese og komorbiditet, inkludert autoimmune sykdommer. Spør nøye om bruk av medikamenter som NSAIDs, immunglobuliner, monoklonale antistoffer, sulfonamider og penicillin, da disse kan forårsake aseptisk meningitt, en differensialdiagnose.

Klinisk nevrologisk undersøkelse; Utfør en grundig nevrologisk undersøkelse for å identifisere mulige nevrologiske symptomer og funn.

Antistoff i blod (serum) og spinalvæske. I en stor del av tilfellene kan mer eller mindre typiske antistoff tester slå ut. Vær oppmerksom på at “falsk positive” resultater kan forekomme, og at lave titer-utslag må tolkes med forsiktighet. Antistoffene er rettet mot proteiner i sentralnervesystemet (CNS). Disse kan være membran reseptorer og ionekanal assosierte proteiner på overflaten til nevroner. Thyreoidea antistoff (anti-TPO) ved Hashimoto thyreoiditt og Hashimoto encefalitt (SREAT)

Bildediagnostikk: MR av hjerne og hjernestamme for å identifisere avvik. PET/CT av hjernen kan være nyttig i noen tilfeller.

Annet:

• EEG (elektroencefalografi) for å vurdere hjerneaktivitet
• Spinalvæske for å se etter inflammatoriske markører
• Nevropsykologisk test or å vurdere kognitive funksjoner
• Øyeundersøkelse for å utelukke okulære manifestasjoner
• Malignitet-utredning (lunger, ovarier, lymfesystem) for å utelukke underliggende kreftdiagnose

Diagnose

Diagnosen av autoimmun encefalitt kan ikke utelukkende baseres på antistofftester, da noen tilfeller er seronegative. Klinikeren må ta hensyn til sykehistorie, kliniske funn, laboratorieresultater og bildediagnostikk for å stille en korrekt diagnose. Det er viktig å utelukke andre mulige årsaker til symptomene, som infeksjoner, malignitet og andre nevrologiske lidelser. Følgende foreslåtte diagnostiske kriterier kan være nyttige:

Foreslåtte diagnostiske kriterier  (Dutra LA, 2018)

Autoimmune encefalitt

-Sannsynlig autoimmune encefalitt dersom all tre av følgende er oppfylt:

1. Subakutt debut (rask progresjon over mindre enn tre måneder) med  redusert kort-tids hukommelse, påvirket mental status (redusert bevissthet, oppmerksomhet eller personlighetsforandring)
2. Minst en av følgende:
   1. Nye fokale CNS funn
   2. Kramper som ikke forklares av tidligere kjent sykdom
   3. CNS pleiocytose (spinalpunksjon)
   4. MR forenelig med encefalitt
3. Eksklusjon av andre åpenbare årsaker

-Auto-antistoff-negative mulig autoimmun encefalitt:

1. Subakutt debut (rask progresjon over mindre enn tre måneder) med  redusert kort-tids hukommelse, påvirket mental status (redusert bevissthet, oppmerksomhet eller personlighetsforandring)
2. Eksklusjon av velkjente syndromer som typisk limbisk encefalitt, Bickerstaff, hjernestamme encefalitt, akutt disseminert encefalo-myelitt
3. Fravær av velkjente autoantistoff i serum og cerebrospinalvæsken om minst to av følgende
   1. MRI patologi forenelig med autoimmun encefalitt
   2. Cerebrospinalvæske med pleiocytose, oligoklonale bånd eller økt spinalvæske IgG indeks eller begge
   3.  Hjernebiopsi med inflammatoriske infiltrater og eksklusjon av andre tilstander
4. Eksklusjon av andre åpenbare årsaker

Anti-NMDA reseptor encefalitt

Sannsynlig diagnose krever alle tre av følgende kriterier

1. Mindre enn tre måneder med mist fire av de seks følgende punkter
   1. Unormal (psykiatrisk) oppførsel eller kognitiv dysfunksjon
   2. Tale-dysfunksjon (trykkende tale, verbal reduksjon, mutisme (stumhet)
   3. Kramper
   4. Bevegelsesvansker, dyskinesi eller rigiditet / unormal fysisk holdning
   5. Redusert bevissthet
   6. Autonom dysfunksjon eller sentral hypoventilasjon
2. Minst en av følgende
   1. 1. Unormalt EEG (fokal eller diffus langsom eller desorganisert aktivitet, epileptisk aktivitet eller ekstrem delta bølge aktivitet (langsomme delta bølger med intermitterende hurtig aktivitet)
      2. Spinalvæske med pleiocytose eller oligoklonale bånd
3. Eksklusjon av andre åpenbare årsaker

Diagnosen kan også stilles når de tre kliniske kriterier ovenfor er kombinert med systemisk teratom (ofte ovarialtumor)

Sikker anti-NMDA reseptor encefalitt foreligger når en eller flere av de seks kliniske hovedgruppene og IgG anti-GluN1 antistoff foreligger etter eksklusjon av andre åpenbare årsaker

Differensialdiagnoser

Det er mange differensialdiagnoser. Akutt disseminert encefalopati, nevromyelitis optica-sykdommer, CNS-vaskulitt, enten den er primær (PACNS) eller sekundær, nevropsykiatrisk lupus (SLE), angiocentrisk lymfom, Rasmussens encefalitt, og febril infeksjons-relatert epilepsi. Det er også viktig å utelukke infeksjoner som HIV, syfilis, herpes virus-6-assosiert encefalitt hos immunsupprimerte pasienter, samt Creutzfeld-Jacob sykdom (Granerød J, 2010).

Bakterie infeksjon. Listeria. Streptokokker. Syfilis (treponema pallidum). Borrelia. Tuberkulose,

CNS vaskulitt (i hjernens blodårer)

Legemiddelindusert aseptisk meningitt utløses hyppigst av NSAIDs, immunglobuliner, monoklonale antistoff og antibiotika (særlig sulfonamider og penicillin) (Ågnes C, 2023).

Multiple sklerose (MS)

Skogflåttencefalitt skyldes et flavovirus som overføres via skogflåttbitt. Infeksjonen er svært skjelden i Norge (tick-borne encephalitis), men vanligere i Sentral- og Øst-Europa. Inkubasjonstiden er dager-uker og immunsupprimerte personer kan være utsatt. Typisk to-fasisk forløp med initialt feber, hodepine og muskleverk. Etter en afebril periode tilkommer høy feber og nevrologiske symptomer fra CNS (Marvik Å, 2022).

Soppinfeksjon (ved svekket immunsystem på grunn av medikamenter eller HIV). Cryptococcus- Aspergillus

Systemisk lupus erythematosus (SLE) med affeksjon av hjernen

Virus encefalitt. Herpes simpleks (HSV-2). Enterovirus. Varicella zoster. Tick-borne encephalitis (skogflåttencefalitt, se ovenfor), West Nile Virus. Epstein-Barr Virus (EBV).

Wernicke encefalitt: Alkoholisme. Redusert ernæringstilstand.

Andre: Intoksikasjon. Lymfom. Karsinomatøs meningitt. PACNS (MR-angiografi og MR hjerne, biopsi).

Behandling

Behandling av autoimmun encefalitt retter seg mot å dempe immunsystemets overreaksjon og fjerne de skadelige antistoffene. Valg av behandlingsregime avhenger av sykdommens alvorlighetsgrad og undertype. Vanlige medikamenter inkluderer:

• Kortikosteroider. Prednisolon er et eksempel på et kortikosteroid som kan brukes for å dempe betennelse i hjernen.
• Intravenøs immunglobulin (IVIg): IVIG inneholder antistoffer fra friske personer og kan bidra til å nøytralisere de skadelige antistoffene som er produsert av pasientens eget immunsystem.
• Rituksimab. Dette er et biologisk, monoklonalt antistoff som retter seg mot B-celler, en type hvite blodceller som er involvert i produksjonen av antistoffer. Rituximab kan brukes i tilfeller der andre behandlinger ikke har hatt tilstrekkelig effekt.
• cyclofosfamid er en cellegift som kan brukes til å undertrykke immunsystemet i mer alvorlige tilfeller.
• I tillegg brukes plasma utskifting/plasmaferese (Titulaer MJ, 2016). I denne prosedyren fjernes plasma (den flytende delen av blodet) fra pasienten og erstattes med nytt plasma fra en donor. Dette kan bidra til å fjerne de skadelige antistoffene fra blodet.

Prognose

Prognosen for autoimmun encefalitt avhenger av flere faktorer, inkludert:

• Tidlig diagnose og behandling: Jo raskere sykdommen blir diagnostisert og behandlet, desto bedre er prognosen.
• Alvorlighetsgrad av sykdommen: Pasienter med mildere sykdomsforløp har generelt en bedre prognose enn de med mer alvorlig sykdom.
• Tilstedeværelse av underliggende kreft: Pasienter med autoimmun encefalitt assosiert med underliggende kreft har ofte en dårligere prognose.

Generelt sett har pasienter med autoimmun encefalitt som får rask og riktig behandling en god sjanse for å bli friske. Imidlertid kan noen pasienter oppleve langvarige nevrologiske symptomer eller funksjonsnedsettelser (Höftberger R, 2013).

Litteratur

Varley JA, 2023

Dutra LA, 2018

Kelley BP, 2017

Graus F, 2016

Lancaster E, 2016