233 Biologiske legemidler (bDMARDs) (REV 016, REV 033)

Historie. Innføringen av biologiske legemidler i form av monoklonale antistoffer på slutten av 1990-tallet revolusjonerte behandlingen av inflammatoriske sykdommer. Disse medikamentene kunne utvikles målrettet basert på nye patogenetiske oppdagelser i immunsystemets sykdomsmekanismer. Tumornekrosefaktor-alfa-hemmere (TNF-hemmere) var de første biologiske legemidlene som ble godkjent for behandling av revmatoid artritt (Maini R, 1999), og senere er indikasjonene utvidet til å omfatte mange andre systemiske revmatiske sykdommer. I dag finnes det også biologiske legemidler med andre virkningsmekanismer, som retter seg mot interleukin-1, IL-6, IL-17, B-celler eller kostimulerende intracellulære molekyler (Burmeister GR, 2017).

Nomenklatur. Biologiske legemidler kalles også biologiske sykdomsmodifiserende medikamenter (bDMARDs), til forskjell fra de klassiske “kjemiske” DMARDs (cDMARDs). Navnene på biologiske legemidler gir ofte informasjon om deres egenskaper:

• “-mab”: Monoklonalt antistoff
• “-cept”: Retter seg mot en reseptor
• “-kin”: Retter seg mot cytokiner
• “-ximab”: Kimerisk antistoff, delvis fra dyr og delvis fra menneske
• “-zumab”: Humanisert antistoff, 95% humant
• “-mumab”: Fullstendig humant antistoff

Den midtre delen av navnet kan også indikere hvilken sykdomsgruppe legemidlet opprinnelig ble utviklet for:

• “-lim-“: Inflammatorisk sykdom
• “-cir-“: Kardiovaskulær sykdom
• “-tu-“: Tumorer

Virkning. Biologiske legemidler er utviklet for å hemme spesifikke deler av det overaktive immunsystemet, slik at sykdommene blir mindre aktive og skadelige. De må injiseres eller gis som infusjon, da de ville blitt brutt ned i mage-tarmkanalen. Ved revmatoid artritt (RA) har biologiske legemidler vist seg å være effektive hos omtrent 94% av pasientene (Kearsley-Fleet L, 2018).

Flere autoimmune sykdommene har overlappende immunologiske mekanismer, og derfor kan samme biologiske medikament virke på ulike sykdommer. Detaljert kunnskap om patogenesen til hver enkelt sykdom er imidlertid viktig når man vurderer hensikten og indikasjonen for et spesifikt legemiddel.

Ved revmatoid arteritt (RA), spondyloartritt og IBD er Th17-cytokiner, TNF-α og JAK-STAT (se JAK-hemmere) av betydning. Noen behandlinger som TNF-hemmere, IL-17 hemmere, (IL)-12/23 hemmere og B- og T-celle-hemmere har på grunn av overlappende patogenese effekt på flere autoimmune sykdommer. Ved SLE er B-celler sentrale. Begge de biologiske legemidlene rituksimab og belimumab som hemmer B-celler er grundig vurdert, men effekten er ikke like god som for TNF-hemmere ved revmatoid artritt. Rituksimab har i enkelte grundige studier ikke vist effekt på SLE og på belimumab vil ca. 40% være non-respondere. Likevel er medikamentene nyttige for subgrupper av SLE-pasienter (Wise LM, 2020). Uansett, moderne behandling er i større grad rettes mot sykdommenes patogenese enn de enkelte diagnosene og mange av de biologiske medikamentene har utmerket effekt på riktig indikasjon  (Petitdemange A, 2020).

Indikasjoner. Biologiske legemidler kan brukes til å behandle en rekke autoimmune sykdommer og inflammatoriske tilstander der et overaktivt immunsystem spiller en sentral rolle. Innen revmatologi inkluderer dette revmatoid artritt, spondyloartropatier, juvenil artritt (JIA), autoinflammatoriske sykdommer, vaskulitt-sykdommer, systemiske bindevevssykdommer, noen andre relaterte autoimmune sykdommer, urinsyregikt og osteoporose. Biologiske legemidler er imidlertid sjelden førstevalget, og csDMARDs være tilstrekkelig hos mange.  men med biologiske legemidler som neste steg. Ofte kombineres csDMARDs med biologiske legemidler, eventuelt også med prednisolon hvis sykdomsaktiviteten vedvarer.

Eksempler på biologiske legemidler

TNF-alfa hemmere som adalimumab, etanercept, infliksimab, golimumab eller certolizumab pegol (Cimzia) er førstevalg, og en kombinerer vanligvis med metotreksat for bedre effekt og for å redusere antistoff-dannelse mot medikamentet (Wysocki T, 2022). Virkning på sykdomsaktivitet forventes i løpet av få uker. Blant bivirkninger er økt infeksjonsrisiko, blant annet oppbluss av latent tuberkulose (Zhang Z, 2017; van Loo G, 2023).

Andre bDMARDs er abatacept (Orencia), tocilizumab (RoActemra) og rituksimab (MabThera). Anakinra (Kineret) er en IL-1 hemmer som har RA som indikasjon. Sammenlignet med andre bDMARDs er effekten imidlertid dårligere (Nikfar S, 2018), slik at den i praksis er lite brukt mot RA. Derimot er det god virkning ved systemisk JIA, adult Stills sykdom og andre autoinflammatoriske tilstander.

I behandlingen av autoimmune revmatiske sykdommer kan biologiske legemidler forsterke eller erstatte konvensjonelle DMARDs (csDMARDs), enten som mono-terapi eller i kombinasjon med csDMARDs.

Noen flere biologiske legemidler (handelsnavn) som brukes mot revmatiske sykdommer:  Benepali (etanercept) (TNF-hemmer), Benlysta (belimumab) (BAFF hemmer), Bimzelx (bimekizumab) (IL 17A, 17F og 17 AF hemmer), (Cimzia (certolizumab) (TNF-hemmer), Cosentyx (secukinumab) (IL 17A hemmere), Enbrel (etaneercept) (TNF-hemmer), Flixabi (infliksimab) (TNF-hemmer), Humira (adalimumab) (TNF-hemmer), Hyrimoz (adalimumab) (TNF-hemmer), Inflectra (infliksimab) (TNF-hemmer), Kireret (anakinra) (IL-1 hemmer), MabThera (rituksimab) (B-celle hemmer), Orencia (abatacept) (T-celle / CTLA-4 hemmer), Remicade (infliksimab) (TNF-hemmer), Remsima (infliksimab) (TNF-hemmer), RoActemra (tocilizumab) (IL-6 hemmer), Simponi (golimumab) (TNF-hemmer), Stellara (ustekinumab) (IL 12 og IL23 hemmer), Zessly (infliksimab) (TNF-hemmer).

Biologiske legemidler kan inndeles etter hvilken del av immunsystemet de virker på: 

• TNF-hemmere (adalimumab, certolizumab, etanercept, golimumab, infliksimab)
• B-celle hemmere er rituksimab (MabThera, Riaxthon) og belimumab (Benlysta)
• Interleukin (IL)-hemmere
  • IL-1 anakinra (Kireret) og canakinumab (Ilaris) mot Systemisk barneleddgikt, adult Stills syndrom, febersyndromer, revmatoid artritt
  • IL-4 reseptor og IL-13 hemmer, dupilumab (Dupixent) mot astma og alvorlige nesepolypper/bihulebetennelser
  • IL-5 reseptor antistoff benralizumab (Fasenra) mot eosinofil astma
  • IL-5 reslizumab (Cinqair) mot astma
  • IL-5 relizumab (Cinqair) mot eosinofil astma
  • IL-5 mepolizumab (Nucala) mot EGPA (Churg-Strauss vaskulitt)
  • IL-6 tocilicumab (RoActemra) mot Revmatoid artritt, kjempecellearteritt, systemisk barnbeleddgikt
  • IL-6 sarilumab (Kevzara) mot revmatoid artritt
  • IL-12/23 hemmer er ustekinumab (Stellara) mot psoriasis, psoriasis-artritt, Crohns og ulcerøs kolitt
  • IL-17 secukinumab (Cosentyx) mot psoriasis-artritt og Bekhterevs/ankyloserende spondylitt
  • IL-17 brodaluzumab reseptorantagonist hemmer også IL-25. Mot psoriasis
  • IL-17 ixekizumab (Taltz) mot psoriasis, psoriasis-artritt og Bekhterevs/Ankyloserende spondylitt
  • IL-17 bimekizumab (Bimzelx) mot psoriasis, psoriasisartritt og aksial spondyloartritt
  • IL-23 risankizumab (Skyrizi) mot psoriasis
  • IL-23 guselkumab (Tremtua) mot psoriasis
  • IL-23 tildrakizumab (Ilumya) mot psoriasis
• T-celle hemmer abatacept (Orencia)

Før behandlingsstart

Før oppstart av behandling med biologiske legemidler er det viktig med grundig informasjon til pasienten om hensikten med behandlingen og hvordan legemidlene virker. Behandlingsretningslinjer og individuell tilpasning er viktig for valg av medikament. Undersøkelser for infeksjoner, blodprøver og vaksinasjoner bør gjennomføres før oppstart. Pasienter bør også informeres om økt risiko for hudkreft ved bruk av TNF-hemmere og risiko for tarmperforasjon ved bruk av tocilizumab.

• Blodprøver omfatter ofte IGRA-test, screening for hepatitt B og C, HIV.
• Vaksiner vurderes mot influensa og pneumokokker, samt hepatitt B vaksine for utsatte personer.
• Tuberkulose-screening: Urin, IGRA-test, røntgen- eller CT av lunger.
• Rituksimab kan redusere immunglobulin G (IgG) (immunsvikt) og dermed øke risikoen for infeksjoner. IgG bør dermed planlegges tatt i et kontroll-opplegg.

Start- og stopp-kriterier

Før behandlingsstart er det viktig å definere klare behandlingsmål (“treat to target”). Hvis målene ikke nås innen en viss tid, for eksempel 3-6 måneder, kan det være aktuelt å avslutte behandlingen. Det er også viktig å evaluere behovet for fortsatt behandling over tid og vurdere stoppkriterier.

Bivirkninger

Biologiske legemidler har generelt færre bivirkninger enn tradisjonelle DMARDs, men alvorlige infeksjoner kan forekomme lettere. Allergiske reaksjoner, smerter på injeksjonsstedet, fall i antall blodlegemer og forverring av hjertesvikt er andre mulige bivirkninger. Risikoen for bivirkninger må vurderes nøye hos eldre, pasienter med tidligere alvorlige infeksjoner, alvorlig komorbiditet og risikoatferd.

Det viktig å være klar over at alvorlige infeksjoner oppstår lettere. Dette gjelder både ny-ervervet infeksjon som lungebetennelser med pneumocystis (PCP), tuberkulose) og soppinfeksjoner eller sykdom av latent infeksjon (for eksempel herpes zoster/helvetesild, hepatitt B / gulsott og tuberkulose. PML forårsaket at JC-virus er svært sjelden (Zhang Z, 2017). Allergiske utslag kan forekomme (kløe, rødhet, hevelser, feber). Andre er smerte og rødhet på innstikksstedet, fall i antall blodlegemer (anemi, leukopeni, trombocytopeni) og forverring av hjertesvikt. Ved IL-6 hemmeren tocilizumab er det sett økt risiko for divertikulitt med perforasjonsrisiko (Gout T, 2011). Bivirknings-risiko tilsier at en må overveie indikasjonen nøye blant utsatte grupper som eldre personer, tidligere alvorlige infeksjoner, alvorlig komorbiditet og risikoadferd. 

Forsiktighetsregler omfatter infeksjonstendens/svekket immunsystem (Singh JA, 2015) bruk i høy alder, hjertesvikt og svangerskap.

Interaksjoner. Ved multifarmasi bør en utelukke interaksjon av betydning mellom legemidlene. Et nyttig verktøy er Interaksjoner.no.

Antistoff mot medikamentet. Initialt var biologiske legemidler utviklet fra monoklonale antistoff fra dyr. De hadde en relativ kort halveringstid på grunn av svak binding til Fc-reseptor og ikke minst redusert virkning på grunn av utvikling av anti-murine antistoff. De nyere generasjoner biologiske legemidler er delvis eller helt humanisert. Antistoffdannelse er dermed redusert, men molekylene er likevel fremmede og kroppens utvikling av antistoff mot dem er ikke helt eliminert. Ved påvist antistoffdannelse er det aktuelt å bytte medikament (Jamnitski A, 2011). For å forebygge/redusere antistoffdannelse er det vanlig å kombinere anti-TNF-behandling med metotreksat.

Behandling av barn. Vennligst se eget kapittel

Svangerskap. Mange av de biologiske legemidlene kan om nødvendig brukes frem til svangerskap og i noen tilfeller også under svangerskap. Det krever imidlertid grundig evaluering av risiko opp mot nødvendighet, og i noen tilfeller er skifte av biologisk medikament viktig. Ofte har behandlingen da også konsekvenser for oppfølging av barna som kan være immunsupprimerte de første måneder etter fødsel. Biologiske legemidler går over i morsmelk, men tas nesten ikke opp fra barnets gastrointestinaltakt. Vennligst se mer spesifikk info fra NKSR.

Oppfølging under behandling

Ved manglende behandlingseffekt bør serumkonsentrasjonen av legemidlet måles. Ved lave verdier til tross for adekvat dosering, bør antistoffmåling vurderes i henhold til anx.no.

Planlagte operasjoner, tanntrekking, implantater og rotfyllinger: Om mulig, anbefales å stanse behandlingen med biologisk legemiddel noen uker før inngrepet. Medikamentene har forskjellige virkningstider. Det er derfor anbefalt å stanse TNF-hemmere avhengig halveringstiden (stanse 4-5 ganger halveringstiden) for det enkelte medikament.

Før operasjon/inngrep (Radfar L, 2017). Etanercept (Enbrel, Benepali) stanse behandlingen 2 uker før inngrep. Adalimumab (Humira) stanses 6-8 uker før inngrep. Infliksimab (Remicade, Rixaton) stanses 4-6 uker før inngrep.

Etter en operasjon. Behandlingen begynnes når infeksjonsfaren er over, ofte etter 2-3 uker. Ved akutte situasjoner eller stor sykdomsaktivitet må individuelle tilpasninger gjøres.

Retningslinjer

EULAR: Smolen JS, 2020

Norsk Revmatologisk Forening 

Litteratur

• van Loo G, 2023
• Wise LM, 2020
• Kearsley-Fleet L, 2018
• Radfar L, 2017
• Singh JA, 2015 (infeksjonsrisiko)
• Boyman O, 2014