Introduksjon. Systemiske bindevevssykdommer er en gruppe sjeldne, men potensielt alvorlige tilstander som kan affisere flere organsystemer. Forståelse av disse sykdommenes epidemiologi, genetikk, patogenese og kliniske manifestasjoner er avgjørende for korrekt diagnostikk, effektiv behandling og optimal prognose.

Epidemiologi

Definisjon og betydning

Epidemiologi er vitenskapen om sykdomsforekomst i populasjoner, og faktorer som påvirker denne forekomsten (BMJ, 2023). Epidemiologiske studier av systemiske bindevevssykdommer kartlegger:

• Prevalens: Antall individer med en sykdom på et gitt tidspunkt.
• Insidens: Antall nye tilfeller av en sykdom i en populasjon over en bestemt periode.
• Risikofaktorer: Faktorer som øker sannsynligheten for å utvikle en sykdom.

Nøkkelobservasjoner

• Kvinner har høyere risiko for de fleste systemiske bindevevssykdommer (Billi AC, 2019).
• Sykdomsdebut er vanligst i ung voksen alder, mens debut etter 60 år er sjeldent.
• Forekomsten varierer mellom etniske grupper og påvirkes av miljøfaktorer (Parks CG, 2017).
• Studier kan variere i resultat grunnet lengde, klassifikasjonskriterier og studiegruppe.
• Det er viktig å forstå disse variasjonene for å kunne sammenligne studier og for å forstå reelle forskjeller i sykdomsforekomst (Gaubitz M, 2006).

Genetiske bidrag til systemiske bindevevssykdommer

• De fleste av disse sykdommene er polygenetiske.
• Genetisk disposisjon påvirker immunsystemets funksjon og risiko for autoimmunitet.
• Miljøfaktorer samspiller med genetikk i sykdomsutvikling.
• Tvillingstudier illustrerer betydningen av både genetikk og miljø (Grennan DM 1997).
• Polyautoimmunitet: Forekomst av flere autoimmune sykdommer i samme familie.
• Gentester er tilgjengelige for diagnostisering av visse genetiske tilstander.

Gener, alleler og kromosomer

Enkelte tilstander innen revmatologi kan også oppstå som følge av genetiske endringer/mutasjoner i løpet av livet. Et eksempel er vaskulitt-sykdommen VEXAS syndrom som ble beskrevet ganske nylig. Årsaken til slike genetiske endringer er oftest ukjent. In noen tilfeller er miljøfaktorer av betydning. Forståelse av genetikk og vårt hele genom med de individuelle variasjonene essensielle  for å avdekke nye kurative behandlingsformer og forebyggende tiltak, også innen fremtidig revmatologi (Jackson M, 2018).

Generelt (basert på: Martinsen L, Store Norske Leksikon, 26.03.2021).

Gener er avgrensede områder på DNA-molekylet som koder for ulike egenskaper.

Alleler er ulike varianter av samme gen. Vi arver ett allel fra hver forelder. Summen av alle gener og alleler kalles individets genotype, mens de observerbare egenskapene kalles fenotype.

Alleler. Gener kan komme i ulike varianter, og hver variant kalles et allel.  Vi har ett allel fra mor og ett allel fra far (diploide) og således to sett kromosomer. Dersom de to allelene er helt like kalles individet en homozygot. Dersom de to allelene er forskjellige kalles individet en heterozygot.

Kromosomer. Mesteparten av genene befinner seg i cellekjernenes kromosomer. Det enkelte kromosom består av ett langt DNA-molekyl. Genene er ordnet på rekke og rad på kromosomene. Noen gener som disponerer for autoimmunitet er lokalisert på X-kromosomet. Kvinners dobbelte X kromosomer (XX) er medvirkende årsak til kvinners økte forekomst av autoimmune sykdommer (Billi AC, 2019). Videre er det  vist at menn med Klinefelter syndrom (karyotype XXY) har økt risiko for (Scofield RH,2008), og en mannlig pasient med alvorlig pre-pubertal SLE viste seg å ha en XX karyotype på grunn av X-Y translokation (Chagnon P, 2006).

Genotype og Fenotype. Summen av alle gener og genenes alleler (genvarianter) kalles individets genotype som er den totale genetiske sammensetningen til et individ. De ytre egenskapene til organismene kalles fenotype. Disse omfatter også sykdomsmanifestasjoner. Altså, det vi ser er fenotype, mens det vi ikke ser – de underliggende genene – kalles genotype. For systemiske bindevevssykdommer er bestemmelse av genotyper oftest uinteressant. For revmatologen som vurderer juvenil SLE,  autoinflammatoriske sykdommer, Marfans sykdom, Ehlers-Danlos syndrom, Loeys-Dietz syndrom, DaDa2/juvenil PAN, Sneddons syndrom, VEXAS, non-inflammatoriske myopatier med flere er genotype av diagnostisk interesse (Kacar M, 2019).

Dominante og Recessive gener. En av de viktigste oppdagelsene Gregor Mendel gjorde var at noen gen-utgaver dominerer over andre (dominante gener versus recessive), mens andre krever to kopier av samme allel for å komme til uttrykk (recessiv arv). De fleste egenskaper, inkludert disposisjon for systemiske bindevevssykdommer, følger imidlertid mer komplekse arvemønstre.

Polygenetisk. Mange egenskaper og sykdommer er påvirket av flere gener som samhandler med hverandre og miljøfaktorer. Dette kalles polygenetisk arv, og er typisk for systemiske bindevevssykdommer.

Mutasjoner. Innen enkeltindivider kan arveanleggene endres ved mutasjoner. Dette kan føre til en endring i en egenskap hos individet som bærer det muterte genet, eller endringen kan nedarves og effekten først komme til syne hos avkommet. Mutasjon i voksen alder med påfølgende sykdomsutvikling hos individet er kjent ved VEXAS syndrom.

Epigenetikk er reversible endringer i genaktivitet uten endringer i DNA-sekvensen. Både mutasjoner og epidenetikk kan spille en rolle i utviklingen av autoimmune revmatiske sykdommer. Det er sannsynlig at epigenetikk er av betydning for utvikling av en del autoimmune revmatiske sykdommer (Ray D, 2018).

Tvillingstudier viser betydningen av både genetikk og miljøfaktorer for utvikling av revmatisk sykdom.. Eneggede tvillinger, som er genetisk identiske, har høyere risiko for å utvikle samme sykdom enn toeggede tvillinger. To-eggede tvillinger er genetisk forskjellige som andre søsken. Ved monogene genetiske sykdommer forventes at eneggede tvillinger nesten alltid utvikler samme sykdom (nær 100% konkordanse). For multigenetiske sykdommer, varierer forekomsten av samme sykdom hos begge en-eggede tvillinger mellom 5 og 70% og er lavere for to-eggede, noe som illustrerer betydningen av både genetikk og miljøfaktorer. Eneggede tvillinger har 24-25% risiko for SLE dersom den ene blir syk (Grennan DM 1997). Tilsvarende blant andre søsken (av samme kjønn) er 2-6% og ca. 8% for første grads slekt samlet.

Polyautoimmunitet. Det er ikke uvanlig å finne flere autoimmune sykdommer i samme familie. Dette kalles polyautoimmunitet eller multippelt autoimmunt syndrom (MAS) (Anaya JM, 2007). For eksempel har 11% med SLE, en nær slektning med autoimmun sykdom. Genetiske studier har vist at genene PTPN22 og STAT4 er knyttet til risiko for ulike autoimmune sykdommer som SLE, systemisk sklerose og revmatoid artritt.

Genetisk behandling.

Genterapi og immunterapi er lovende behandlingsformer som potensielt kan kurere eller modifisere sykdomsforløpet ved autoimmune sykdommer, inkludert systemiske bindevevssykdommer. Spesielt er CRISPER-redigering en lovende metode som målrettet finner, kutter og reparerer biter i arvematerialet. man kan ødelegge skadet DNA og innsetter nytt arvemateriale (Valen E, 2022).

Kimerisk antigenreseptor-T-celleterapi (CAR-T cellebehandling) er et nytt, svært potent behandlingsprinsipp under utprøving i revmatologi. Metoden benytter genteknologi til å modifisere T-celler slik at de gjenkjenner spesifikke antigen på B-cellers overflate. CAR-T cellebehandling stammer fra kreftbehandling mot B-celleleukemi og lymfom (Schuster SJ, 2017). Rettet mot CD-19 celler (anti-CD-19  CAR-T) har behandlingen vist svært god effekt mot alvorlig SLE.

Gentester. Eksempler på gen-tester: NIPT (Non-Invasive Prenatal Testing), karyotype (kromosomundersøkelse), exome-sekvensering (protein-kodende gener i det humane genom), Sanger-sekvensering analyserer et spesifikt gen eller en spesifikk region av genomet, paneltester, helgenomsekvensering og transkriptomanalyse, blir stadig mer tilgjengelige.

• For informasjon om aktuelle genetiske tester er gentikkportalen.no aktuell.

Utfyllende litteratur: Rheumatology.org, 2020; Jackson M, 2018

Patogenese

Immunologisk toleranse og autoimmunitet

• Tap av immunologisk toleranse er sentralt i utviklingen av autoimmune sykdommer.
• Autoantistoffer og T-celler angriper kroppens eget vev.
• Inflammasjon og vevsskade er resultatet av immunologisk dysregulering.
• Miljøfaktorer som eksponering for kjemikalier, sigarettrøking, ultrafiolett lys, mangelernæring inklusiv D- eller C-vitamin mangel, infeksjoner og ulike medikamenter, ultrafiolett lys, infeksjoner og medikamenter kan utløse sykdomsutbrudd.
• Tarmens mikrobiota er også antatt å være av betydning i utvikling av autoimmune sykdommer.

Sykdomsutviklingen preges av autoimmune fenomener der et ukjent utløsende agens medfører autoimmun aktivitet. Neutrofile lymfocytter blir aktivert via endotelceller i tarm og andre slimhinner, slik at de samles i stort antall i affiserte organer der de forårsaker inflammasjon og destruer eget vev. Autoantistoff og T-celler er sentrale aktører der økt apoptose av celler (celledød) frigjør agens som stimulerer autoimmunitet. Tarmen inneholder en stor endotelkledd overflate og mengder mikroorganismer. En antar at tarmens mikrobiota er av stor betydning i utvikling av autoimmune sykdommer. Patogenesen er forskjellig for de enkelte sykdommene og er beskrevet i de tilsvarende kapitlene om de enkelte bindevevssykdommene (vennligst se lenker i listen nedenfor).

Kliniske manifestasjoner

Systemisk inflammasjon

• Systemiske bindevevssykdommer kjennetegnes av systemisk inflammasjon.
• Vanlige symptomer inkluderer utmattelse (fatigue), feber, nattesvette, vekttap og redusert appetitt.

Organmanifestasjoner

• Artritt, eksantem, vaskulitt i huden og ulike organmanifestasjoner er typiske.
• Sykdommene differensieres basert på symptomer, organaffeksjon og autoantistoffer.

Nærmere beskrivelse, naturlig forløp, potensielle komplikasjoner og prognose er beskrevet i de respektive kapitlene for hver diagnose.

Spesifikke sykdommer

• Systemisk lupus erythematosus (SLE)
• Antifosfolipid syndrom
• Sjøgrens syndrom
• Myositt/dermatomyositt
• Mixed Connective Tissue Disease/MCTD
• Systemisk sklerose

Litteratur

Anaya J-M, Autoimmunity: From bench to bedside, 2013

Gabriel SE, 2009 (epidemiologi)

Jackson M, 2018 (genetikk)

Murakami K, 2019 (antistoff i patogenesen)