252 Epidemiologi, forskning, statistikk, forskningspublikasjoner (REV 092)

Epidemiologiske begreper 

Epidemiologi (epi betyr på, demos er folk) omhandler studier av befolkninger.

-Studiedesign

• Retrospektive studier (case-control): Sammenligner syke individer med friske for å identifisere mulige risikofaktorer eller årsaker til sykdom.
• Prospektive studier (kohortstudier): Følger en gruppe individer over tid, noen eksponert for en potensiell risikofaktor og andre ikke, for å undersøke om eksponeringen påvirker sykdomsrisiko.

-Forekomst av sykdom

• Prevalens: Angir andelen av befolkningen som har en bestemt sykdom på et gitt tidspunkt. Høyest for degenerative leddlidelser (artrose) og bløtdelsrevmatisme (fibromyalgi). Revmatoid artritt (RA), primært Sjøgrens syndrom, Bekhterevs sykdom og psoriasisartritt er de vanligste inflammatoriske revmatiske sykdommene med en samlet prevalens på omkring 2 %.
• Insidens: Angir antall nye tilfeller av en sykdom i en bestemt tidsperiode. Nyere studier viser en nedgang i insidensen av revmatoid artritt og juvenil idiopatisk artritt, muligens på grunn av økt bruk av østrogenholdige prevensjonsmidler eller naturlige svingninger. Et vanlig problem når man påviser økende insidens over tid, er å utelukke at dette skyldes bedret diagnostikk eller økt årvåkenhet omkring tilstanden.

-Kjønnsforskjeller og genetisk disposisjon

• Kjønnsforskjeller: De fleste revmatiske sykdommer viser klare kjønnsforskjeller, ofte med høyere forekomst hos kvinner. Årsaken er ukjent, men kan være relatert til hormonelle forskjeller. Økt autoimmunitet hos kvinner kan også være relatert til at kvinner har to X-kromosomer.
• Genetisk disposisjon: Forskjeller i prevalens mellom befolkningsgrupper kan ofte forklares med variasjoner i forekomsten av spesifikke HLA-molekyler. For eksempel er ankyloserende spondylitt (AS) sjelden i Afrika, hvor HLA-B27 er mindre vanlig, mens den er mer utbredt blant norske samer, som har høyere frekvens av HLA-B27. Prevalensen av SLE er betydelig høyere blant afroamerikanere i USA enn i Afrika, men årsaken er ikke klarlagt.

-Miljøfaktorer

• Yrke. Det er ikke funnet spesielle yrker som gir økt risiko for inflammatoriske revmatiske sykdommer, men visse former for systemisk sklerose kan være relatert til miljøgifter. Bløtdelsrevmatiske sykdommer, som fibromyalgi, er hyppigere blant personer med lav utdannelse, og noen yrker øker risikoen for belastningssyndromer. Enkelte typer artrose er også knyttet til spesifikke yrker som krever mye håndkraft.
• Klima: Klimatiske forhold ser ikke ut til å ha stor betydning for forekomsten av revmatiske sykdommer.
• Etnisitet: Det er forskjeller mellom etniske grupper i hvordan medisinske tilstander manifesterer seg. For eksempel er hypermobilitet vanlig i noen afrikanske land, men ikke forbundet med plager, mens det i vestlige land ofte ses som en mulig årsak til ledd- og muskelsmerter.

-Viktige betraktninger

• • Økt årvåkenhet: Ved tilsynelatende økende insidens over tid er det viktig å vurdere om dette skyldes bedre diagnostikk eller økt oppmerksomhet rundt tilstanden, snarere enn en reell økning i antall nye tilfeller.
  • Genetisk drift og founder-effekt: Forskjeller i genetisk disposisjon mellom befolkningsgrupper kan skyldes genetisk drift (spesielle egenskaper hos de som migrerte) eller founder-effekt (tilfeldig høy forekomst av en sjelden allel hos de som migrerte).
  • Naturlig seleksjon: En annen mulig forklaring på genetiske forskjeller er at visse genetiske egenskaper gir bedre overlevelse i et bestemt miljø, og dermed øker i forekomst over tid.

Statistikk

Eksempel 1: Ankyloserende spondylitt/Bekhterevs sykdom i Tromsø

I perioden 1982 – 1997 ble det gjennomført en prospektiv studie i Tromsø for å registrere nye tilfeller av ankyloserende spondylitt. I alt inngikk 100 pasienter (80 menn og 20 kvinner) og 100 friske kontroller (73 menn og 27 kvinner). I løpet av 15 år døde 27 pasienter og 19 kontroller. Yngste pasient var 24 år, den eldste 58 år.

• Studiedesign: Prospektiv kohortstudie, der hele befolkningen i Tromsø kommune ble fulgt over 15 år.
• Insidens: 100 nye tilfeller på 15 år i en befolkning på 57 000 gir en årlig insidens på 11,7 per 100 000.
• Prevalens: Ved studiens slutt var det 73 gjenlevende pasienter med AS/Bekhterevs sykdom, noe som gir en prevalens på 128 per 100 000 eller 0,13%.

Resultater:

Studie beskrivelse. Studien var prospektiv da man tok utgangspunkt i en gruppe personer (hele Tromsø kommunes befolkning) hvor noen i løpet av observasjonstiden (15 år) utviklet ankyloserende spondylitt/Bekhterevs sykdom. Tromsø-innbyggerne var altså studiens kohort (fiksert befolkning). Ved en retrospektiv studie hadde man derimot i 1997 tatt utgangspunkt i de 100 registrerte pasientene.

Case-kohort eller Insidensstudier ser på forhold som påvirker utvikling av sykdom. Insidensen angir hvor mange som får sykdom i løpet av en viss observasjonstid. Den årlige (annual) insidensen av Bekhterevs sykdom i Tromsø kommune var således: 100 nye pasienter/57 000 innbyggere x 15 år = 11,7 per 100 000

Prevalenstudier (case-control, cross sectional) tar utgangspunkt i en eksisterende sykdom. Prevalensen angir forekomsten i et gitt tidspunkt. For eksempel var det på slutten av studien 73 pasienter med AS/Bekhterevs sykdom i Tromsø: 73 pasienter/57 000 innbyggere = 128 per 100 000 eller 0,13 %

Non-respondere er personer som ikke deltar i en studie, selv om de er invitert. De kan påvirke resultatene hvis de er systematisk forskjellige fra deltakerne. Non-respondere er et gjennomgående problem i mange studier. Det vil alltid være fra 10-30% av de forespurte som ikke svarer på innbydelse eller unngår å møte opp til undersøkelse. I denne gruppen er menn overrepresentert, likeledes de med lav utdannelse. I noen studier er frafallet størst i de yngre aldersgruppene som ikke føler samme behov for helseundersøkelse som eldre. Når studieresultatene analyseres, kan man oppfatte forekomsten av sykdom blant non-respondere som lik den hos respondere eller betrakte de som negative respondere. Dette vil avhenge av hvilken sykdom eller sykdomsmarkør som evalueres.

Utvalgsstørrelse er antall deltakere som trengs for å påvise en forskjell. Beregnes basert på standardavvik, ønsket forskjell og en konstant. Hvor mange pasienter vi trenger for å påvise en forskjell beregnes etter formelen: n = 2 x (SD/F) 2 x k. SD er standardavviket til observasjonene, F er den forskjellen man ønsker å avdekke, og k er en konstant som oftest er 7,9 eller 10,5.

Validitet. Validitet angir om metoden virkelig måler det den er ment å gjøre. Intern validitet handler om studiens gjennomføring, mens ekstern validitet handler om hvorvidt resultatene kan generaliseres til andre populasjoner.

Randomiserte kontrollerte studier (RCT): Gullstandarden for å påvise årsakssammenhenger, men kan ha begrensninger når det gjelder generaliserbarhet og relevans for klinisk praksis. Randomiserte kontrollerte studier (trials) (RCTs) oppfattes ofte som de eneste undersøkelsene som gir valide resultater. Med randomisering oppnår man en tilfeldig fordeling mellom gruppene og kan sammenligne eksponerte og ueksponerte pasienter. Ulikheter mellom gruppene kan forekomme ved tilfeldigheter, men ikke systematisk skjevhet. Dermed kan RCTs brukes til å påvise årsakssammenhenger. Slike studier kan imidlertid mangle ekstern validitet, ha for strenge inklusjonskriterier (lav representativitet), ha kort oppfølgning og inneha irrelevante endemål.

Tverrsnittsstudier. Studiene kan estimere forekomsten av en sykdom i en bestemt populasjon på et gitt tidspunkt (prevalens), men egner seg ikke til å forklare årsakssammenhenger.

Kohortstudier. En gruppe pasienter med en gitt egenskap følges over tid. En kan registrere tidspunkt for eksponering og utfall. Kohortstudier egner seg for estimering av  insidens.

Pasient-kontroll studier/case-kontroll/kontrollerte studier. Sammenligner pasienter med en spesifikk diagnose med kontroller uten diagnosen for å undersøke mulige risikofaktorer. Man kan slippe å følge en stor gruppe over lang tid og kan studere forskjellig eksponering. På den andre siden er det vanskelig å utelukke systematisk skjevheter (bias), også seleksjon av inklusjoner og kontroller kan være et problem. Pasient-kontroll studier egner seg ikke til å måle insidens eller relativ risiko, men man kan sammenligne andelen eksponerte i de to gruppene og dermed oddsratio (OR).

Variabler. Egenskaper som varierer, for eksempel alder eller sykdomsstatus. Verdi er den eksakte størrelsen av en variabel, f. eks. alder 24 år. I moderne epidemiologi samordnes kliniske data ofte med genetiske eller andre laboratorievariabler.

Genomics og proteomics. Studiet av henholdsvis gener og proteiner, altså av genproduktene.

Biomarkører: Biologiske strukturer som kan brukes til å bestemme diagnose eller prognose, for eksempel antistoffer som ANA med ENA og subgrupper ved bindevevssykdommer eller ANCA ved vaskulitt eller anti-CCP ved revmatoid artritt.

-Statistiske mål

• Variasjonsbredde (range). Området fra laveste til høyeste verdi. For pasientenes alder var variasjonsbredden 24 – 58 år i Tromsø-studien (se ovenfor).
• Gjennomsnittet. Det aritmetiske middeltallet (summen av alle verdier delt på antall verdier).
• Middelverdi (median). Den midterste verdien når dataene er sortert. Mindre påvirket av ekstreme verdier enn gjennomsnittet. Hvis en av våre pasienter hadde hatt IgA på 12,0, ville gjennomsnittsverdien ha steget fra 4,7 til 5,4. Dette ville gitt et galt inntrykk da 9 av 10 pasienter faktisk hadde IgA verdier under 5,4. Medianen ville ikke påvirkes.
• Absolutt risiko. Sannsynligheten for å utvikle en sykdom hvis man er eksponert for en risikofaktor, for eks. for å utvikle ankyloserende spondylitt hvis man er HLAB-27 positiv: Av 100 HLAB-27 posi­tive personer utviklet 6 sykdommen, hvilket gir en absolutt risiko på 6 %.
• Relativ risiko (RR). Angir risikoen blant eksponerte sammenlignet med ikke-eksponerte (man dividerer insidensen blant de eksponerte med insidensen hos de ueksponerte).
• Odds ratio (OR). En odds er sannsynligheten for at en gitt hendelse skal inntreffe i forhold til sannsynligheten for at den ikke skal inntreffe. Forholdet mellom oddsene for eksponering hos syke og friske.
• Prediktiv verdi av en positiv test. Angir hvor stor del av de med en positiv test som faktisk har sykdommen. F. eks. har 22 % av alle kroniske ryggpasienter med HLAB-27 hadde ankyloserende spondylitt.
• Sensitivitet. Andelen av syke som får positiv test. 95 % av ankyloserende spondylitt har HLA-B27 – altså er sensitiviteten for B27 95 %.
• Spesifisitet. Angir hvor mange av friske som får negativ test. Av 100 friske vil 14 ha HLAB-B27, mens 86 er negative. Spesifisiteten av HLA-B27 for Bekhterevs sykdom er 86 %.
• Mortalitet/letalitet. Dødelighet på grunn av en spesifikk sykdom over en viss periode. Mortalitet refererer til dødeligheten i hele befolkningen, mens letalitet refererer til dødeligheten blant de som har sykdommen.
• Mortalitetsrate. Antall dødsfall per tidsenhet delt på befolkningsstørrelsen (risikobefolkning) = 27/15 år delt på 57.000 = 3,16/100.00 årlig.
• Standard mortalitetsrate (SMR): Mortalitetsrate sammenlignet med en referansebefolkning.
• Letalitetsrate: Antall dødsfall per tidsenhet delt på antall syke (risikobefolkning) = 27 pr 15 år delt på 100 pas. = 1,8 % årlig

• Multivariasjonsanalyser. Statistiske metoder for å undersøke effekten av flere variabler samtidig, justert for konfunderende faktorer. Slike statistiske metoder gir oss mulighet til å finne ut hvilke av de mange variabler som er utslagsgivende. Multippel lineær regresjon, multippel logistisk regresjon og Cox (proportional hazard) regresjon benyttes.
• Nøyaktighet (accuracy) og presisjon:. Nøyaktighet angir hvor nær gjennomsnittet av målingene er den sanne verdien, mens presisjon angir hvor mye målingene varierer (standardavvik).
• Konfundering (confounders): Andre faktorer som kan påvirke sammenhengen mellom eksponering og utfall i observasjonsstudier. I alle observasjonsstudier kan vurdering av eventuell sammenheng mellom eksposisjon og utfall forstyrres av andre faktorer. Ujustert kan analyser derfor vise tegn på sterke sammenhenger som ikke er reelle. En kan statistisk justere for konfunderende faktorer, men det kan være en utfordring å gjenkjenne dem.
• Repeterbarhet, reliabilitet og reproduserbarhet. En metodes evne til å gi samme resultat ved gjentatte målinger.

Eksempel 2: Leverskader og metotreksat

En studie undersøkte 200 pasienter (110 kvinner og 90 menn) med psoriasisartritt som ble behandlet med metotreksat (MTX). I alt fikk 35,5 % av mennene leverenzymstigning (n=32). Blant mennene med bivirkninger hadde 50 % alkoholmisbruk (n=16), mens blant mennene uten bivirkninger (n=58) var tallet 10,3 % (n=6). Tallmessig synes det å være interessante forskjeller i vår undersøkelse. Spørsmålet er om disse forskjellene er tilfeldige eller skyldes en reell sammenheng..

Statistisk signifikans

Statistisk signifikans forteller oss om observerte forskjeller sannsynligvis skyldes tilfeldigheter eller reelle ulikheter. Tilfeldig variasjon kalles ofte stokastisk variasjon. For a tallfeste sannsynligheten for at det ikke er en reell forskjell (nullhypotese), regner man ut en p-verdi. Denne angir hvor ofte en må regne med å finne en forskjell uten at den er reell.

En p-verdi på 0,05 betyr at det er 5% sannsynlighet for å observere en slik forskjell, selv om det ikke er noen reell sammenheng (nullhypotesen). I dette eksemplet ble en kji-kvadrat test brukt for å undersøke sammenhengen mellom alkoholmisbruk og leverenzymstigning. Den utregnede p-verdien var svært lav (0,000028), noe som indikerer en høyst sannsynlig reell sammenheng, forutsatt at datainnsamlingen og pasientutvalget var korrekt utført.

Tabell. To ganger to tabell (Kji-kvadrat /Chi-kvadrat test). Får menn (n=90) med alkoholmisbruk (n=22) oftere leverenzymstigning (n=32)?

*50% av alle menn med leverenzymstigning

Man bruker en utregningsformel eller et statistikkprogram for å regne ut kji-kvadrat. Utregnet ble kji-kvadrat 17,56 hvilket gir en p-verdi på 0,000028. Forskjellen er altså signifikant – derved høyst sannsynlig reell – hvis registreringene og utvelgelsen av pasienter er korrekt utført.

Hvis en av rutene hadde inneholdt et tall på 5 eller mindre, må man bruke Fishers eksakt-test – ikke kji-kvadrat-testen.

Andre statistiske metoder

Korrelasjonskoeffisienter. Brukes for å tallfeste styrken og retningen på sammenhengen mellom to variabler, for eks. om det var sammenheng mellom graden av leverenzymstigning og totalt inntak av MTX.

Regresjonsanalyser. Brukes for å undersøke hvordan flere variabler påvirker en utfallsvariabel, og for å identifisere hvilke variabler som er mest betydningsfulle.

Litteratur

Symmons DPM, 2015

Skovlund E, 2021

Kritisk lesning av forskingspublikasjoner: Vennligst se eget kapittel

Leseteknikk

Å lese artikler fra medisinske vitenskapelige tidsskrift er essensielt for leger i spesialistutdanning, men også for godt etablerte klinikere og forskere. Hver studie som publiseres i fagfelle-vurderte internasjonale tidsskrift (og registres i PubMed) har gjennomgått og bestått en møysommelig publiserings- og seleksjonsprosess. Publiserte forskningsstudier er bygget opp ganske likt på tvers av fag. En kort sammenfatning (abstract) ender med en konklusjon. Selve publikasjonen har hoveddelene: Innledning, Metode, Resultater, Diskusjon og Referanseliste. Den faste, strukturerte oppbyggingen gjør det lettere for leseren å finne frem raskt. Litteraturen gir oss oversikt over allerede har av publisert kunnskap, forståelse av hva som ennå er usikkert og hva en mangler troverdige data på (Busse C, 2021).

Ofte ønsker leseren oppdatering innen et spesielt felt eller diagnose. Det letes etter bestemte resultater, for eksempel dosering av et legemiddel ved en spesiell sykdom eller symptomer passer med en mistenkt diagnose. I blant ønskes støtte i litteraturen for synspunkter eller leseren vil imponere andre med ny kunnskap. Antall publiserte studier har over tid økt nesten eksponentielt. En kan ikke lese alt, selv innen et begrenset fag. Det er imidlertid tidsbesparende å lese bare en liten del av en publikasjon.

En kan være fristet til bare å lese konklusjonen på abstractet. Dessverre kan en da komme til feil resultat. Leseren  bør heller være kritisk til kvaliteten og studienes budskap. Forskning tyder faktisk på at nær halvparten av alle publiserte studier tar feil i sin konklusjon, slik at etterfølgende forskning korrigerer konklusjonen. Mulige feil eller usikre data kan en få mistanke om ved spesielt å lese metode-delen grundig. Selv i et godt tidsskrift er resultater fra en enkelt publikasjon sjelden er tilstrekkelig til å etablere en medisinsk sannhet.

Feil konklusjoner

Eksempler på studier med feil konklusjoner inkluderer:

• Hydroksyklorokin (Plaquenil) mot COVID-19: Tidlige studier antydet effekt basert på in vitro observasjoner (Yao X, 2020), men senere studier in vivo viste ingen effekt (Fiolet T, 2021).
• Rituksimab mot  fatigue ved Sjøgrens syndrom: En tidlig studie antydet effekt (Das S, 2008), men senere studier kunne ikke bekrefte dette (Herman A-M, 2019).

Epidemiologen John Ioannidis fant i sitt prosjekt «Why Most Published Research Findings are False” fra 2005 (Ioannidis J, 2005) at hele 80% av ikke-randomiserte studier endte i feil konklusjon. Det var færre feil når en så på randomiserte, kontrollerte studier (RCTs), men selv der fant han at en av fire publikasjoner hadde konklusjoner som senere forskning avkreftet.

Metaanalyser og massemedia

Metaanalyser kombinerer resultater fra flere studier, men kan være påvirket av publikasjonsskjevhet, der studier med negative funn ikke publiseres. Det gjelder i første rekke ikke-publiserte resultater, særlig de med negative funn. Det er ikke tvil om at både forskere og tidsskriftene ønsker å publisere studier som viser interessante, nye funn. Resultater som ikke bekrefter en hypotese blir lettere lagt bort upublisert. På den måten kan metaanalyser være skjevfordelte mot studier som viser positive funn (publikasjonsskjevhet), selv om disse kan være mer tilfeldige (Pripp AH, 2021).

Massemedia fokuserer ofte på sensasjonelle enkeltstudier. Det passer bra for forskere som trenger oppmerksomhet for å sikre finansiering for sin videre forskning. Dette er i kontrast til den ideelle, klassiske vitenskapelige tilnærmingen som innebærer å tolke data med forsiktighet, påpeke metodiske begrensinger og svakheter og avvente endelige konklusjoner før flere studier foreligger. I publikasjonen «Why Most Biomedical Findings Echoed by Newspaper Turn Out to be False” viser Gonon F, 2012 at blant de ti mest omtalte innledende studiene om ADHD på 1990-tallet, viste senere forskning at åtte hadde kommet til feil resultater eller at effekten var overdrevet. Disse ti studiene ble omtalt i 223 avisartikler, mens de etterfølgende 67 studiene som viste at de innledende studiene var feil bare ble omtalt i bare 57 artikler.

Kritisk lesning

Hvordan bør man lese vitenskapelige publikasjoner?

Det er viktig å lese forskningsartikler kritisk og være oppmerksom på mulige feilkilder og begrensninger. Vurder alltid metoden nøye, og vær spesielt oppmerksom på:

• Studiedesign
• Utvalgsstørrelse og representativitet
• Statistiske metoder
• Mulige konfunderende faktorer
• Forfatterens konklusjoner og eventuelle interessekonflikter

Ved å lese forskning kritisk kan du få et mer nyansert bilde av forskningsstatus og ta informerte beslutninger basert på den beste tilgjengelige evidensen.

De fleste begynner med artikkelens overskrift. Deretter konklusjonen i «Abstract» eller til sist i «Discussion». Hvis en kommer til at overskrift og konklusjon er innenfor interesse, anbefaler Subramanuam RV, 2013 deretter følgende: Sjekk artikkelen / publikasjonens design/metode. Case-reports og ikke-randomiserte studier uten kontrollgruppe tillegges mindre vekt enn randomiserte kontrollerte studier (RCT), systematiske reviews, metaanalyser og velbegrunnede guidelines. I stedet for å begynne øverst i artikkelen, bør en så sjekke om artikkelen viser til klart beskrevne mål og hypoteser og om disse er innenfor det en var ute etter. I så fall anbefales å lese hele artikkelen. Samlet sett; erfaring tilsier at troen på resultater fra enkelt-studier kan være overdrevet. Usannsynlige hypoteser og uventede resultatene må spesielt tolkes med nøkternhet, selv om medias interesse er størst nettopp for sensasjoner. Studier som er først med det siste, tar ofte feil. Klinikeren bør i alle fall være varsom med å endre praksis på en slik bakgrunn.

Artikkelen bygger delvis på Gunnar R Tjomlids kronikk i Journalen 2016/4 (og Håndbok i Krisemaksimering).

Mer om forskningsmetoder og statistikk i eget kapittel

Litteratur

Busse C, 2021 (Hvordan skrive og publisere)

Carey MA, 2020 (10 kritiske spørsmål)

Subramanuam RV, 2013

Gonon F, 2012

Ioannidis J, 2005