188 Myopati ved lipidsenkende medikamenter. Statinmyopati (REV 022, REV 073, REV 082)

ICD-10; G72.0 (legemiddelutløst). G72.2 (toksisk)

Definisjon

Statiner (HMG-CoA reduktase-hemmere) er mye brukte medikamenter for å senke kolesterolnivået i blodet, spesielt ved hyperlipidemi. De virker ved å hemme enzymet HMGCR, som er sentralt i kolesterolproduksjonen (Selva-O’Callaghan A, 2018). Statiner har vist seg å være effektive i å redusere risikoen for hjerteinfarkt, slag og andre hjerte- og karsykdommer. Imidlertid kan de også gi bivirkninger, hvorav muskelrelaterte problemer er blant de vanligste.

Muskelbivirkninger av statiner kan deles inn i tre hovedgrupper:

1. Myalgi: Muskelsmerter uten tegn til muskelcelleskade (normal kreatinkinase, CK) eller antistoffer. Symptomene forsvinner vanligvis raskt etter seponering av statin.
2. Toksisk myopati: Muskelskade med forhøyet CK, kan utvikle seg til rabdomyolyse med skyhøy CK i blodet og krever væskebehandling og observasjon med tanke på nyreskade (Stroes ES, 2015), Imidlertid er toksisk myopati ikke en autoimmun sykdom med antistoffutvikling.
3. Immunmediert nekrotiserende myopati (IMNM): En sjelden, men alvorlig autoimmun reaksjon mot HMGCR-enzymet. Kjennetegnes av raskt utviklende muskelsvakhet og høy CK. (Andre typer IMNR er anti- SRP positiv type og antistoff-negativ type. Disse kjennetegnes alle av aggressiv, rask sykdomsutvikling med muskelsvakhet og høy CK i blodet (Hamann P, 2013)). Vennligst les mer om nekrotiserende myopatier i kapitlet om myositt.

Forekomst

• Toksisk statin myopati. Totalt avslutter 5-20% av pasienter som bruker statiner behandlingen på grunn av muskelsymptomer (Mohassel p, 2013). De færreste har tegn på muskelcelleskader. Studier på myalgi utløst av statiner har overraskende nok vist nesten like mye muskelplager blant dem som fikk placebo, slik at sammenhengen er omdiskutert (Ganga HV, 2014). De aller fleste har normal kreatin kinase (CK) i blodet. Det mangler en god forklaring på diskrepansen fra klinisk praksis der mange rapporterer myalgi, men myalgi er observert vanligere ved høyere doser statiner og simvastatin og lovastatin har høyere risiko enn fluvastatin og pravastatin. Toksisk statin-myositt og rabdomyolyse er mye sjeldnere. Dersom en CK-stigning på 10 ganger over referanseområdet legges til grunn, forekommer toksisk statin-myopati trolig hos færre enn 1 per 10 000 statin brukere og rhabdomyolyse med CK 10-20 000 er antatt å være sjeldnere enn 1 per 100 000 (Dalakas MC, 2009; Armitage J, 2007). Hard fysisk trening øker risikoen for statin-indusert muskelskade (Chhetry M, 2023).
• Statin-assosiert autoimmun myopati / immunmediert myopati. Denne bivirkningen er svært sjelden med innsidens på 2-3 per 100 000/år (Mammen AL, 2016). Blant pasienter med myositt antas denne formen å utgjøre 6% (i et selektert amerikansk materiale) (Watad A, 2015). Anti-HMGCR (3-hydorxy-3-methylglutaryl-coenzym A reduktase) kan påvises (må rekvireres spesifikt) hos de fleste, og kan bidra til å skille fra toksisk statin-myopati. Anti-HMGCR antistoff i blodet er imidlertid ikke helt spesifikt eller sensitivt. Det ses hos ca. 50% med nekrotiserende immunmediert myopati (IMNM) uten forutgående statin-bruk, og noen med statin-assosiert autoimmun myopati / immunmediert myopati mangler antistoffet (Aggarwal R, 2020).

Symptomer

• Statin-myalgi uten muskelcelleskade (normal CK) medfører smerter og stivhet i muskler, noen ganger med muskelkramper. Symptomene oppstår ofte kort tid etter oppstart av statinbehandling og forsvinner vanligvis innen noen dager etter seponering.
• Toksisk statin myopati og rabdomyolyse medfører muskelsmerter (myalgi) og muskelsvakhet, noen ganer med ødemer over angrepet muskulatur eller kapillærlekkasjoesyndrom (capillary leak syndrom). Symptomene kan forverres ved hard fysisk trening eller samtidig bruk av medikamenter som påvirker statinmetabolismen via P450 3A4 (CYP3A4) isoenzym (paravchol (pravastatin), fluvastatin (Lescol) benytter andre enzymsystemer). Også ciclosporin (Sandimmun Neoral) og kolkisin som brukes mot andre revmatiske sykdommer, makrolidantibiotika, noen antimykotika, HIV/HCV protease hemmere, gemfibrozil, diltiazem, verapamil, amiodarone disponerer.  Sjekk interaksjoner via interaksjoner.no
• Statin-assosiert autoimmun myopati kan ligne klassisk myositt, men muskelsmerter trenger ikke være så uttalt. Muskelsvakhet, hovedsakelig i proksimale muskelgrupper (lår, overarmer), og dysfagi er derimot mer utpreget. Svakheten utvikler seg ofte raskt, innen få uker etter symptomdebut. Denne myopatien kan oppstå etter flere års statin-bruk. Genetiske faktorer (SLCO1B1) gener og alder over 50 år, samt komorbiditet som lever- eller nyresykdom og ukontrollert diabetes mellitus antas å disponere (Szczesny P, 2008; Jayatilaka S, 2021). Ekstramuskulære manifestasjoner er mindre vanlig enn ved andre myositt-tilstander. 

Medisinske Undersøkelser

Anamnesen omfatter kartlegging om bruk av statiner, disposisjon for muskelsykdommer (myositt, non-inflammatorisk myopati), tidligere symptomer (myalgi), bruk av andre medikamenter og forutgående uvanlig fysisk aktivitet.

Klinisk undersøkelse: Ved toksisk myopati og ved rabdomyolyse vurderes muskelsvakhet, særlig i proksimale muskelgrupper. Pasienten kan ha problemer med å reise seg fra stolen eller fra huksittende, noen sliter med å strekke nakken. eller har også svelgevansker (på grunn av redusert øsofagusmotilitet). Ved autoimmun myopati/myositt (IMNM) forventes mer gradvis utvikling av svakhet til proksimale muskler og symmetrisk muskelatrofi. Tegn til artritt, eksantem og lungemanifestasjoner vurderes, men er sjelden. Vennligst se også eget kapittel om utredning.

Laboratorieprøver: CRP, SR, Hb, leukocytter med differensialtelling, trombocytter, lever- nyre- og thyreoidea-funksjonsprøver, elektrolytter med kalium og kalsium og kreatin kinase (CK), supplert med antinukleære antistoff (ANA). Urin-stiks. Ved muskelcelleskade forventes kreatin kinase (CK), ASAT og LD å være forhøyet. CK stiger ved fysisk trening. Forhøyede CK -nivåer forventes å halveres ca. hver 24-36 timer dersom utløsende årsak er fjernet. Normalisering i løpet av 3-5 dager forventes, slik at noen dagers treningspause før prøvetakning anbefales. Toksisk myopati er ikke assosiert med spesielle antistoff, slik at ANA og subgrupper, inklusiv myositt spesifikke antistoff forventes å være normale. Ved mistanke om statinutløst autoimmun myositt er måling av antistoff mot HMGCR essensielt. Analysen utføres ved Immunologisk laboratorium, Oslo Universitetssykehus, men inngår (pr 2021) ikke i rutine når en rekvirerer ANA-test eller myositt-spesifikke antistoff. Ved toksisk myopati og rhabdomyolyse er CK forhøyet, ved rabdomyolyse  på 10.000-20.000 eller høyere) (De Schryver, 2015).

Bildediagnostikk. Dersom en mistenker toksisk myopati, rabdomyolyse eller autoimmun myopati kan MR av muskler (oftest lårmuskler) være nyttig. En forventer å finne patologisk ødem i muskler og noe i tilstøtende muskelfascier. Ved langvarig forløp ses muskelatrofi og fett i musklene. Lokaliseringen av inflammasjons-tegn på MR kan vise egnet sted for muskelbiopsi som da ofte er neste steg i utredningen. CT av lunger vurderes dersom mistanke om lungemanifestasjon.

EMG: Kan være normal ved toksisk myopati, men viser myopatisk mønster ved autoimmun myopati.

Biopsi er viktig dersom det foreligger kliniske tegn til muskelcelleskader. Milde tilfeller: Cytokrom oksidase negative fibre og vakuoler. Alvorlig affeksjon: Muskelfiber nekroser og regenerasjon med antydet inflammasjon. Ved statin-assosiert autoimmun myopati ses muskelfiber-nekroser, relativt lite lymfocyttinfiltrasjon, men tegn til regenerasjon med lite inflammasjon, MHC klasse I er oppregulert og Membran Attack Complex (MAC) på ikke-nekrotiske fibre.

Diagnose

Diagnosen baseres på symptomer, anamnese, klinisk undersøkelse, laboratorieprøver, bildediagnostikk og biopsi (se ovenfor). Forløpet er også viktig for å skille mellom ulike typer statinindusert myopati. Symptomer forventes å debutere innen 4 uker fra oppstart, og går vanligvis tilbake i løpet av noen dager-uker fra seponering av statin. Oftest er pasientene symptomfrie etter 2-3 måneder, men opp til 14 måneder med symptomer er også beskrevet. Ved toksisk myopati eller rabdomyolyse øker symptomene på over flere dager før de langsomt normaliseres etter statin-seponering. Autoimmun statin-myopati kan ha symptomer som går langsommere tilbake, vedvarer eller progredierer til en vedvarende sykdom, selv etter statin-seponering.

 Differensialdiagnoser

• Andre former for myositt
• Inklusjonslege myositt
• Muskeldystrofi

Behandling

Behandlingsmål kan være symptomfrihet, normal eller nærmest normalt CK-nivå i blodprøvene og gradvis normalisering av muskelstyrke. Sykdommen forløper individuelt forskjellig og valg av behandling og behandlingsintensitet vurderes i den sammenheng.

Behandlingen avhenger av typen statinindusert myopati:

• Statin-myalgi: Seponering av statin og eventuelt dosejustering eller bytte til et annet statin.
• Toksisk myopati/rabdomyolyse: Seponering av statin, væskebehandling og observasjon med tanke på nyreskade.
• Statin-assosiert autoimmun myopati: Seponering av statin og immunsuppressiv behandling med kortikosteroider, DMARDs eller IVIG. Rituksimab kan være aktuelt i alvorlige tilfeller (Allenbach Y, 2018). Behandlingsvalg gjøres etter grundig vurdering der både antistoff-profil og biopsisvar kan være av betydning. En forsøker ofte å avslutte den immunsuppressive behandlingen etter to år, men tilbakefall er da ikke uvanlig.

Ved behov for fortsatt kolesterolsenkende behandling kan alternative medikamenter som ezetimib eller PCSK9-hemmere vurderes. Livsstilsendringer og kosthold er også viktige tiltak.

Før en velger behandlingsstrategi er det nyttig å vurdere indikasjonen for statin-bruk og ekskludere risikofaktorer, andre relaterte sykdommer og former for myopati. En ser også på alvorlighetsgraden av myopati ut i fra nivået på CK i blodet. Dersom CK er under 1000 IU/L (eller < 5 ganger øvre referanseområde) og pasienten er uten muskelsvakhet ved klinisk undersøkelse, kan en ofte kontinuere statin-behandlingen. Det forutsetter oppfølging,  at CK ikke stiger og at nye symptomer er fraværende. Hvis CK øker til mer enn 10 ganger øvre referanseområde bør klinikeren vurdere å seponere statin-behandlingen. Generelt anbefales at pasienter med høy risiko for kardiovaskulære hendelser (tidligere hjerteinfarkt og tilsvarende) med myalgi, men uten CK-stigning eller muskelsvakhet kontinuerer med statin (Selva-O’Callaghan A, 2018).

Dersom pasienten er fysisk svært aktiv, bør treningsmengden reduseres og hard muskelbelastning unngås. Toksisk statin myopati forventes å gli over uten andre spesielle tiltak enn statin-seponering. Dersom ikke tydelig bedring av symptomer, CK -verdier og muskelkraft etter 3 måneder gjøres videre utredning (klinisk re-vurdering, CK, antistoff, MR lårmuskler, biopsi).

Retningslinjer, anbefalinger og prosedyrer

Lundberg IE, 2017: EULAR Klassifikasjon av myositt 

Allenbach Y, 2018; ENMC anbefalinger

Revmatologisk forening/Legeforeningen 2020

Selva-O’Callaghan A, 2018 (eksperts opinion)

Litteratur

Ward NC, 2019

Selva-O’Callaghan A, 2018

Ljøstad U, 2016: Autoimmun myopati ved statinbruk Tidskr Legefor

Tonstad S, 2017, Legeforeningen

Pinal-Fernadez I, 2018

Mammen AL, 2016

Podcast “Revmatologi/immunmediert nekrotiserende myopati” med Jens Vikse