233 Biologiske legemidler (bDMARDs) (REV 016, REV 033)

Historie. Utviklingen av bDMARDs begynte på 1980- og 1990-tallet, avdekket de sentrale rollene til cytokiner som TNF-alfa i patogenesen av revmatiske sykdommer. Denne kunnskapen banet vei for utviklingen av biologiske legemidler som er designet for å målrettet blokkere disse cytokinene.

Godkjenningen av de første TNF-alfa-hemmerne (infliximab, etanercept) markerte et gjennombrudd i behandlingen av revmatoid artritt og banet vei for utviklingen av en rekke andre bDMARDs. Dette representerte et paradigmeskifte i behandlingen av RA, da det ga leger et effektivt verktøy for å dempe inflammasjon og bremse leddskade (Maini R, 1999). Suksessen med TNF-alfa-hemmere førte til utviklingen av andre biologiske legemidler, som blokkerer andre cytokiner som interleukin-1, IL-6, IL-17, eller retter seg mot spesifikke immunceller som B-celler eller T-celler (Burmeister GR, 2017). Biologiske legemidler har hatt en enorm innvirkning på livskvaliteten til pasienter med revmatiske sykdommer. De har gitt mange pasienter mulighet til å oppnå remisjon eller lav sykdomsaktivitet, noe som tidligere var utenkelig.

Nomenklatur. Biologiske legemidler kalles også biologiske sykdomsmodifiserende medikamenter (bDMARDs), til forskjell fra de klassiske “kjemiske” DMARDs (cDMARDs). Navnene på biologiske legemidler gir ofte informasjon om deres egenskaper:

• “-mab”: Monoklonalt antistoff
• “-cept”: Retter seg mot en reseptor (reseptorfusjonsprotein)
• “-kin”: Retter seg mot cytokiner (cytokinhemmer)
• “-ximab”: Kimerisk antistoff, delvis fra dyr og delvis fra menneske
• “-zumab”: Humanisert antistoff, 95% humant
• “-mumab”: Fullstendig humant antistoff

Den midtre delen av navnet kan indikere hvilken sykdomsgruppe legemidlet opprinnelig ble utviklet for:

• “-lim-“: Inflammatorisk sykdom
• “-cir-“: Kardiovaskulær sykdom
• “-tu-“: Tumorer

Virkning. Biologiske legemidler virker ved å hemme spesifikke deler av det overaktive immunsystemet og dermed redusere inflammasjon og organskade. De administreres vanligvis via injeksjon eller infusjon, da de ville blitt inaktivert i mage-tarmkanalen. Ved revmatoid artritt (RA) har biologiske legemidler vist seg å være effektive hos omtrent 94% av pasientene (Kearsley-Fleet L, 2018).

Flere autoimmune sykdommene har overlappende immunologiske mekanismer, og derfor kan samme biologiske medikament virke på ulike sykdommer. Detaljert kunnskap om patogenesen til hver enkelt sykdom er imidlertid viktig når man vurderer hensikten og indikasjonen for et spesifikt legemiddel.

Ved revmatoid arteritt (RA), spondyloartritt og IBD er Th17-cytokiner, TNF-α og JAK-STAT (se JAK-hemmere) av betydning. Noen behandlinger som TNF-hemmere, IL-17 hemmere, (IL)-12/23 hemmere og B- og T-celle-hemmere har på grunn av overlappende patogenese effekt på flere autoimmune sykdommer. Ved SLE er B-celler sentrale. Begge de biologiske legemidlene rituksimab og belimumab som hemmer B-celler er grundig vurdert, men effekten er ikke like god som for TNF-hemmere ved revmatoid artritt. Rituksimab har i enkelte grundige studier ikke vist effekt på SLE og på belimumab vil ca. 40% være non-respondere. Likevel er medikamentene nyttige for subgrupper av SLE-pasienter (Wise LM, 2020). Uansett, moderne behandling er i større grad rettes mot sykdommenes patogenese enn de enkelte diagnosene og mange av de biologiske medikamentene har utmerket effekt på riktig indikasjon  (Petitdemange A, 2020).

Indikasjoner og klinisk anvendelse

Biologiske legemidler er indisert for en rekke autoimmune og inflammatoriske sykdommer. Innen revmatologi inkluderer dette

• Revmatoid artritt (RA)
• Spondyloartropatier
• Juvenil artritt (JIA)
• Autoinflammatoriske sykdommer
• Vaskulitter
• Systemisk lupus erythematosus (SLE) og enkelte andre systemiske bindevevssykdommer,
• Andre relaterte autoimmune sykdommer, urinsyregikt og osteoporose.

Biologiske legemidler brukes ofte i kombinasjon med csDMARDs, spesielt metotreksat, for å oppnå optimal effekt og redusere risikoen for antistoffdannelse.

Eksempler på biologiske legemidler og virkningsmekanismer

TNF-alfa hemmere som adalimumab, etanercept, infliksimab, golimumab eller certolizumab pegol (Cimzia) (Wysocki T, 2022). Virkning på sykdomsaktivitet forventes i løpet av få uker. Blant bivirkninger er økt infeksjonsrisiko, blant annet oppbluss av latent tuberkulose (Zhang Z, 2017; van Loo G, 2023).

Andre bDMARDs som ofte brukes i revmatologi inkluderer abatacept (Orencia), tocilizumab (RoActemra) og rituksimab (MabThera). Anakinra (Kineret) er en IL-1 hemmer som har RA som indikasjon. Sammenlignet med andre bDMARDs er effekten imidlertid dårligere (Nikfar S, 2018), slik at den i praksis er lite brukt mot RA. Derimot er det god virkning ved systemisk JIA, adult Stills sykdom og andre autoinflammatoriske tilstander.

Inndeling etter hvilken del av immunsystemet de virker på: 

• TNF-hemmere (adalimumab, certolizumab, etanercept, golimumab, infliksimab)
• B-celle hemmere er rituksimab (MabThera, Riaxthon) og belimumab (Benlysta)
• Interleukin (IL)-hemmere
  • IL-1 anakinra (Kireret) og canakinumab (Ilaris) mot Systemisk barneleddgikt, adult Stills syndrom, febersyndromer, revmatoid artritt
  • IL-4 reseptor og IL-13 hemmer, dupilumab (Dupixent) mot astma og alvorlige nesepolypper/bihulebetennelser
  • IL-5 reseptor antistoff benralizumab (Fasenra) mot eosinofil astma
  • IL-5 reslizumab (Cinqair) mot astma
  • IL-5 relizumab (Cinqair) mot eosinofil astma
  • IL-5 mepolizumab (Nucala) mot EGPA (Churg-Strauss vaskulitt)
  • IL-6 tocilicumab (RoActemra) mot Revmatoid artritt, kjempecellearteritt, systemisk barnbeleddgikt
  • IL-6 sarilumab (Kevzara) mot revmatoid artritt
  • IL-12/23 hemmer er ustekinumab (Stellara) mot psoriasis, psoriasis-artritt, Crohns og ulcerøs kolitt
  • IL-17 secukinumab (Cosentyx) mot psoriasis-artritt og Bekhterevs/ankyloserende spondylitt
  • IL-17 brodaluzumab reseptorantagonist hemmer også IL-25. Mot psoriasis
  • IL-17 ixekizumab (Taltz) mot psoriasis, psoriasis-artritt og Bekhterevs/Ankyloserende spondylitt
  • IL-17 bimekizumab (Bimzelx) mot psoriasis, psoriasisartritt og aksial spondyloartritt
  • IL-23 risankizumab (Skyrizi) mot psoriasis
  • IL-23 guselkumab (Tremtua) mot psoriasis
  • IL-23 tildrakizumab (Ilumya) mot psoriasis
• T-celle hemmer abatacept (Orencia)

Før behandlingsstart

Grundig pasientinformasjon om nytte og risiko. Før oppstart av behandling med biologiske legemidler er det viktig med grundig informasjon til pasienten om hensikten med behandlingen og hvordan legemidlene virker. Behandlingsretningslinjer og individuell tilpasning er viktig for valg av medikament.

Infeksjonsscreening. Undersøkelser for infeksjoner

• IGRA-test, screening for hepatitt B og C, HIV
• Tuberkulose-screening: Urin, IGRA-test, røntgen- eller CT av lunger.

Grundig Anamnese: Intoleranse, i, kreft i anamnesen (Sebbag E, 2024: EULAR: Artritt-behandling ved tidligere kreft)

Vaksinasjoner (influensa, pneumokokker, hepatitt B for utsatte personer).

Laboratorieprøver for å utelukke infeksjoner og infeksjonsrisiko, organsvikt og lavt immunglobulin (f. eks. CRP, celletellinger, lever- nyre- og thyreoideaprøver, IgG, urin-stiks)

Start- og stopp-kriterier

Før behandlingsstart er det viktig å definere klare behandlingsmål (“treat to target”). Hvis målene ikke nås innen en viss tid, for eksempel innen 3-6 måneder, kan det være aktuelt å avslutte behandlingen. Det er også viktig å evaluere behovet for fortsatt behandling over tid og vurdere stoppkriterier.

Bivirkninger

Infeksjoner. Biologiske legemidler har generelt færre bivirkninger enn tradisjonelle DMARDs, men risikoen for alvorlige infeksjoner kan være høyere. Dette gjelder både ny-ervervet infeksjon som lungebetennelser med pneumocystis (PCP), tuberkulose) og soppinfeksjoner eller sykdom av latent infeksjon (for eksempel herpes zoster/helvetesild, hepatitt B og tuberkulose. PML forårsaket at JC-virus er svært sjelden (Zhang Z, 2017).

Allergiske reaksjoner kan forekomme (kløe, rødhet, hevelser, feber). Andre er smerte og rødhet på innstikksstedet, fall i antall blodlegemer (anemi, leukopeni, trombocytopeni) og forverring av hjertesvikt. Ved IL-6 hemmeren tocilizumab er det sett økt risiko for divertikulitt med perforasjonsrisiko (Gout T, 2011).

Risikopasienter. Risikoen for bivirkninger må vurderes spesielt nøye hos eldre personer, pasienter med tidligere alvorlige infeksjoner/svekket immunsystem (Singh JA, 2015), alvorlig komorbiditet og risikoatferd.

Interaksjoner. Ved multifarmasi bør en utelukke interaksjon av betydning mellom legemidlene. Et nyttig verktøy er Interaksjoner.no.

Antistoff mot medikamentet. Initialt var biologiske legemidler utviklet fra monoklonale antistoff fra dyr. De hadde en relativ kort halveringstid på grunn av svak binding til Fc-reseptor og ikke minst redusert virkning på grunn av utvikling av anti-murine antistoff. De nyere generasjoner biologiske legemidler er delvis eller helt humanisert. Antistoffdannelse er dermed redusert, men molekylene er likevel fremmede og kroppens utvikling av antistoff mot dem er ikke helt eliminert. Ved påvist antistoffdannelse er det aktuelt å bytte medikament (Jamnitski A, 2011). For å forebygge/redusere antistoffdannelse ved anti-TNF-behandling av RA, er det vanlig å kombinere med metotreksat.

Behandling av barn.

Biologiske legemidler representerer en sentral del av behandlingsarsenalet også for barn med revmatiske sykdommer, særlig ved juvenil idiopatisk artritt (JIA) og andre kroniske inflammatoriske tilstander. Vennligst se eget kapittel

Svangerskap. Svangerskap og amming: Bruk av biologiske legemidler under svangerskap krever nøye vurdering av nytte opp mot risiko. Noen biologiske legemidler kan vurderes brukt frem til svangerskapsavslutning, og i visse tilfeller under selve svangerskapet, basert på individuell vurdering. Behandlingsstrategien kan kreve justeringer og overvåkning av barnet i de første levemånedene, grunnet potensiell immunsuppresjon. Biologiske legemidler overføres til morsmelk, men systemisk absorpsjon hos barnet anses som minimal. For spesifikk informasjon henvises det til oppdaterte retningslinjer fra Nasjonalt kompetansesenter for svangerskap og revmatiske sykdommer  NKSR.

Oppfølging under behandling

• Regelmessig vurdering av effekt og bivirkninger. Ved manglende behandlingseffekt bør serumkonsentrasjonen av legemidlet måles. Ved lave verdier til tross for adekvat dosering, bør antistoffmåling vurderes i henhold til anx.no.
• Overvåking av infeksjonstegn.
• Planlegging av pauser i behandling rundt operasjoner. Planlagte operasjoner, tanntrekking, implantater og rotfyllinger: Om mulig, anbefales å stanse behandlingen med biologisk legemiddel noen uker før inngrepet. Medikamentene har forskjellige virkningstider. Det er derfor anbefalt å stanse TNF-hemmere avhengig halveringstiden (stanse 4-5 ganger halveringstiden) for det enkelte medikament.
  • Før operasjon/inngrep (Radfar L, 2017). Etanercept (Enbrel, Benepali) stanse behandlingen 2 uker før inngrep. Adalimumab (Humira) stanses 6-8 uker før inngrep. Infliksimab (Remicade, Rixaton) stanses 4-6 uker før inngrep.
  • Etter en operasjon. Behandlingen begynnes når infeksjonsfaren er over, ofte etter 2-3 uker. Ved akutte situasjoner eller stor sykdomsaktivitet må individuelle tilpasninger gjøres.
• Interaksjoner. Viktigheten av interaksjoner med andre medikamenter.
• Svangerskap og amming.

Konklusjon

Biologiske legemidler har revolusjonert behandlingen av revmatiske sykdommer, og gir mange pasienter mulighet til å oppnå remisjon eller lav sykdomsaktivitet. Grundig vurdering, riktig indikasjon og tett oppfølging er avgjørende for å sikre optimal pasientbehandling.

Retningslinjer

EULAR: Smolen JS, 2020

Norsk Revmatologisk Forening 

Litteratur

• van Loo G, 2023
• Wise LM, 2020
• Kearsley-Fleet L, 2018
• Radfar L, 2017
• Singh JA, 2015 (infeksjonsrisiko)
• Boyman O, 2014