ATC koder (for legemiddelstatistikk): L04A A Immunsuppressive midler

Konvensjonelle syntetiske DMARDs (csDMARDs) i revmatologisk behandling: Definisjon og terapeutisk anvendelse

Konvensjonelle syntetiske sykdomsmodifiserende antirevmatiske legemidler (csDMARDs) utgjør en fundamental pilar i behandlingen av en rekke autoimmune inflammatoriske revmatiske sykdommer. Disse småmolekylære forbindelsene har som felles mål å redusere sykdomsaktivitet og bremse progresjonen av strukturell skade.

Behandlingen bør initieres så snart en sikker indikasjon foreligger, ideelt sett innen 4-6 uker. Beslutningen om oppstart av DMARDs er en spesialistoppgave.

Definisjon

csDMARDs er en heterogen gruppe legemidler med ulike kjemiske strukturer og ofte med virkningsmekanisme som involverer interaksjon med flere immunologiske signalveier. Til forskjell fra Biologiske legemidler (bDMARDs) og målrettede (targeted) syntetiske molekyler (tsDMARDs), er virkningsmekanismen til mange csDMARDs ikke fullstendig kartlagt eller er relativt uspesifikk.

Denne legemiddelgruppen omfatter blant annet:

• Metotreksat: En folinsyreantagonist som hemmer dihydrofolatreduktase og dermed purinsyntesen og DNA-replikasjonen. Anses ofte som førstevalget ved mange inflammatoriske artritter.
• Sulfasalazin (Salazopyrin EN): Et legemiddel som spaltes i tarmen til sulfapyridin og 5-aminosalisylsyre. Virkningsmekanismen er ikke fullstendig klarlagt, men involverer hemming av inflammatoriske mediatorer.
• Leflunomid (Arava): En inhibitor av dihydroorotat dehydrogenase, et nøkkelenzym i de novo-syntesen av pyrimidiner, som resulterer i redusert proliferasjon av lymfocytter.
• Azathioprin (Imurel): En purinanalog som metaboliseres til 6-merkaptopurin, en hemmer av purinsyntesen og dermed DNA- og RNA-syntesen, spesielt i immunceller.
• Mykofenolatmofetil (CellCept, Myfortic): En prodrug som hydrolyseres til mykofenolsyre, en potent og selektiv reversibel inhibitor av inosinmonofosfat dehydrogenase (IMPDH), et nøkkelenzym i de novo-syntesen av guanosinnukleotider, essensielt for proliferasjon av lymfocytter.
• Hydroksyklorokin (Palquenil): Et antimalariamedikament med immunmodulerende egenskaper, antatt å virke ved å hemme funksjonen til Toll-lignende reseptorer (TLRs) intracellulært og interferere med antigenprosessering.
• Cyclofosfamid (Sendoksan): Et alkylerende cytostatikum som kryssbinder DNA-strenger og dermed hemmer celleproliferasjon, inkludert immunceller. Brukes primært ved alvorlige former for systemisk vaskulitt og visse bindevevssykdommer.
• Cyclosporin (Sandimmun): En kalsinevrinhemmer som blokkerer produksjon og frigjøring av interleukin-2 (IL-2) og IL-2-indusert T-celleaktivering. Brukes i selekterte tilfeller ved autoimmune sykdommer.
• Thalidomid: Et immunmodulerende legemiddel med antiangiogenetiske og antiinflammatoriske effekter, blant annet ved hemming av TNF-alfa og IL-6. Brukes i spesifikke revmatologiske indikasjoner.

Terapeutisk anvendelse og oppstart

csDMARDs utgjør ofte grunnpilaren i behandlingen av et bredt spekter av autoimmune inflammatoriske revmatiske sykdommer, inkludert artrittsykdommer (revmatoid artritt (RA), psoriasisartritt (PsA) og ankyloserende spondylitt), systemiske bindevevssykdommer (systemisk lupus (SLE), (dermato-)myositt, Sjøgrens syndrom, MCTD og systemisk sklerose) og systemisk vaskulitt.

Virkningsmekanismer

Hver csDMARD har sin distinkte virkningsmekanisme som interfererer med ulike aspekter av den komplekse inflammatoriske kaskaden. For eksempel er metotreksat en bredspektret immunmodulator som påvirker flere metabolske veier involvert i immunrespons. Andre csDMARDs kan ha mer selektive effekter på lymfocyttfunksjon eller produksjon av inflammatoriske cytokiner. I noen kliniske scenarier kan kombinasjonsbehandling med flere csDMARDs vurderes som et alternativ til bDMARDs, selv om dette kan øke risikoen for bivirkninger.

Viktige hensyn før behandlingsstart

Screening. Før initiering av csDMARD-behandling er det essensielt å gjennomføre en grundig screening av pasienten. Dette inkluderer en detaljert anamnese med fokus på tidligere legemiddelreaksjoner, komorbiditeter (spesielt lever-, nyre- og lungesykdom), infeksjonshistorikk, malignitet og fertilitetsønsker. En komplett klinisk undersøkelse med vurdering av allmenntilstand og tegn på aktiv sykdom eller infeksjon er nødvendig.

Rutinemessige laboratorieprøver inkluderer inflammasjonsmarkører (CRP, SR), hematologiske parametere (Hb, leukocytter med differensialtellinger, trombocytter), leverenzymer, kreatinin, serologi for hepatitt B og C, samt en IGRA-test for latent tuberkulose. TPMT-gentest dersom azathioprin (Imurel) er aktuelt. Urin stiks.

Røntgen thorax tas ofte som baseline for å vurdere eventuelle pulmonale manifestasjoner før oppstart av visse csDMARDs som metotreksat.

Vaksinasjonsstatus bør også vurderes, og nødvendige vaksiner administreres før behandlingsstart. Vurdere vaksinasjon mot influensa, pneumokokker, hepatitt, zoster og andre relevante sykdommer.

Behandlingsmål og oppfølging

Ved oppstart av csDMARD-behandling er det viktig å definere klare behandlingsmål i henhold til prinsippene for målstyrt behandling ( behandlingsmål/ “treat to target”). Disse målene kan inkludere remisjon, lav sykdomsaktivitet, reduksjon av smerte og forbedring av funksjon eller mindre behov for kortikosteroider.

Behandlingseffekt. Det kan ta minst 6-8 uker før man ser effekt av DMARDs. Symptomene forventes å avta etter hvert som sykdomsaktiviteten reduseres. Hvis det er behov for raskere reduksjon av inflammatorisk aktivitet, kan prednisolon 5-15 mg/dag brukes i en kort periode (“bridging”), blant annet ved revmatoid artritt (RA)).

Regelmessig oppfølging er avgjørende for å evaluere behandlingseffekt, monitorere for potensielle bivirkninger og justere behandlingen ved behov. Dette inkluderer kliniske vurderinger og periodiske laboratorieprøver.

Stoppkriterier

Dersom behandlingsmål (“treat to target”) ikke oppnås innen en bestemt tid, for eksempel 3-6 måneder, kan det være aktuelt å avslutte behandlingen. Det er også viktig å evaluere behovet for fortsatt behandling over tid og vurdere stoppkriterier.

Bivirkninger

Selv om csDMARDs generelt er veltolererte, kan bivirkninger forekomme. Disse kan variere fra milde gastrointestinale symptomer og hudreaksjoner til mer alvorlige hematologiske, hepatiske eller pulmonale komplikasjoner. Risikoen for bivirkninger er spesifikk for hvert enkelt medikament og kan påvirkes av faktorer som dose, behandlingsvarighet og pasientens komorbiditeter. Nøyaktig informasjon til pasienten om potensielle bivirkninger og viktigheten av å rapportere disse er essensielt. Vennligst les mer i avsnittene om azathioprin, hydroksyklorokin, metotreksat og mykofenolat nedenfor:

Kombinasjonsbehandling med konvensjonelle syntetiske DMARDs (csDMARDs) ved revmatiske sykdommer: Nytte og ulemper

Kombinasjonsbehandling med flere konvensjonelle syntetiske sykdomsmodifiserende antirevmatiske legemidler (csDMARDs) er en terapeutisk strategi som kan vurderes ved visse revmatiske sykdommer, primært for å oppnå bedre sykdomskontroll enn ved monoterapi. Imidlertid er det viktig å nøye veie de potensielle fordelene opp mot de mulige ulempene (økt risiko for bivirkninger/toksistet og interaksjoner)  (Smolen JS, 2023: Uhlig T, 2023). Ofte foretrekkes et biologisk legemiddel (bDMARD), et tsDMARD eller en kombinasjon mellom et csDMARD og et bDMARD.

Metotreksat kombineres imidlertid ofte med en TNF hemmer for å redusere risikoen for immunogenisitet (utvikling av antistoffer mot legemidlet) ved revmatoid artritt, sjeldnere ved spondyloartritt.

Azathioprin (Imurel)

Azathioprin er et immunsuppressivt legemiddel som benyttes ved en rekke autoimmune sykdommer. Selv om effekten på artritt er usikker/beskjeden, har det en viktig rolle i behandlingen av andre tilstander.

Historie. Azathioprin har en betydningsfull historie i utviklingen av immunsuppressiv behandling, særlig innen organtransplantasjon. På 1960-tallet var organtransplantasjon et felt i sin tidlige fase, og utfordringen var å forhindre avstøtning av transplanterte organer. Sir Roy Calne var en pioner som utforsket bruken av azathioprin i denne sammenhengen. Han oppdaget at azathioprin, i kombinasjon med kortikosteroider, effektivt kunne dempe immunforsvaret og forhindre avstøtning. Dette gjennombruddet muliggjorde vellykkede nyretransplantasjoner. Selv om andre medikamenter har i stor grad erstattet azathioprin ved transplantasjoner, benyttes den immunsuppressive effekten fortsatt i behandlingen av en rekke autoimmune sykdommer.

Virkningsmekanisme: Azathioprin virker immunsuppressivt ved at den aktive metabolitten, 6-merkaptopurin (6-MP), hemmer produksjonen av DNA. Dette påvirker proliferasjonen av celler involvert i immunresponsen, spesielt B-lymfocytter.

Dosering og farmakokinetikk. Azathioprin doseres vanligvis 2,0-2,5 mg/kg/dag, i en eller to doser.  Terapeutisk område for metabolittene 6-tioguaninnukleotid (6-TGN)(terapeutisk område 3,5-5,0) og metylmerkaptopurin (meMP) (<50 mikromol/l), vennligst se anx.no (6tgn) kan måles for å optimalisere behandlingen og minimere risikoen for toksisitet. Høye verdier for 6-TGN og lave verdier for meMP (<5) kan indikere genetisk TPMT-genvariant, noe som tilsier lavere dose eller alternativ behandling. TPMT-genotype kan måles i blodprøve og anbefales som standard test før oppstart av azathioprin-behandling (Casajus A, 2022).

Forberedelse før behandling: Før oppstart av azathioprin-behandling bør måling av genetisk disposisjon for intoleranse mot azathioprin (TPMT-måling) foreligge.

Bivirkninger. Enkelte reagerer raskt på azathioprin med ”drug fever” eller DRESS (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms), leukopeni eller leverenzymstigning, og behandlingen må avsluttes. Beskyttelse mot sterk sol anbefales, fordi medikamentet kan bidra til økt risiko for hudkreft.

Interaksjoner. Ved samtidig bruk av allopurinol/zyloric (mot urinsyregikt) øker azathioprins effekt og bivirkningsrisiko. Se også interaksjoner. no for ytterligere legemiddelinteraksjoner.

Svangerskap og amming. Azathioprin kan brukes under svangerskap og amming. Doser som over stiger 100mg/dag bør unngås ved amming, fordi medikamentet går over i morsmelk. Skader hos barn er ikke påvist.

Tilleggsinformasjon

• Prosedyre fra Norsk Revmatologisk Forening/legeforeningen (dosering etc)
• Pasientinformasjon; Den norske Legeforeningen

Hydroksyklorokin (Plaquenil)

Definisjon. Hydroksyklorokin (HCQ) er et medikament som har en sentral plass i behandlingen av flere revmatiske sykdommer, spesielt systemisk lupus (SLE). Det har også indikasjoner ved antifosfolipid syndrom, MCTD, Sjøgrens syndrom,  dermatomyositt og enkelte andre tilstander. I tillegg benyttes HCQ profylaktisk hos gravide kvinner med SSA-antistoffer for å redusere risikoen for kongenital hjerteblokk hos fosteret. Opprinnelig ble medikamentet brukt mot malaria.

Historie. Hydroksyklorokin (HCQ) og klorokin er derivater av quinin, et innholdsstoff i barken fra “mirakeltreet” (cinchona). Barken ble brukt mot malaria allerede på 1630-tallet (Wallace DJ, 1996). Quinin ble ekstrahert og isolert 1820. Legemidlet viste seg effektiv mot kutan lupus, rapportert i 1894 (Smith CD, 1988). Klorokin (Resochin) ble syntetisert 1934, men lite brukt på grunn av risiko for toksisitet. HCQ som er mindre toksisk ble utviklet i 1946. Amerikanske legemiddelverket (FDA) godkjente HCQ for medisinsk bruk i 1955. På 1960 tallet oppdaget man at HCQ hadde en anti-tumor aktivitet og på 1970 tallet den anti-inflammatoriske virkningen. Fra år 2000 har man utviklet nye strategier for å redusere risiko for retinopati ved hydroksyklorokin. Siden 2011 arbeides det med nye derivater av anti-malaria medikamenter for bedre effekt og mindre bivirkningsrisiko.

I 2020 fikk hydroksyklorokin enorm oppmerksomhet, da det ble foreslått som en potensiell behandling for COVID-19. Dessverre viste de fleste studiene at hydroksyklorokin ikke hadde noen signifikant effekt i behandlingen av COVID-19, og det ble også rapportert om potensielle bivirkninger. Denne kontroversen førte til at hydroksyklorokin ble gjenstand for politisk polarisering, og det ble spredt mye feilinformasjon om legemidlet.

Indikasjoner

Godkjente indikasjoner for hydroksyklorokin i Norge er lupus erythematosus, revmatoid artritt, Sjøgrens syndrom og lysdermatoser, utenom malariaprofylakse (Felleskatalogen pr mars, 2025).

• Antifosfolipid syndrom. Ved antifosfolipid syndrom reduserer hydroksyklorokin risiko for komplikasjoner ved svangerskap og inngår i aktuelle retningslinjer. Effekten er delvis relatert til at hydroksyklorokin reduser generell risiko for tromboembolier ved denne sykdommen (Tektonidou MG, 2019).
• Revmatoid artritt (RA). Selv om hydroksyklorokin har RA som indikasjon, har den vist liten effekt sammenlignet med nyere medikamenter. Hydroksyklorokin inngår ikke lenger i de vanligste retningslinjene for behandling av RA (Smolen JS, 2013).
• Sjøgrens syndrom. HCQ har vært i bruk mot Sjøgrens syndrom mange år før resultater av studier forelå. En har antatt at virkningen er tilsvarende som ved SLE. Imidlertid har studier ikke vist signifikante effekter på viktige manifestasjoner som sicca-symptomer, utmattelse eller lymfom-utvikling. Det nærmeste en kommer dokumentert virkning er en ikke-signifikant «trend» mot mindre artralgi. Hydroksyklorokin er likevel en del av etablerte retningslinjer for behandling av Sjøgrens syndrom (Vivino FB, 2016).
• Svangerskap blant kvinner med SSA antistoff er vanlig ved Sjøgrens syndrom. Hydroksyklorokin har i den sammenheng vist lavere forekomst av kongenitalt hjerteblokk. Mange anbefaler derfor systematisk bruk på denne indikasjonen (Do S, 2019). Tydeligst er denne forebyggende virkningen vist blant SSA positive gravide som tidligere hadde hatt foster med hjerteblokk. Forekomsten ble der signifikant redusert fra 18% til 7,4% (Izmirly P, 2020). Vennligst les mer om svangerskap i eget kapittel og under omtalen av Sjøgrens syndrom.

• Systemisk lupus (SLE). Ved SLE har HCQ multiple effekter. Det er godt dokumentert at medikamentet reduserer mukokutane- og ledd-manifestasjoner, sykdomsresidiv, organskader og bidrar til bedre utfall ved svangerskap (Akhavan PS, 2013). Bedre overlevelse på sikt relateres til gunstig påvirkning av lipid- og glukosemetabolisme (Cairoli E, 2012).
• Andre revmatologiske indikasjoner. HCQ og klorokin er også brukt (med varierende effekt) også ved: Palindrom revmatisme, eosinofil fasciitt, dermatomyositt, diskoid lupus, Kikuchi-Fujimoto sykdom, sarkoidose (Ben-Zvi I, 2012).
• Andre indikasjoner: Bedre glukosetoleranse og en hypoglykemisk effekt ved diabetes, lavere kolesterol, triglyserider og LDL og en antatt lavere kardiovaskulær risiko på grunn av bedret endotel funksjon, samt antatt antibakteriell og anti-viral effekt. HCQ kan beskytte mot trombovaskulære hendelser hos lupus (SLE)-pasienter via en antitrombotisk effekt. Muligens reduseres også forekomst av lymfom og noen solide tumorer (Savarino A, 2003).

Covid-19. Den teoretiske antivirale effekten og initiale rapporter induserte bruk mot COVID-19 infeksjon. Studier viste at HCQ reduserte radiologisk lungeprogresjon, men hindret likevel ikke klinisk COVID-19 progresjon. Den reduserte ikke 5-dag-mortalitet eller virusmengden i blod. I tillegg ble det observert mange bivirkninger. HCQ er således ikke anbefalt mot COVID-19 (Elsawah HKE , 2021).

Dosering

HCQ mot revmatiske sykdommer doseres hos voksne med 200-400mg/dag. Initialt kan dobbelt dose brukes i noen uker. Dosen bør ved aktiv sykdom helst være opp mot 5mg/kg kroppsvekt, men på sikt ikke overstige denne. HCQ kan tas som en enkelt doser eller delt og bør tas til måltid. Det anbefales ikke å dele tablettene på grunn av vond smak.

Virkningsmekanisme

Både HCQ og klorokin er svake baser som akkumulerer i sure inflammerte miljø, der de påvirker lysiosom- og fagocytose-aktivitet. Antigen-presentasjon og produksjon av pro-inflammatoriske cytokiner, særlig IL-1 og IL-6, reduseres også. Dermed synker den systemiske inflammasjonen (Schrezemeien E, 2020). Omtrent 70% av HCQ-tabletter tas opp fra tarmen og maksimal serumkonsentrasjon ses etter 3-12 timer. Nedbrytning skjer i lever via cytokrom P450 enzymer. Alvorlige leversykdommer som hepatitt, alkoholisme eller ved inntak av andre medikamenter som metaboliseres over samme P450 isoenzymer kan påvirke metabolismen. Halveringstiden er lang, hele 40 dager, og utskillelsen skjer via nyrer. Pasienter med nedsatt nyrefunksjon har forsinket utskillelse (Porta AD, 2020).

Interaksjoner og toksisitet

HCQ er generelt et sikkert medikament med lav risiko for komplikasjoner når anbefalte doser benyttes. Metabolismen via p450 (CYP) gen medfører mulige interaksjoner (toksisitet) av digitoksin, metoprolol, tamoxifen, ciclosporin. Bivirkninger kan også oppstå blant pasienter med (genetisk) gukose-6 fosfat mangel. Disse har økt risiko for hemolyse (men redusert mottakelighet for malaria) (Mbanefo EC, 2017). HCQ binder til melanin, særlig i vev med høy melanin-konsentrasjon, slik som hud (pigmentforandringer) og ciliær legemet i øyne. Vennligst se mer om bivirkninger og toksisitet nedenfor. Protonpumpehemmere reduserer resorpsjonen / medikamentopptaket av HCQ slik at effekten blir mindre enn forventet (Namazi MR, 2009). Akutt overdosering er sjelden, men ved feilmedisinering kan alvorlige komplikasjoner oppstå. Toksisitet av HCQ er rapportert ved plasma nivå mellom 2.05 og 18.16 μmol/L (640 μg til 6100 μg/L) og fatale tilfeller med post mortem blod-nivå på 142.89 μmol/L (48,000 μg/L) og 309.62 μmol/L (104,000 μg/L) (Jordan P, 1999). Behandling av toksisitet fokuserer på å fjerne medikamentet, stabilisere kardiale rytmeforstyrrelser, gi hemodynamisk støtte og profylakse mot kramper (Porta AD, 2020).

• Gastrointestinalt: Abdominale kramper, anoreksi, kvalme, oppkast, diare, leverenzymstigning er sjeldne og reversible bivirkninger. Ved preeksisternde leversykdom eller porfyri (cutana tarda) ses imidlertid leverenzymstigning hos opp til 50% (Sunkara B, 2018).
• Hematologisk: Agranulocytose, aplastisk anemi, hemolyse (ved glukose-6 fosfat mangel), leukopeni, trombocytopeni (Sames E, 2016; Ben-Zvi I, 2011).
• Hud: Alopeci, angioødem, pigmenttap i hår, pigmentforandring i hud og slimhinner (mørke, pigmenterte flekker), utslett, klør. Eksaserbasjon av psoriasis. Hudreaksjonen kan også være del av et DRESS syndrom (Bahloul E, 2017).
• Hørsel: Ototoksisitet med sensonevralt, bilateralt hørselstap, tinnitus, vertigo kan ses både ved behandlingsstart og senere i forløpet. Bivirkningene kan være reversible (Seçkin U.2000).
• Kardiotoksisitet. Myokard kan angripes en sjelden gang etter langvarig eksponering med HCQ. Tilstanden kan betegnes som ervervet lysosomal lagringssykdom med myofibrillær skade, atrofi og fibrose (Muthukrishnan P, 2011). Rytmeforstyrrelser kan oppstå akutt, særlig ved høyere HCQ doser enn de vi bruker i revmatologi. Bivirkningen skyldes blokade av kaliumkanaler, forlenget QT-tid (>500ms) og risiko for torsade de pointes som kan medføre ventrikkelflimmer. Økt risiko for rytmeforstyrrelser ses ved kjent hjertesykdom, høy alder, kvinner og samtidig inntak av andre medikamenter som også påvirker QT-tiden, slik som antiarytmika og psykofarmaka (Bathen J, 2000; Bansal P, 2019). Grenblokk kan utvikle seg til AV-blokk grad III. Symptomene forventes å gå tilbake etter seponering av HCQ. Eksponering i svangerskap kan medføre forlenget QT-tid hos fostre i enkelte tilfeller. Forekomsten er lav og bruk av HCQ i antirevmatiske doser regnes generelt for trygt i svangerskap (Friedman DM, 2020) (vennligst les mer om indikasjon i svangerskap nedenfor).

Lunger: Respiratorisk ses bronkospasme, respirasjonssvikt (myopati-relatert) ved toksisitet (Porta AD, 2020).

• Myopati. Proksimal myopati ved ervervet lysosomal lagringssykdom: Proksimal muskelsvakhet. Normal CK, men unormal EMG kan påvises. Muskelbiopsi med vakuoler (som ved inklusjonslegememyositt) og krøllede legemer (curvilinear bodies) regnes for relativt spesifikke for denne tilstanden. HCQ-myopati er reversibel og symptomene går raskt tilbake etter HCQ seponering (Casado E, 2006).
• Nevromuskulært. Pareser eller nevropati med progressiv svakhet og atrofi av proksimal muskelgrupper (kan assosieres med milde sensoriske forandringer, tap av dype senereflekser og unormal nerveledningshastighet). Sentralnervesystemet, CNS: Ataksi, somnolens, emosjonelle forandringer, hodepine, irritabilitet, utmattelse, mareritt, psykose, kramper (senker terskelen for kramper ved epilepsi), vertigo (Phillips-Howard P.A, 1995).
• Øyne. Cornea-forandringer (vortex keratopathy, corneal verticillata) er en sjelden bivirkning når revmatologiske doser av HCQ benyttes. Ved HCQ 400mg/dag er prevalensen 0–5%. Symptomene kan inntreffe fra 2-3 ukeretter behandlingsstart og medfører ubehag og redusert syn. Typisk er uklart syn i motlys og halo. Tilstanden er reversibel (Savage DE, 2020). Retinopati. De viktigste prediktorer for retinopati er høy HCQ dose (>5mg/kg) over lang tid (>5 år). Dette tilsvarer en kumulativ dose på >600-1000g. Økt risiko foreligger ved kronisk nyresvikt og ved tamoksifen (etter brystkreft-behandling). Tidlige retinopati-forandringer kan oppdages med moderne sensitive screening metoder. Initialt er forandringer er reversible, men de kan også progrediere til tross for seponering. Forekomst av retinopati er ikke veldig godt kartlagt, men her er et estimat:

Svangerskap. HCQ er ikke påvist å skade foster. Ved SLE er HCQ standardbehandling i svangerskap. Seponering kan doble risikoen for sykdomsresidiv. I tillegg reduserer medikamentet risiko for vekstretardasjon og for tidlig fødsel. Også nivået av antifosfolipid– og SSA/SSB antistoff reduseres, noe som assosieres med færre tromboembolier, spontanaborter og sjeldnere kongenital hjerteblokk/neonatal lupus (Androli L, 2017). Indikasjonene er nærmere beskrevet ovenfor.

Tilleggsinformasjon

• Prosedyre fra Norsk Revmatologisk Forening/Legeforeningen (dosering etc)
• Pasientinformasjon: Legeforeningen

Litteratur: Schrezenmeier E, 2020; Stokkermans TJ, 2024 (Toksisitet); Porta AD, 2020

Metotreksat

Metotreksat her en særstilling blant DMARDs. Medikamentet har vært brukt mot revmatoid artritt siden 1962 og har vært i utbredt bruk siden 1980-tallet. I dag er det førstevalget blant sykdomsdempende medikamenter ed mange revmatiske tilstander. Vanligvis begynnes med metotreksat som monoterapi i doser opp til 25 mg/uke.

Historie. Metotreksat har en fascinerende historie som strekker seg fra kreftbehandling til å bli et av de mest brukte legemidlene mot revmatiske sykdommer. Metotreksat ble først syntetisert på 1940-tallet, og det ble raskt tatt i bruk i kreftbehandling på grunn av dets evne til å hemme celledeling. På 1950- og 1960-tallet begynte leger å observere at pasienter med psoriasis, en annen sykdom preget av overdreven celledeling, opplevde forbedring av både hud- og leddsymptomer når de ble behandlet med metotreksat. Dette førte til videre utforskning av metotreksats potensial i behandlingen av inflammatoriske leddsykdommer, spesielt revmatoid artritt (RA). På 1980 tallet begynte man og få studier som viste at metotreksat hadde god effekt på revmatoid artritt. Dette førte til en økende bruk av medikamentet for denne pasient gruppen. Det som er veldig spesielt med metotreksat i forhold til andre medikamenter brukt i revmatologi er at det kan brukes i relativt lave doser og fortsatt ha stor effekt. Dette gjør at pasientene som bruker medikamentet ofte opplever få bivirkninger.

Effekt. Ca. 25-40% har god effekt av metotreksat alene, og kombinert med prednisolon oppnår nesten 50% lav sykdomsaktivitet eller remisjon ved tidlig RA. Sammen med biologiske legemidler øker metotreksat behandlingseffekten. Metotreksat kan reduse utvikling av nøytraliserende antistoffer ved bruk av biologiske legemidler, spesialt for TNF-alfa-hemmere mot revmatoid artritt. 

Virkningsmekanisme: Metotreksat har en kompleks virkningsmekanisme som involverer flere cellulære og molekylære prosesser:

• Hemmer dihydrofolatreduktase, et enzym som er essensielt for syntesen av tetrahydrofolat, en kofaktor for purinsyntesen og DNA-replikasjonen.
• Kan stimulere frisetting av adenosin fra fibroblaster.
• Reduserer nøytrofil adhesjon.
• Hemmer leukotrien-B4-syntese av nøytrofile.
• Hemmer lokal IL-1-produksjon.
• Reduserer nivået av IL-6 og IL-8.
• Supprimerer cellemediert immunitet.
• Hemmer synovial kollagenase genekspresjon.

Bivirkninger som kvalme, hårtap, stomatitt og hepato-toksisitet kan forebygges med profylaktisk folsyre 1 mg/dag eller 10mg/uke. Omtrent 5% må likevel avslutte metotreksat på grunn av bivirkninger (Alethaha D, Smolen JS, JAMA 2018). Beskyttelse mot sterk sol anbefales fordi medikamentet kan bidra til økt risiko for hudkreft. Metotreksat osteopati er stressfraktur-lignede non-traumatiske skader, oftest i underekstremiteter. Tilstanden er svært sjelden, men gjenkjennes ved typiske MR-funn med båndformede defekter som ved vekstsone-forandringer (Ruffer N, 2022). Hypersenitivitetspneumonitt oppstår oftest inne 6 måneder fra behandlingsstart, men er sjelden. Tilstanden responderer vanligvis godt på kortikosteroider og har begrenset varighet (Turesson C, 2024).

Feildosering av metotreksat forekommer relativt ofte, spesielt hos eldre personer med kognitiv svikt, men kan også skje på helseinstitusjoner og sykehus (Husby MW, 2024). Den ukentlige doseringen kan forveksles med daglig dosering og dermed livsfarlig overdoser. Norsk helseinformatikk beskrev 20 slike dødsfall over en ti-års periode i 2015 (Norsk helseinformatikk, 2015).

Kontraindikasjoner er blant andre leversykdom, alvorlig nyresvikt (eGFR <30) og svangerskap eller planlagt svangerskap. Ved lavgradig nyresvikt (lett økt kreatinin eller litt lav eGRF må en være klar over at metotreksat kan akkumuleres og medføre toksisitet. Tilsvarende ved bruk av trimetoprim, trimetoprim-sulfa / Bactrim (mot infeksjon). Forsiktighet anbefales ved kjent lungesykdom.

Tilleggsinformasjon

• Prosedyre fra Norsk Revmatologisk Forening/Legeforeningen (dosering etc)
• Pasientinformasjon for Legeforeningen

Mykofenolatmofetil (MMF, CellCept, Myfortic)

Mykofenolatmofetil (MMF) er et immunsuppressivt legemiddel som har funnet økende anvendelse i revmatologien, særlig ved tilstander med glomerulonefritt eller inflammatoriske lungemanifestasjoner.

Historie.

Mykofenolatmofetil (MMF) har en interessant utviklingshistorie, særlig knyttet til overgangen fra bruk i organtransplantasjon til behandling av revmatiske sykdommer. Her er noen sentrale punkter:

• MMF ble utviklet som et immundempende legemiddel med mål om å forbedre resultatene ved organtransplantasjoner.
• Virkningsmekanismen, som hemmer et nøkkelenzym (inosinmonofosfatdehydrogenase) i purinsyntesen, resulterer i en mer selektiv effekt på lymfocytter enn mange andre immundempende midler.
• Etter hvert som erfaringen med MMF økte, begynte leger å utforske potensialet for å bruke det i behandlingen av autoimmune sykdommer.
• Evnen til å selektivt dempe lymfocyttfunksjonen gjorde det til et lovende alternativ for sykdommer som systemisk lupus erythematosus (SLE), spesielt lupusnefritt.
• Kliniske studier har vist at MMF kan være effektivt for å indusere og opprettholde remisjon ved lupusnefritt, og det ble gradvis tatt i bruk som et alternativ til andre immundempende midler som cyklofosfamid.
• I dag brukes MMF i økende grad for en rekke autoimmune sykdommer, som for eksempel systemisk sklerose.

Indikasjoner. Indikasjonen for MMF er immunsuppresjon, særlig der glomerulonefritt eller inflammatoriske lungemanifestasjoner er en del av sykdomsbildet.

Vanligste doser og farmakokinetikk:

• Vanligste doser: 1000-1.500 mg morgen og kveld.
• Begynn med 500mg/d noen dager (mindre gastrointestinale-plager) før rask doseøkning.
• Maksimal dose er ofte 3000mg/dag.
• Beregning av doseringen gjøres etter målinger i blodserum (AUC=Areal under curve).

Interaksjoner en bør være klar over er Aciclovir (Zovirax) øker mykofenolat (CellCept) nivået i blodet, protonpumpehemmere og diverse antibiotika reduserer virkningen. OBS! protonpumpehemmere nedsetter mykofenolat-nivået med 20-40% på grunn av redusert absorpsjon. Fare for mykofenolat overdosering dersom protonpumpehemmer-behandling avsluttes uten dosejustering av CellCept. Sjekk interaksjoner.no.

Svangerskap. Behandlingen må avsluttes (skiftes ut) før graviditet.

Forskriving. CellCept (mykofenolat) kan forskrives fra sykehus på H-resept ved systemiske bindevevssykdommer.

Bivirkninger. Gastrointestinale symptomer med diaré, abdominale smerter eller kvalme ses mest initialt. Cytopenier forekommer. Regelmessig blodprøvekontroll er nødvendig. Beskyttelse mot sterk sol anbefales fordi medikamentet kan bidra til økt risiko for hudkreft.

Kontroller:

• Celletellinger hver uke første måned, deretter hver 14 dag i 3 måneder, deretter månedlig.
• AUC (Areal Under Curve) beregnes ved formel på www.anx.no basert på tre målinger: C0 (medikamentfaste), C0.5 (30 min etter medikamentdose) og C2 (2 timer etter).
• Referanseområde (som ved takrolimus) er 30-60 for voksne.
• Dersom en bare måler C0 prøve (rett før medikamentinntak på morgenen) er referanseområdet 1-3,5 mg/l. 

Tilleggsinformasjon

• Beregning av riktig dose via i måleverdi i blod serum (AUC=Areal under curve). 
• Prøver tas: 1. Før medikamentinntak (C0). 2. Etter 30 min (C0,5). 3. Etter 2 timer (C2). AUC 30-60 er vanligvis tilfredsstillende.
• Prosedyre fra Norsk Revmatologisk Forening/Legeforeningen (dosering etc)
• Pasientinformasjon på norsk her
• DMARDs ved Behandling av barn:  Vennligst se eget kapittel
• Svangerskap og DMARDs. Vennligst se eget kapittel om svangerskap. 
• Oppfølging under DMARDs-behandling er nødvendig, vanligvis i et samarbeid mellom pasient, fastlege og revmatolog. Vennligst se eget kapittel om oppfølging.

Retningslinjer og anbefalinger

Norsk revmatologisk forening/Legeforeningen (prosedyrer)

EULAR: Smolen JS, 2019

Litteratur

Benjamin O, 2023

Kerrigan SA, 2020