Epidemiologi, Genetikk, Patogenese og Manifestasjoner ved Systemiske Bindevevssykdommer (REV 021)

Øyvind Palm; Jan Tore Gran

BINDEVEVSSYKDOMMER (REV 021-033)

41 Epidemiologi, Genetikk, Patogenese og Manifestasjoner ved Systemiske Bindevevssykdommer (REV 021)

Øyvind Palm and Jan Tore Gran

Læringsmål REV 021. Revmatologen skal ha god kunnskap om epidemiologi, genetikk, patogenese, sykdomsmanifestasjoner, kliniske uttrykksformer, naturlig forløp, potensielle komplikasjoner og prognose for systemiske bindevevssykdommer.

Systemiske bindevevssykdommer (SLE, systemisk sklerose, myositter, Sjøgrens syndrom og lignende) er sjeldne, men potensielt alvorlige tilstander som kan angripe flere organsystemer. For revmatologen er forståelse av epidemiologi, genetikk, patogenese, kliniske manifestasjoner, naturlig forløp, komplikasjoner og prognose viktig for diagnostikk og behandling.

Epidemiologi

Definisjon og betydning

Epidemiologi er vitenskapen om sykdomsforekomst i populasjoner og faktorer som påvirker denne forekomsten (BMJ, 2023). Epidemiologiske studier av systemiske bindevevssykdommer kartlegger blant annet:

Prevalens: Antall individer med sykdom på et gitt tidspunkt.
Insidens: Antall nye tilfeller av en sykdom i en populasjon over en bestemt periode.
Risikofaktorer: Faktorer som øker sannsynligheten for å utvikle en sykdom.

Nøkkelobservasjoner

Muskel- og skjelettsykdommer er vanlig i befolkningen: 18 % av menn og 27 % av kvinner rapporterer langvarige problemer (>6 måneder). Omtrent 5–7 % krever spesialisthelsetjeneste (Kinge JM, 2015).

Kvinner har høyest risiko for de fleste systemiske bindevevssykdommer (Billi AC, 2019).
Sykdomsdebut er vanligst i ung voksen alder, mens debut etter 60 år er sjeldent.
Forekomsten varierer mellom etniske grupper og påvirkes av miljøfaktorer (Parks CG, 2017).
Resultater fra studier kan variere grunnet forskjeller i lengde, klassifikasjonskriterier og studiepopulasjon (Gaubitz M, 2006).

Illustrasjon: Chiewchengchol D, Murphy R, Edwards SW, Beresford MW - Pediatric rheumatology online journal (2015). CC BY-4.0 — Systemisk lupus (SLE) hos en ung jente (juvenil lupus) med typisk “sommerfugl-eksantem” i begge kinn. 20-30% av SLE oppstår før voksen alder. Illustrasjon SLE: Chiewchengchol D, Murphy R, Edwards SW, Beresford MW – Pediatric rheumatology online journal (2015). CC BY-4.0

Longitudinelle studier viser endringer i forekomst over tid. For eksempel økte forekomsten av SLE nesten tre ganger mellom 1950 og 1992, samtidig som dødeligheten sank, delvis grunnet tidligere diagnose og bedre behandling (Uramoto KM, 1999; .Gabriel SE, 2009.

Norske data indikerer at nyreaffeksjon er en vesentlig risikofaktor for alvorlig forløp og økt mortalitet (Reppe Moe SE, 2019)..

Sjøgrens syndrom har vært definert ved mer enn ti ulike klassifikasjonskriterier de siste tiårene, noe som gjør sammenligninger mellom studier vanskelig. En norsk studie viste at prevalens i aldersgruppen 40–44 år var 0,44 % ved bruk av de preliminære europeiske kriterier (Vitali C, 1993) og 0,22 % ved strengere reviderte kriterier (Vitali C, 2002). Forekomsten økte for øvrig syv ganger i eldre aldersgrupper (Haugen AJ, 2007). En nyere studie med de strengere AECG-kriteriene anslår lavere prevalens, 0,05 %, med gjennomsnittsalder 61,6 år (Gøransson LG 2011).

Epidemiologi generelt er omtalt i kapitlet om Epidemiologi, forskning og statistikk.

Eksempler på epidemiologiske data
Diagnose	Prevalens (per 100.000)	Insidens (per 100.000)	Referanse
SLE	52	3,0	Lerang K, 2012
ApLs	50	2,1	Duarte-Garcia A, 2019
Sjøgrens	50	7,0	Göransson LG, 2011. Qin B, 2015
MCTD	2,1	1,9	Gunnarsson R, 2011
Systemisk sklerose	9,9	13,9 /million	Hoffmann-Vold A-M, 2012. Steen VD, 2005
Myositt (DM, PM)	8,7	6-10 /million	Dobloug C, 2015

Genetiske bidrag

De fleste systemiske bindevevssykdommer er polygenetiske. Dermed bidrar mange gener i sykdomsdisposisjonenv og i patogenesen. Man har sett at genetisk disposisjon påvirker immunsystemets funksjon og risiko for autoimmunitet, mens miljøfaktorer samspiller med genetikk i sykdomsutvikling (Grennan DM 1997). Polyautoimmunitet, dvs. flere autoimmune sykdommer i samme familie, er ikke uvanlig (Anaya JM, 2007). For eksempel har 11% med SLE, en nær slektning med autoimmun sykdom. Genetiske studier har vist at genene PTPN22 og STAT4 er knyttet til risiko for ulike autoimmune sykdommer som SLE, systemisk sklerose og revmatoid artritt.

Grunnleggende genetikk ( Martinsen L, Store Norske Leksikon, 24.02.2025).

Gener: DNA-segmenter som koder for ulike egenskaper.
Alleler: Varianter av samme gen; ett allel arves fra hver forelder. Homozygot = identiske alleler, heterozygot = ulike alleler.
Kromosomer: Bærer gener i cellekjernen. Enkelte gener for autoimmunitet finnes på X-kromosomet, noe som delvis forklarer kvinners høyere forekomst av autoimmune sykdommer (Billi AC, 2019). Menn med Klinefelters syndrom (XXY) har også økt risiko (Scofield RH,2008).
Genotype vs. fenotype: Genotype = den totale genetiske sammensetningen. Fenotype = observerbare egenskaper, inkludert sykdomsmanifestasjoner. For systemiske bindevevssykdommer er bestemmelse av genotyper oftest uinteressant. For revmatologen som vurderer juvenil SLE, autoinflammatoriske sykdommer, Marfans sykdom, Ehlers-Danlos syndrom, Loeys-Dietz syndrom, DaDa2/juvenil PAN, Sneddons syndrom, VEXAS, non-inflammatoriske myopatier med flere er genotype av diagnostisk interesse (Kacar M, 2019).

Tvillingstudier kan illustrere betydningen av både genetikk og miljøfaktorer for utvikling av revmatisk sykdom. Eneggede tvillinger er genetisk identiske og har høyere risiko for å utvikle samme sykdom enn toeggede tvillinger. To-eggede tvillinger er genetisk forskjellige som andre søsken. Ved monogene genetiske sykdommer forventes derimot at eneggede tvillinger nesten alltid utvikler samme sykdom (nær 100% konkordanse). For multigenetiske sykdommer, varierer forekomsten av samme sykdom hos begge en-eggede tvillinger mellom 5 og 70% og er lavere for to-eggede, noe som illustrerer betydningen av både genetikk og miljøfaktorer. Eneggede tvillinger har 24-25% risiko for SLE dersom den ene blir syk (Grennan DM 1997). Tilsvarende blant andre søsken (av samme kjønn) er 2-6% og ca. 8% for første grads slekt samlet.

Mutasjoner og epigenetikk

Mutasjoner kan endre gener også i løpet av livet, eksempelvis VEXAS syndrom (Jackson M, 2018). Epigenetiske endringer påvirker genaktivitet uten å endre DNA-sekvensen og spiller sannsynligvis en rolle i autoimmune sykdommer (Ray D, 2018).

Gentester og behandling

Gentester: Karyotype, exome-sekvensering, paneltester og helgenomsekvensering blir stadig mer tilgjengelige. Eksempler på gen-tester: NIPT (Non-Invasive Prenatal Testing), karyotype (kromosomundersøkelse), exome-sekvensering (protein-kodende gener i det humane genom), Sanger-sekvensering analyserer et spesifikt gen eller en spesifikk region av genomet, paneltester, helgenomsekvensering og transkriptomanalyse. For informasjon om aktuelle genetiske tester er gentikkportalen.no aktuell.
Genterapi: CRISPR-redigering og CAR-T celleterapi er lovende behandlinger som kan modifisere sykdomsforløpet, inkludert ved alvorlig SLE (Valen E, 2022; Schuster SJ, 2017).

De inflammatoriske, autoimmune bindevevssykdommene har multigenetisk (polygenetisk) årsak. Dette er til forskjell fra Marfans syndrom og de fleste autoinflammatoriske tilstandene der mutasjon i ett gen er ansvarlig (monogen sykdom). For sykdomsutvikling er i tillegg er et samspill mellom genetikk og ulike miljøfaktorer som alder, kjønn, infeksjoner og ernæring avgjørende.

Utfyllende litteratur: Rheumatology.org, 2020; Jackson M, 2018

Patogenese

Immunologisk toleranse og autoimmunitet

Tap av immunologisk toleranse leder til autoimmun aktivitet.
Autoantistoffer og T-celler angriper kroppens egne vev, som kan gi inflammasjon og vevsskade.
Miljøfaktorer (røyking, ultrafiolett lys, infeksjoner, medikamenter, vitaminmangel) kan utløse sykdom.
Tarmens mikrobiota antas å påvirke sykdomsutvikling.
Immunkomplekser som dannes av autoantistoffer bidrar til organskade via komplementaktivering (Murakami K, 2019).

Sykdomsutviklingen preges av autoimmune fenomener der et ukjent utløsende agens medfører autoimmun aktivitet. Neutrofile lymfocytter blir aktivert via endotelceller i tarm og andre slimhinner, slik at de samles i stort antall i affiserte organer der de forårsaker inflammasjon og destruer eget vev. Autoantistoff og T-celler er sentrale aktører der økt apoptose av celler (celledød) frigjør agens som stimulerer autoimmunitet. Tarmen inneholder en stor endotelkledd overflate og mengder mikroorganismer. En antar at tarmens mikrobiota er av stor betydning i utvikling av autoimmune sykdommer. Patogenesen er forskjellig for de enkelte sykdommene og er beskrevet i de tilsvarende kapitlene om de enkelte bindevevssykdommene (vennligst se lenker i listen nedenfor).

Systemisk sklerose hos kvinne med store kontrakturer etter lang sykdomsvarighet. Pilen viser fleksjonskontraktur ved maksimal ekstensjon i PIP 2 høyre hånd. Illustrasjon: Nowicka D, 2017. CC BY 4.0

Kliniske manifestasjoner

Systemisk inflammasjon: Vanlige symptomer inkluderer fatigue, feber, nattesvette, vekttap og redusert appetitt.

Organmanifestasjoner: Artritt, eksantem, vaskulitt i huden og ulike organmanifestasjoner er typiske. Diagnostikk og differensiering baseres på symptomer, organaffeksjon og autoantistoffprofil.

Nærmere beskrivelser av naturlig forløp, komplikasjoner og prognose finnes i de respektive kapitlene for hver diagnose.

Spesifikke sykdommer