161 Hemokromatose (REV 073, REV 191)

• Metabolske sykdommer er ellers omtalt i eget kapittel
• Lysosomale lagringssykdommer og Fabrys sykdom har også egne kapitler.

ICD-10: E83.1 , M14.5 (ledd-manifestasjoner)

Definisjon 

Hemokromatose er en tilstand der kroppen lagrer for mye jern i vevene. Dette kan føre til skade på organer som lever, bukspyttkjertel, hjerte og ledd. Normalt jerninntak er viktig for kroppen, men hemokromatose-pasienter kan ikke kvitte seg med overflødig jern på en effektiv måte.

Hemokromatose kalles også “bronse diabetes” på grunn av hudens misfarging og diabetes mellitus som kan oppstå hos noen pasienter som følge av bukspyttkjertelproblemer (Brissot P, 2018).

Typer hemokromatose:

• Hereditær (primær) hemokromatose er den vanligste typen, en autosomal recessiv genetisk sykdom hos hvite.
• Sekundær hemokromatose oppstår på grunn av sykdom i bloddannelsen (erythropoesen) eller gjentatte blodtransfusjoner. Tilstanden ses ved talassemi, sigdcelle anemi, hereditær spherocytose, X-bundet sideroblastisk anemi og pyruvat kinase mangel (Porter JL, 2023).

Genetikk

Hereditær hemokromatose er autosomal recessiv sykdom, noe som betyr at begge kopiene av HFE-genet på kromosom 6 må være muterte for at sykdommen skal utvikle seg. Mutasjoner, vanligst C282Y og H63D, fører til økt jernabsorpsjon, selv ved normalt jerninntak og en av de vanligste genetiske sykdommene blant kaukasiere. Penetransen er imidlertid variabel (Feder JN, 1996).

Epidemiologi

Hemokromatose er vanligere enn man tidligere antok, og rammer hovedsakelig kaukasiere. Menn rammes 2-3 ganger oftere enn kvinner. Kvinner kan forbli symptomfrie til de er eldre (60-årene) på grunn av menstruasjonsblødninger som fjerner jern fra kroppen (Moirand R, 1997). Hos menn debuterer sykdommen oftest i 50-årene. Juvenil hemokromatose starter i 10-30-årene (Porter JL, 2023).

HFE-genet finnes hos 4-5% av den europeiske befolkningen, men penetransen (andelen som utvikler sykdommen) er lav. Hemokromatose rammer ca. 0,5 % av befolkningen (en av 150-300 kaukasiere) (Bacon BR, 2011). Omkring 85 % av tilfellene er hereditær (primær) hemokromatose forårsaket av mutasjon i HFE-genet. Dette genet styrer produksjonen av et protein som regulerer jernopptaket i tarmen.

Patogenese

Ved hemokromatose avleires jern unormalt i organer,  som kan føre til celleskade. Opphopning av jern med avleiring av hemosiderin forårsaker vevsskade. Den nøyaktige mekanismen er Ikke fullstendig klarlagt, men overskudd av fritt jern katalyserer dannelsen av frie radikaler som skader cellemembraner. Arvelig hemokromatose skyldes oftest mutasjon (p.C282Y) i HFE-genet som medfører økt jernabsorpsjon fra tarmen.  Artralgi, artritt og tidlig artrose kan skyldes avleiring av kalsiumpyrofosfatkrystaller i ledd (pyrofosfat-artritt, kondrokalsinose).

Symptomer

Symptomene på hemokromatose utvikler seg gradvis og dukker sjelden opp før 40 års alderen. Hos personer med kjent familiær disposisjon kan symptomene vise seg tidligere.

Preklinisk stadium. Fatigue er te tidlig symptom som kan kjennes opp til 10 år før diagnosen stilles.

Klinisk stadium:

• Nesten alle pasienter med hemokromatose opplever utmattelse/fatigue.
• Andre symptomer er avhengig av hvilke organer som angripes.
  • Artralgi (hos 3/4) og kan være første symptom.
  • Pasientene kan klage over negleforandringer.
  • Abdominal smerte ved hepatomegali.

Sluttstadium: Multiorgansvikt (bronsediabetes med cirrhose). Av de som utvikler levercirrhose, vil 30 % også få hepatocellulært karsinom. Kardiomyopati sees også.

Undersøkelser

Preklinisk stadium: Tilfeldig påvist økt serum Fe, nedsatt TIBC (Total Iron Binding Capacity), senere forhøyet serum ferritin som reflekterer størrelsen på jernlagrene. Det tidligste funnet er økt transferrinmetning (jern/TIBC x 100 > 45 %).

Lever, milt og pankreas. Ved klinisk undersøkelse påvises forstørret lever, evt. med tegn til levercirrhose (10-15% i forløpet), ed utviklet levercirrhose foreligger økt risiko for portal hypertensjon og for hepatocellulært karsinom (30% ved cirrhose) som en kan få mistanke om blant annet ved auskultasjon av bilyder over lever. Ikterus er et sent symptom. Splenomegali er ofte kombinert med lever-manifestasjoner. Diabetes pga. jernavleiring i pankreas.

Kardialt. Restriktiv og dilatert kardiomyopati med arytmier og kardial svikt er typisk. Gynekomasti og redusert kroppshår kan være sekundært både til kronisk leversykdom og hypofysesvikt. EKG gjøres for å vurdere arytmi.

Endokrinologisk ses  redusert libido, ev. impotens, amenore og på grunn av hypofyse-svikt og diabetes mellitus ved pankreas-affeksjon. Også thyreoidea kan angripes (hypothyreose), binyrer (binyresvikt), parathyreoidea (hypoparathyreoidisme) og osteoporose kan utvikles.

Hud, hår og negler. Misfarging av huden (bronse diabetes) sen hos 90% i forløpet. Omtrent 60% utvikler redusert hårvekst (mest ved pubes) på kroppen, komplett hos 12%. Negler er tynne, konkave og sprø (koilonychia) hos 50%, oftest pekefinger. Omtrent 25% får generaliserte negleforandringer.

Revmatologiske manifestasjoner: Leddmanifestasjonen preges av en kronisk degenerativ artritt / artrose-tegn og som ved pyrofosfat-artritt, kondrokalsinose. Vanligst er hevelse av 2. og 3. MCP-ledd i hender og generell artralgi. Radiologisk leddspaltereduksjon, leddnære cyster og forkalkninger som ligner kondrokalsinose. Utvikles hos omkring halvparten av pasientene med manifest hemokromatose. Utenom fingre angripes ofte også knær, håndledd, hofter, føtter og columna (både nakke og rygg). Ingen sikker sammenheng mellom graden av hemokromatose og risiko for artrittutvikling. Nesten alltid negative for anti-CCP antistoffer. Osteoporose utvikles hos 1/3.

Laboratorieprøver. Økt serum Fe, nedsatt TIBC og økt Ferritin. Økt transferrin metning (> 35 % for menn, > 50 % for kvinner) er nærmest diagnostisk for hemokromatose og bør medføre genetisk testing. Gentest (C282Y og H63D mutasjon i HFE genet utgjør 90% av tilfellene) (Salgia RJ, 2015). Fastende blodsukker og HbA1c er aktuelt med tanke på diabetes mellitus. Leverenzymer er forhøyet hos 75%. Det vanligste er at leverenzymene ikke er mer enn doblet så høye som øvre referanseområde (Cherfane CE, 2013). Pankreas-amylase eller lipase, NT-proBNP for hjerte-manifestasjon med kardial svikt kan bidra til å påvise relaterte organ-manifestasjoner.

Bildediagnostikk. Røntgenbilder viser en blanding av artritt og artrose og kan påvises hos 80 %, oftest i hender. Røntgen thoraks kan indikere stort hjerte og Kardiomegali, samt økte vaskulære tegninger i lunger. Ekkokardiografi er neste metode for å vurdere hjertefunksjonen. CT av lever viser økt tetthet, mens en ved MR-lever kan beregne jerninnholdet (Gandon Y, 2004).

Biopsi. Vevsprøve fra synovia vil vise hyperplastisk synovitt med økt deponering av jern. Leverbiopsi er den mest sensitive og spesifikke metoden for å måle jerninnholdet og kan også vise graden av leverskade. Histologisk farges med Perls Prøyssisk (Berlin-) blå farging viser et klassisk mønster med jerninnlagring, primært i hepatocytter og galleepitel med noen Kupffer celler. Indikasjoner for leverbiopsi er 1) Forhøyede leverenzymer 2) ferritin > 1000 µg/L.

Diagnosen

Hvis en påviser hyperferritinemi, forhøyet transeferrinmetning i plasma og mutasjon i p.C282Y i HFE-genet er diagnosen arvelig hemokromatose temmelig sikker (Hagve TA, 2022).

Differensialdiagnoser

• Alkoholisk leversykdom
• Biliær cirrhose
• Fettlever, non-alkoholisk
• Hemolytisk anemi
• Hepatitt B og C
• Hereditær aceruloplasminemi (annen genetisk sykdom med jerninnlagring i hjerne og indre organer)
• Jerntilskudd i altfor store doser
• Metabolsk hyperferritinemi (ved metabolsk syndrom)
• Overbelastning med jern via mange blodtransfusjoner
• Profyria cutanea tarda

Behandling

Flebotomi (årelating). Tapping av blod (flebotomi) er er den vanligste behandlingen for hemokromatose. Målet er å fjerne overflødig jern fra kroppen. Dette gjøres ved å tappe blod regelmessig, vanligvis to ganger i uken. Antall tappinger og mengde blod som tappes varierer fra person til person, men målet er å normalisere jernnivået og ferritinnivået (som måler jernlagre i kroppen) til under 50 μg/l. Etter at jernnivået er normalisert, kan det være nødvendig med vedlikeholdsbehandling med flebotomi 3-4 ganger i året for å hindre at jernnivået stiger igjen. Flebotomi er en effektiv behandling for hemokromatose og kan bidra til å forhindre organskader og forbedre symptomer. Behandlingen er imidlertid livslang (Tassi TB, 2014).

Andre viktige punkter i behandlingen:

-Alkohol skal unngås med hensyn på toksisk effekt på lever og pankreas l (Porter JL, 2023).

-Generelle kostholdsråd: Pasientene bør unngå jerntilskudd, C-vitamininntak og rødt kjøtt.

-Erythropoietin. I noen tilfeller kan erythropoietin, et hormon som stimulerer røde blodlegemer, brukes i kombinasjon med flebotomi for å opprettholde hemoglobinnivået under jernmobilisering.

-Levertransplantasjon kan være et alternativ for personer med hemokromatose som har utviklet leversvikt i sluttfasen.

-Leverscreening. Personer med hemokromatose har en økt risiko for å utvikle hepatocellulært karsinom (leverkreft). Regelmessig screening med ultralyd og måling av alfato-fetoproteinnivåer i blodet kan bidra til å oppdage kreft på et tidlig stadium, når det er lettere å behandle (Porter JL, 2023).

–Leddmanifestasjoner. Til tross for behandling, kan leddmanifestasjonene fortsette. Årsaker kan være sen diagnose og behandling. Behandling for ledd er symptomatisk med NSAIDs, fysioterapi og synovektomi.

–Screening av slektninger: Førstegrads-slektninger (foreldre, søsken, barn) bør screenes for hemokromatose.

Litteratur

• Porter JL, 2023
• Brissot P, 2018
• Brian K et al  Am Fam Physician. 2013
• Hagve. Tidsskr Nor Legeforen 2009
• Richette et al. J Rheumatol 2010