csDMARDs (conventional syntetic Disease Modifying Anti Rheumatic Drugs). Azathioprin (Imurel), hydroksyklorokin (Plaquenil), metotreksat, mykofenolat (REV 015, REV 031, REV 050, REV 055)

Øyvind Palm

BEHANDLING (REV 015, REV 033, REV 050, REV 055, REV 078, REV 079)

235 csDMARDs (conventional syntetic Disease Modifying Anti Rheumatic Drugs). Azathioprin (Imurel), hydroksyklorokin (Plaquenil), metotreksat, mykofenolat (REV 015, REV 031, REV 050, REV 055)

Øyvind Palm

Læringsmål: REV 015, Revmatologen skal ha god kunnskap om og selvstendig kunne igangsette og følge opp behandling av inflammatorisk revmatiske artrittsykdommer. Ha god kunnskap om aktuelle lokale, nasjonale og internasjonale behandlingsretningslinjer for revmatoid artritt, psoriasisartritt og aksial spondylartritt.

Læringsmål REV 031. Revmatologen skal selvstendig kunne igangsette og følge opp behandling for inflammatorisk revmatiske bindevevssykdommer.

Læringsmål REV 050. Revmatologen skal beherske planlegging, gjennomføring og oppfølging av behandling ved vaskulittsykdommer.

Læringsmål REV 055. Revmatologen skal ha kjennskap til de viktigste anti-revmatiske legemidlene hos barn og spesielle forhold ved legemiddelvalg og oppfølging av medisineringen hos barn.

ATC koder (for legemiddelstatistikk): L04A A Immunsuppressive midler

Definisjon

Disease-modifying antirheumatic drugs (DMARDs) er en gruppe medikamenter som reduserer sykdomsaktivitet ved rekke autoimmune inflammatoriske revmatiske sykdommer som:

DMARDs kan deles inn i tre hovedgrupper:

Konvensjonelle syntetiske DMARDs (csDMARDs)
Biologiske legemidler (bDMARDs) som er proteiner
Målrettede (targeted) syntetiske molekyler (tsDMARDs) som omfatter Januskinase hemmere (JAK-hemmere).

Konvensjonelle syntetiske, csDMARDs, kan settes inn i behandlingen så snart en sikker diagnose foreligger, ideelt sett innen 4-6 uker. Beslutningen om å starte med DMARDs er en spesialistoppgave.

Dette kapitlet fokuserer på konvensjonelle DMARDs (csDMARDS).

Andre kapitler omhandler smertebehandling, NSAIDs, biologiske DMARDS (bDMARDs), Jak-hemmere (tsDMARDS), kortikosteroider, revmakirurgi og tverrfaglig behandling. Også informasjon om behandlingsanbefalinger, legemiddeltiltak og målstyrt behandling er omtalt i egne kapitler.

Virkning

Hver csDMARD har sin unike virkningsmekanisme som interfererer med den spesifikke delen av den inflammatoriske prosessen. Metotreksat, for eksempel, har en bredspektret virkning og er ofte førstevalget ved revmatoid artritt. Andre DMARDs hemmer vekst eller funksjon av lymfocytter. Hydroksyklorokin er et mildt immunsuppressivt medikament som hemmer en spesifikk intracellulær reseptor (TLR9). Azatioprin, ciklosporin og mykofenolat har mindre effekt på leddbetennelse og brukes primært ved sykdom utenfor leddene (ekstra-artikulære manifestasjoner). I noen tilfeller kan kombinasjonsbehandling med flere csDMARDs være et alternativ til biologisk legemiddel.

Noen csDMARDs som brukes ved revmatiske sykdommer. Doseringen kan være avhengig av pasientens vekt og diagnose. Tabellen er modifisert etter Jessica L. Jacobson, Pharm D, www.jpedhc.orgSeptember/October 2018.
Medikament	Virkningsmekanisme	Vanlige bivirkninger	Alvorlige bivirkninger
Metotreksat	Hemmer dihydrofolat reduktase og interfererer med purinsyn tesen og DNA replikasjonen	Kvalme, oppkast	Infeksjoner, levercirrhose, pneumonitt
Leflunomid (Arava)	Hemmer dihydrofolat reduktase, reversibel hemming av pyridin syntese	Kvalme, diaré, hodepine, utslett, alopeci,	Levertoksisitet
Sulfasalazin (Salazopyrin)	Hemmer inflammasjon via cytokiner, leukotriener, prostaglandiner og sannsynlig Interferon-alfa.	Kvalme, oppkast, diaré, fall i antall blodceller	Hepatitt, hud-reaksjoner (Steven-Johnson syndrom, urticaria)
Thalidomid	Kan hemme bl.a. TNF-alfa og IL-6	Tretthet, neutropeni, myalgi	Teratogen, perifer nevropati
Cyclosporin (Sandimmun)	Hemmer produksjon og frigjøring av IL-2 og IL-2 indusert T-celle induksjon	Hypertensjon, hirsutisme, gingiva hyperplasi,	Renal fibrose, hepatotoksisk, infeksjoner
Hydroksyklorokin (Plaquenil)	Antiinflammatorisk muligens via hemmende effekt på migrasjon av neutrofile og eosinofile leukocytter, samt prostaglandin-hemming.	Agranulocytose, Leukopeni, trombocytopeni, aplastisk anemi	Øyet: synstap. Alopeci
Cyclofosfamid (Sendoxan)	Alkylerende cellegift som påvirker DNA	Anoreksi	Hemoragisk cystitt (oftest ved tabletter), infertilitet.
Azathioprin (Imurel)	Hemmer purin-metabolismen og syntese av DNA, RNA og proteiner	Kvalme, diaré. Leverenzym-stigning/Hepatitt	Benmargssuppresjon, pancytopeni.

Det er viktig å informere pasienten grundig om hensikten med behandlingen og hvordan medisinene virker. Pasientinformasjon fra legeforeningen/Norsk Revmatologisk Forening kan gjerne brukes. Retningslinjer for behandling av artritt er et godt utgangspunkt for medikamentvalg, men individuell tilpasning er nødvendig (person tilpasset legemiddelbehandling). Faktorer som alder, vekt, medikament-anamnese og komorbiditet, vaksinasjoner og svangerskap eller svangerskapsønske må tas i betraktning. Ved behandling utenfor godkjent indikasjon / utprøvende behandling må spesielle hensyn tas.

Behandlingsmål. Ved oppstart av DMARD-behandling bør det defineres et behandlingsmål (“trea to target”), for eksempel å oppnå remisjon, redusert sykdomsaktivitet eller mindre behov for kortikosteroider.

Screening før behandlingsstart

Undersøkelser

-Anamnesen bør omfatte tidligere intoleranse/allergi for legemidler, alkoholisme, lunge-, lever- eller nyresykdommer, infeksjoner, malignitet. og fertilitet/svangerskapsønske.

-Klinisk undersøkelse: Man vurderer allmenntilstand, tegn til lunge- hjerte-, lever- eller nyresykdom, sykdomsaktivitet og fravær av infeksjonstegn

-Laboratorieprøver: CRP, SR, Hb, leukocytter med differensialtellinger, trombocytter, leverenzymer, kreatinin, antistoff mot hepatitt -B og -C, samt IGRA-test for tuberkulose. Pasienter med kronisk viral hepatitt har overhyppighet av hepato-toksisitet. TPMT gentest dersom azathioprin (Imurel) er aktuelt. Urin stiks.

-Bildediagnostikk. Rtg thoraks tas for å ha et sammenligningsgrunnlag hvis det under behandling med metotreksat skulle oppstå pulmonale symptomer.

-Vaksinering: Vurdere vaksinasjon mot influensa, pneumokokker, hepatitt og andre relevante sykdommer før behandlingsstart.

Behandlingseffekt

Det kan ta minst 6-8 uker før man ser effekt av DMARDs. Symptomene forventes å avta etter hvert som sykdomsaktiviteten reduseres. Hvis det er behov for raskere reduksjon av inflammatorisk aktivitet, kan prednisolon 5-15 mg/dag brukes i en kort periode (“bridging”), blant annet ved revmatoid artritt (RA)).

Start- og stoppkriterier

Før behandlingsstart er det viktig å bli enige om behandlingsmål (“treat to target”). Disse kan for eksempel være redusert sykdomsaktivitet, mindre smerte og bedre fysisk funksjon. Dersom målene ikke oppnås innen en bestemt tid, for eksempel 3-6 måneder, kan det være aktuelt å avslutte behandlingen. Det er også viktig å evaluere behovet for fortsatt behandling over tid og vurdere stoppkriterier.

Bivirkninger av csDMARDs

Bivirkninger forekommer, men er vanligvis ikke alvorlige. Regelmessig oppfølging er viktig for å overvåke og håndtere eventuelle bivirkninger. Bivirkningene kan være spesifikke for det enkelte medikamentet eller mer generelle for DMARD-gruppen. Bivirkninger er beskrevet under hvert medikament nedenfor i dette kapitlet. Her en er sammenfatning:

-Hydroksyklorokin (Plaquenil) som oftest brukes ved systemisk lupus (SLE) har best sikkerhetsprofil av alle DMARDs. Infeksjoner, lever- eller nyretoksisitet er svært uvanlig. Vanligste bivirkning er derimot utslett eller kvalme/diare. Sjeldnere er anemi, leukopeni, myopati, kardiomyopati, hodepine, søvnforstyrrelser eller aggresjon. Etter flere års bruk kan øynene angripes, relatert til kumulativ dose.

-Metotreksat (se også nedenfor), leflunomid (Arava) og sulfasalazin (Salazopyrin EN) har ganske like bivirkningsprofiler i form av gastrointestinale symptomer som kvalme, abdominal smerte, diare, hepatotoksisitet, men også utslett, benmargssuppresjon og økt forekomst av alvorlige infeksjoner. Kvalme og hepatotoksisitet er spesielt vanlig ved metotreksat. Veldig sjelden ses metotreksat- eller leflunomid- utløst pneumonitt (se også medikamentrelatert lungesykdom i kapitlet om revmatoid artritt). Både metotreksat og leflunomid kan medføre alopeci, men forbigående og sjelden i stor grad. Leflunomid kan forårsake hypertensjon, perifer nevropati og vekttap. Sulfasalazin utløser ofte gastrointestinale bivirkninger og en sjelden gang alvorlig hud-symptomer med utvikling av DRESS syndrom (Benjamin O, 2021).

Kombinasjonsbehandling

CsDMARDs, spesielt metotreksat, kombineres ofte med en TNF hemmer for å redusere risikoen for immunogenisitet (utvikling av antistoffer mot legemidlet) med svekket effekt. Kombinasjon av ulike csDMARDs øker risikoen for bivirkninger og anbefales vanligvis ikke (Smolen JS, 2023: Uhlig T, 2023).

Azathioprin (Imurel)

Medikamentet virker immunsuppressivt og brukes ved en rekke autoimmune sykdommer, men effekten på artritt er usikker/beskjeden.

Virkning: Hemmer B-lymfocytter

Doseres vanligvis 2,0 -2,5mg/kg/dag, i en eller to doser. Terapeutisk område ved 6-TGN (Terapeutisk område 3,5-5,0) og meMP (<50 mikromol/l), vennligst se anx.no (6tgn). Høy verdi for 6-TGN og lav for 6-MMT (<5) kan tyde på genetisk TPMT genvariant. Vurder lavere dose eller annen behandling. TPMT genotype kan måles i blodprøve og kan med fordel inngå som standard test før en avgjør oppstart av azathioprin-behandling (Casajus A, 2022).

Forberedelse: På forhånd måling om genetisk disposisjon for intoleranse mot Imurel foreligger (TPMT-måling)

Bivirkninger. Enkelte reagerer raskt på azathioprin med ”drug fever” eller DRESS, leukopeni eller leverenzymstigning og må avslutte behandlingen. Beskyttelse mot sterk sol anbefales fordi medikamentet kan bidra til økt risiko for hudkreft.

Interaksjoner. Allopurinol/Zyloric (mot urinsyregikt) øker Imurel effekten og bivirkningsrisiko. Se også interaksjoner. no

Svangerskap. Azathioprin kan brukes under svangerskap og amming. Doser som over stiger 100mg/dag bør unngås ved amming fordi medikamentet går over i morsmelk, selv om skader ikke er påvist.

Prosedyre fra Norsk Revmatologisk Forening/legeforeningen (dosering etc)

Pasientinformasjon; Den norske Legeforeningen

Hydroksyklorokin (Plaquenil)

Definisjon. Hydroksyklorokin (HCQ) er et medikament som har en spesiell plass i behandlingen av systemisk lupus (SLE). På noen indikasjoner brukes HCQ også ved antifosfolipid syndrom, MCTD, Sjøgrens syndrom, dermatomyositt og enkelte andre tilstander. Medikamentet forskrives også ved svangerskap blant SSA positive kvinner der det kan redusere risiko for kongenitalt hjerteblokk. Medikamentet ble opprinnelig brukt mot malaria.

Historie. Hydroksyklorokin (HCQ) og klorokin er derivater av quinin som er et innholdsstoff i barken fra «mirakeltreet» (cinchona). Barken ble brukt mot malaria allerede i 1630 (Wallace DJ, 1996). Quinin ble ekstrahert og isolert 1820. Legemidlet viste seg effektiv mot kutan lupus, rapportert i 1894 (Smith CD, 1988). Klorokin (Resochin) ble syntetisert 1934, men lite brukt på grunn av risiko for toksisitet. HCQ som er mindre toksisk ble utviklet i 1946. Amerikanske legemiddelverket (FDA) godkjente HCQ for medisinsk bruk i 1955. På 1960 tallet oppdaget en at HCQ hadde en anti-tumor aktivitet og på 1970 tallet den anti-inflammatoriske virkningen. Fra år 2000 har en utviklet nye strategier for å redusere risiko for retinopati ved hydroksyklorokin. Siden 2011 arbeides det med nye derivater av anti-malaria medikamenter for bedre effekt og mindre bivirkningsrisiko.

Indikasjoner

Godkjente indikasjoner for hydroksyklorokin i Norge er lupus erythematosus, revmatoid artritt, Sjøgrens syndrom og lysdermatoser, utenom malariaprofylakse (Felleskatalogen pr mars, 2022).

Antifosfolipid syndrom. Ved antifosfolipid syndrom reduserer hydroksyklorokin risiko for komplikasjoner ved svangerskap og inngår i aktuelle retningslinjer. Effekten er delvis relatert til at hydroksyklorokin reduser generell risiko for tromboembolier ved denne sykdommen (Tektonidou MG, 2019).

Revmatoid artritt (RA). Selv om hydroksyklorokin har RA som indikasjon, har den vist liten effekt sammenlignet med nyere medikamenter. Hydroksyklorokin inngår ikke lenger i de vanligste retningslinjene for behandling av RA (Smolen JS, 2013).

Sjøgrens syndrom. HCQ har vært i bruk mot Sjøgrens syndrom mange år før resultater av studier forelå. En har antatt at virkningen er tilsvarende som ved SLE. Imidlertid har studier ikke vist signifikante effekter på viktige manifestasjoner som sicca-symptomer, utmattelse eller lymfom-utvikling. Det nærmeste en kommer dokumentert virkning er en ikke-signifikant «trend» mot mindre artralgi. Hydroksyklorokin er likevel en del av etablerte retningslinjer for behandling av Sjøgrens syndrom (Vivino FB, 2016).

.

Svangerskap blant kvinner med SSA antistoff er vanlig ved Sjøgrens syndrom. Hydroksyklorokin har i den sammenheng vist lavere forekomst av kongenitalt hjerteblokk. Mange anbefaler derfor systematisk bruk på denne indikasjonen (Do S, 2019). Tydeligst er denne forebyggende virkningen vist blant SSA positive gravide som tidligere hadde hatt foster med hjerteblokk. Forekomsten ble der signifikant redusert fra 18% til 7,4% (Izmirly P, 2020). Vennligst les mer om svangerskap i eget kapittel og under omtalen av Sjøgrens syndrom.

Systemisk lupus (SLE). Ved SLE har HCQ multiple effekter. Det er godt dokumentert at medikamentet reduserer mukokutane- og ledd-manifestasjoner, sykdomsresidiv, organskader og bidrar til bedre utfall ved svangerskap (Akhavan PS, 2013). Bedre overlevelse på sikt relateres til gunstig påvirkning av lipid- og glukosemetabolisme (Cairoli E, 2012).

Andre revmatologiske indikasjoner. HCQ og klorokin er også brukt (med varierende effekt) også ved: Palindrom revmatisme, eosinofil fasciitt, dermatomyositt, diskoid lupus, Kikuchi-Fujimoto sykdom, sarkoidose (Ben-Zvi I, 2012). Bedre glukosetoleranse og en hypoglykemisk effekt ved diabetes, lavere kolesterol, triglyserider og LDL og en antatt lavere kardiovaskulær risiko på grunn av bedret endotel funksjon, samt antatt antibakteriell og anti-viral effekt. HCQ kan beskytte mot trombovaskulære hendelser hos lupus (SLE)-pasienter via en antitrombotisk effekt. Muligens reduseres også forekomst av lymfom og noen solide tumorer (Savarino A, 2003).

Covid-19. Den teoretiske antivirale effekten og initiale rapporter induserte bruk mot COVID-19 infeksjon. Studier viste at HCQ reduserte radiologisk lungeprogresjon, men hindret likevel ikke klinisk COVID-19 progresjon. Den reduserte ikke 5-dag-mortalitet eller virusmengden i blod. I tillegg ble det observert mange bivirkninger. HCQ er således ikke anbefalt mot COVID-19 (Elsawah HKE , 2021).

Dosering

HCQ mot revmatiske sykdommer doseres hos voksne med 200-400mg/dag. Initialt kan dobbelt dose brukes i noen uker. Dosen bør på sikt ikke overstige 5mg/kg kroppsvekt. HCQ kan tas som en enkelt doser eller delt og bør tas til måltid. Det anbefales ikke å dele tablettene på grunn av vond smak.

Virkningsmekanisme

Både HCQ og klorokin er svake baser som akkumulerer i sure inflammerte miljø, der de påvirker lysiosom- og fagocytose-aktivitet. Antigen-presentasjon og produksjon av pro-inflammatoriske cytokiner, særlig IL-1 og IL-6, reduseres også. Dermed synker den systemiske inflammasjonen (Schrezemeien E, 2020). Omtrent 70% av HCQ-tabletter tas opp fra tarmen og maksimal serumkonsentrasjon ses etter 3-12 timer. Nedbrytning skjer i lever via cytokrom P450 enzymer. Alvorlige leversykdommer som hepatitt, alkoholisme eller ved inntak av andre medikamenter som metaboliseres over samme P450 isoenzymer kan påvirke metabolismen. Halveringstiden er lang, hele 40 dager, og utskillelsen skjer via nyrer. Pasienter med nedsatt nyrefunksjon har forsinket utskillelse (Porta AD, 2020).

Interaksjoner og toksisitet

HCQ er generelt et sikkert medikament med lav risiko for komplikasjoner når anbefalte doser benyttes. Metabolismen via p450 (CYP) gen medfører mulige interaksjoner (toksisitet) av digitoksin, metoprolol, tamoxifen, ciclosporin. Bivirkninger kan også oppstå blant pasienter med (genetisk) gukose-6 fosfat mangel. Disse har økt risiko for hemolyse (men redusert mottakelighet for malaria) (Mbanefo EC, 2017). HCQ binder til melanin, særlig i vev med høy melanin-konsentrasjon, slik som hud (pigmentforandringer) og ciliær legemet i øyne. Vennligst se mer om bivirkninger og toksisitet nedenfor. Protonpumpehemmere reduserer resorpsjonen / medikamentopptaket av HCQ slik at effekten blir mindre enn forventet (Namazi MR, 2009). Akutt overdosering er sjelden, men ved feilmedisinering kan alvorlige komplikasjoner oppstå. Toksisitet av HCQ er rapportert ved plasma nivå mellom 2.05 og 18.16 μmol/L (640 μg til 6100 μg/L) og fatale tilfeller med post mortem blod-nivå på 142.89 μmol/L (48,000 μg/L) og 309.62 μmol/L (104,000 μg/L) (Jordan P, 1999). Behandling av toksisitet fokuserer på å fjerne medikamentet, stabilisere kardiale rytmeforstyrrelser, gi hemodynamisk støtte og profylakse mot kramper (Porta AD, 2020).

Gastrointestinalt: Abdominale kramper, anoreksi, kvalme, oppkast, diare, leverenzymstigning er sjeldne og reversible bivirkninger. Ved preeksisternde leversykdom eller porfyri (cutana tarda) ses imidlertid leverenzymstigning hos opp til 50% (Sunkara B, 2018).

Hematologisk: Agranulocytose, aplastisk anemi, hemolyse (ved glukose-6 fosfat mangel), leukopeni, trombocytopeni (Sames E, 2016; Ben-Zvi I, 2011).

Hud: Alopeci, angioødem, pigmenttap i hår, pigmentforandring i hud og slimhinner (mørke, pigmenterte flekker), utslett, klør. Eksaserbasjon av psoriasis. Hudreaksjonen kan også være del av et DRESS syndrom (Bahloul E, 2017).

Hørsel: Ototoksisitet med sensonevralt, bilateralt hørselstap, tinnitus, vertigo kan ses både ved behandlingsstart og senere i forløpet. Bivirkningene kan være reversible (Seçkin U.2000).

Kardiotoksisitet. Myokard kan angripes en sjelden gang etter langvarig eksponering med HCQ. Tilstanden kan betegnes som ervervet lysosomal lagringssykdom med myofibrillær skade, atrofi og fibrose (Muthukrishnan P, 2011). Rytmeforstyrrelser kan oppstå akutt, særlig ved høyere HCQ doser enn de vi bruker i revmatologi. Bivirkningen skyldes blokade av kaliumkanaler, forlenget QT-tid (>500ms) og risiko for torsade de pointes som kan medføre ventrikkelflimmer. Økt risiko for rytmeforstyrrelser ses ved kjent hjertesykdom, høy alder, kvinner og samtidig inntak av andre medikamenter som også påvirker QT-tiden, slik som antiarytmika og psykofarmaka (Bathen J, 2000; Bansal P, 2019). Grenblokk kan utvikle seg til AV-blokk grad III. Symptomene forventes å gå tilbake etter seponering av HCQ. Eksponering i svangerskap kan medføre forlenget QT-tid hos fostre i enkelte tilfeller. Forekomsten er lav og bruk av HCQ i antirevmatiske doser regnes generelt for trygt i svangerskap (Friedman DM, 2020) (vennligst les mer om indikasjon i svangerskap nedenfor).

Lunger: Respiratorisk ses bronkospasme, respirasjonssvikt (myopati-relatert) ved toksisitet (Porta AD, 2020).

Myopati. Proksimal myopati ved ervervet lysosomal lagringssykdom: Proksimal muskelsvakhet. Normal CK, men unormal EMG kan påvises. Muskelbiopsi med vakuoler (som ved inklusjonslegememyositt) og krøllede legemer (curvilinear bodies) regnes for relativt spesifikke for denne tilstanden. HCQ-myopati er reversibel og symptomene går raskt tilbake etter HCQ seponering (Casado E, 2006).

Nevromuskulært. Pareser eller nevropati med progressiv svakhet og atrofi av proksimal muskelgrupper (kan assosieres med milde sensoriske forandringer, tap av dype senereflekser og unormal nerveledningshastighet). Sentralnervesystemet, CNS: Ataksi, somnolens, emosjonelle forandringer, hodepine, irritabilitet, utmattelse, mareritt, psykose, kramper (senker terskelen for kramper ved epilepsi), vertigo (Phillips-Howard P.A, 1995).

Øyne. Cornea-forandringer (vortex keratopathy, corneal verticillata) er en sjelden bivirkning når revmatologiske doser av HCQ benyttes. Ved HCQ 400mg/dag er prevalensen 0–5%. Symptomene kan inntreffe fra 2-3 ukeretter behandlingsstart og medfører ubehag og redusert syn. Typisk er uklart syn i motlys og halo. Tilstanden er reversibel (Savage DE, 2020). Retinopati. De viktigste prediktorer for retinopati er høy HCQ dose (>5mg/kg) over lang tid (>5 år). Dette tilsvarer en kumulativ dose på >600-1000g. Økt risiko foreligger ved kronisk nyresvikt og ved tamoksifen (etter brystkreft-behandling). Tidlige retinopati-forandringer kan oppdages med moderne sensitive screening metoder. Initialt er forandringer er reversible, men de kan også progrediere til tross for seponering. Forekomst av retinopati er ikke veldig godt kartlagt, men her er et estimat:

Risiko for retinopati ved 5mg/kg HCQ over tid (Jorge A, 2018)
Opp til 5 års behandlingsvarighet:	<1%
Opp til 10 års	<2%
Etter 20 års behandlingsvarighet:	opp til 20%

Svangerskap. HCQ er ikke påvist å skade foster. Ved SLE er HCQ standardbehandling i svangerskap. Seponering kan doble risikoen for sykdomsresidiv. I tillegg reduserer medikamentet risiko for vekstretardasjon og for tidlig fødsel. Også nivået av antifosfolipid– og SSA/SSB antistoff reduseres, noe som assosieres med færre tromboembolier, spontanaborter og sjeldnere kongenital hjerteblokk/neonatal lupus (Androli L, 2017). Indikasjonene er nærmere beskrevet ovenfor.

Prosedyre fra Norsk Revmatologisk Forening/Legeforeningen (dosering etc)

Pasientinformasjon: Legeforeningen

Litteratur: Schrezenmeier E, 2020; Stokkermans TJ, 2021 (Toksisitet); Porta AD, 2020

Metotreksat

Metotreksat her en særstilling blant DMARDs. Medikamentet er brukt mot revmatoid artritt siden 1962, i utbredt bruk fra 1980-tallet og er nå førstevalget blant sykdomsdempende medikamenter. Vanligvis begynnes med metotreksat som mono-terapi i doser opp til 25 mg/uke.

Effekt. Ca. 25-40% har god effekt av metotreksat alene og kombinert med prednisolon oppnår nesten 50% lav sykdomsaktivitet eller remisjon ved tidlig RA. Sammen med biologiske legemidler øker metotreksat behandlings-effekten. Metotreksat reduser utvikling av nøytraliserende antistoffer ved bruk av biologiske legemidler.

Virkningsmekanisme: Metotreksat kan stimulere frisetting av adenosin fra fibroblaster, redusere neutrofil adhesjon, hemme leukotrien-B4-syntese av neutrofile, hemme lokal IL-1-produksjon, redusere nivået av IL-6 og IL-8, supprimere celle-mediert immunitet og hemme synovial kollagenase genekspresjon.

Bivirkninger som kvalme, hårtap, stomatitt og hepato-toksisitet kan forebygges med profylaktisk folsyre 1 mg/dag eller 10mg/uke. Omtrent 5% må likevel avslutte metotreksat på grunn av bivirkninger (Alethaha D, Smolen JS, JAMA 2018). Beskyttelse mot sterk sol anbefales fordi medikamentet kan bidra til økt risiko for hudkreft. Metotreksat osteopati er stressfraktur-lignede non-traumatiske skader, oftest i underekstremiteter. Tilstanden er svært sjelden, men gjenkjennes ved typiske MR-funn med båndformede defekter som ved vekstsone-forandringer (Ruffer N, 2022).

Feildosering av metotreksat forekommer relativt ofte, spesielt hos eldre personer med kognitiv svikt, men kan også skje på helseinstitusjoner og sykehus (Husby MW, 2024). Den ukentlige doseringen kan forveksles med daglig dosering og dermed livsfarlig overdoser. Norsk helseinformatikk beskrev 20 slike dødsfall over en ti-års periode i 2015 (Norsk helseinformatikk, 2015).

Kontra-indikasjoner er blant andre leversykdom, alvorlig nyresvikt (eGFR <30) og svangerskap eller planlagt svangerskap. Ved lavgradig nyresvikt (lett økt kreatinin eller litt lav eGRF må en være klar over at metotreksat kan akkumuleres og medføre toksisitet. Tilsvarende ved bruk av trimetoprim, trimetoprim-sulfa / Bactrim (mot infeksjon).

Prosedyre fra Norsk Revmatologisk Forening/Legeforeningen (dosering etc)

Pasientinformasjon for Legeforeningen

Mykofenolat (CellCept, Myfortic)

Indikasjonen er immunsuppresjon, særlig der glomerulonefritt eller inflammatoriske lunge-manifestasjoner er en del av sykdomsbildet.

Vanligste doser: 1000-1.500 mg morgen og kveld. Begynn med 500mg/d noen dager (mindre gastrointestinale-plager) før rask doseøkning. Maksimal dose er ofte 3000mg/dag. Beregning av doseringen gjøres etter målinger i blodserum (AUC=Areal under curve).

Interaksjoner en bør være klar over er Aciclovir (Zovirax) øker mykofenolat (CellCept) nivået i blodet, protonpumpehemmere og diverse antibiotika reduserer virkningen. OBS! protonpumpehemmere nedsetter mykofenolat-nivået med 20-40% på grunn av redusert absorpsjon. Fare for mykofenolat overdosering dersom protonpumpe-hemmer-behandling avsluttes uten dosejustering av CellCept. Sjekk interaksjoner.no.

Svangerskap. Behandlingen må avsluttes (skiftes ut) før graviditet.

Forskriving. CellCept (mykofenolat) kan forskrives på H-resept (fra september 2020) ved systemiske bindevevssykdommer.

Bivirkninger. Gastrointestinale symptomer med diaré, abdominale smerter eller kvalme ses mest initialt. Cytopenier forekommer. Regelmessig blodprøvekontroll er nødvendig. Beskyttelse mot sterk sol anbefales fordi medikamentet kan bidra til økt risiko for hudkreft.

Kontroller: Celletellinger hver uke første måned, deretter hver 14 dag i 3 måneder, deretter månedlig, AUC (Areal Under Curve) beregnes ved formel på www.anx.no basert på tre målinger: C0 (medikamentfaste), C0.5 (30 min etter medikamentdose) og C2 (2 timer etter). Referanseområde (som ved takrolimus) er 30-60 for voksne. Dersom en bare måler C0 prøve (rett før medikamentinntak på morgenen) er referanseområdet 1-3,5 mg/l.

Beregning av riktig dose via i måleverdi i blod serum (AUC=Areal under curve). Prøver tas: 1. Før medikamentinntak (C0). 2. Etter 30 min (C0,5). 3. Etter 2 timer (C2). AUC 30-60 er vanligvis tilfredsstillende.

Prosedyre fra Norsk Revmatologisk Forening/Legeforeningen (dosering etc)

Pasientinformasjon på norsk her

DMARDs ved Behandling av barn: Vennligst se eget kapittel

Svangerskap og DMARDs. Vennligst se eget kapittel om svangerskap.

Oppfølging under DMARDs-behandling er nødvendig, vanligvis i et samarbeid mellom pasient, fastlege og revmatolog. Vennligst se eget kapittel om oppfølging.