Forståelse av epidemiologi og genetikk er avgjørende for å forbedre diagnostikk, behandling og forebygging av systemiske bindevevssykdommer. Begrepene er nærmere beskrevet i kapitlet nedenfor:

Epidemiologi

Epidemiologi er læren om sykdomsforekomst i ulike grupper av befolkninger, faktorer som påvirker sykdomsvariasjon og hvordan sykdommer kan kontrolleres (BMJ, 2023). Epidemiologiske studier av systemiske bindevevssykdommer viser for eksempel at at kvinner er mer utsatt enn menn, og at sykdomsdebut etter 60 års alder er sjelden.. Disse sykdommene er sjeldne, men potensielt alvorlige, og kan ramme hud, slimhinner, lunger, nyrer, eksokrine kjertler, muskler og ledd. De kan oppstå i alle aldre, men er vanligst blant unge voksne. Forekomsten varierer mellom ulike etniske grupper og avhengig av miljøfaktorer. Epidemiologisk kunnskap er viktig for forebygging, diagnostisering og oppfølging av disse sykdommene (Parks CG, 2017). Vi har derfor integrert avsnitt om epidemiologi i de aller fleste kapitlene som beskriver de ulike sykdommene i Kompendiet.

Genetiske forhold

Immunsystemets funksjon påvirkes av genetiske og miljømessige faktorer. Dette forklarer delvis individuelle forskjeller i respons på infeksjoner og risiko for autoimmune sykdommer. Genetikk kan også forklare ulik sykdomsforekomst og forløp mellom ulike etniske grupper.

Gener, alleler og kromosomer

Enkelte tilstander innen revmatologi kan også oppstå som følge av genetiske endringer/mutasjoner i løpet av livet. Et eksempel er vaskulitt-sykdommen VEXAS syndrom som ble beskrevet ganske nylig. Årsaken til slike genetiske endringer er oftest ukjent. In noen tilfeller er miljøfaktorer av betydning. Forståelse av genetikk og vårt hele genom med de individuelle variasjonene essensielle  for å avdekke nye kurative behandlingsformer og forebyggende tiltak, også innen fremtidig revmatologi (Jackson M, 2018).

Generelt (basert på: Martinsen L, Store Norske Leksikon, 26.03.2021).

Gener er avgrensede områder på DNA-molekylet som koder for ulike egenskaper.

Alleler er ulike varianter av samme gen. Vi arver ett allel fra hver forelder. Summen av alle gener og alleler kalles individets genotype, mens de observerbare egenskapene kalles fenotype.

Alleler. Gener kan komme i ulike varianter, og hver variant kalles et allel.  Vi har ett allel fra mor og ett allel fra far (diploide) og således to sett kromosomer. Dersom de to allelene er helt like kalles individet en homozygot. Dersom de to allelene er forskjellige kalles individet en heterozygot.

Kromosomer. Mesteparten av genene befinner seg i cellekjernenes kromosomer. Det enkelte kromosom består av ett langt DNA-molekyl. Genene er ordnet på rekke og rad på kromosomene. Noen gener som disponerer for autoimmunitet er lokalisert på X-kromosomet. Kvinners dobbelte X kromosomer (XX) er medvirkende årsak til kvinners økte forekomst av autoimmune sykdommer (Billi AC, 2019). Videre er det  vist at menn med Klinefelter syndrom (karyotype XXY) har økt risiko for (Scofield RH,2008), og en mannlig pasient med alvorlig pre-pubertal SLE viste seg å ha en XX karyotype på grunn av X-Y translokation (Chagnon P, 2006).

Genotype og Fenotype. Summen av alle gener og genenes alleler (genvarianter) kalles individets genotype som er den totale genetiske sammensetningen til et individ. De ytre egenskapene til organismene kalles fenotype. Disse omfatter også sykdomsmanifestasjoner. Altså, det vi ser er fenotype, mens det vi ikke ser – de underliggende genene – kalles genotype. For systemiske bindevevssykdommer er bestemmelse av genotyper oftest uinteressant. For revmatologen som vurderer juvenil SLE,  autoinflammatoriske sykdommer, Marfans sykdom, Ehlers-Danlos syndrom, Loeys-Dietz syndrom, DaDa2/juvenil PAN, Sneddons syndrom, VEXAS, non-inflammatoriske myopatier med flere er genotype av diagnostisk interesse (Kacar M, 2019).

Dominante og Recessive gener. En av de viktigste oppdagelsene Gregor Mendel gjorde var at noen gen-utgaver dominerer over andre (dominante gener versus recessive), mens andre krever to kopier av samme allel for å komme til uttrykk (recessiv arv). De fleste egenskaper, inkludert disposisjon for systemiske bindevevssykdommer, følger imidlertid mer komplekse arvemønstre.

Polygenetisk. Mange egenskaper og sykdommer er påvirket av flere gener som samhandler med hverandre og miljøfaktorer. Dette kalles polygenetisk arv, og er typisk for systemiske bindevevssykdommer.

Mutasjoner. Innen enkeltindivider kan arveanleggene endres ved mutasjoner. Dette kan føre til en endring i en egenskap hos individet som bærer det muterte genet, eller endringen kan nedarves og effekten først komme til syne hos avkommet. Mutasjon i voksen alder med påfølgende sykdomsutvikling hos individet er kjent ved VEXAS syndrom.

Epigenetikk er reversible endringer i genaktivitet uten endringer i DNA-sekvensen. Både mutasjoner og epidenetikk kan spille en rolle i utviklingen av autoimmune revmatiske sykdommer. Det er sannsynlig at epigenetikk er av betydning for utvikling av en del autoimmune revmatiske sykdommer (Ray D, 2018).

Tvillingstudier viser betydningen av både genetikk og miljøfaktorer for utvikling av revmatisk sykdom.. Eneggede tvillinger, som er genetisk identiske, har høyere risiko for å utvikle samme sykdom enn toeggede tvillinger. To-eggede tvillinger er genetisk forskjellige som andre søsken. Ved monogene genetiske sykdommer forventes at eneggede tvillinger nesten alltid utvikler samme sykdom (nær 100% konkordanse). For multigenetiske sykdommer, varierer forekomsten av samme sykdom hos begge en-eggede tvillinger mellom 5 og 70% og er lavere for to-eggede, noe som illustrerer betydningen av både genetikk og miljøfaktorer. Eneggede tvillinger har 24-25% risiko for SLE dersom den ene blir syk (Grennan DM 1997). Tilsvarende blant andre søsken (av samme kjønn) er 2-6% og ca. 8% for første grads slekt samlet.

Polyautoimmunitet. Det er ikke uvanlig å finne flere autoimmune sykdommer i samme familie. Dette kalles polyautoimmunitet eller multippelt autoimmunt syndrom (MAS) (Anaya JM, 2007). For eksempel har 11% med SLE, en nær slektning med autoimmun sykdom. Genetiske studier har vist at genene PTPN22 og STAT4 er knyttet til risiko for ulike autoimmune sykdommer som SLE, systemisk sklerose og revmatoid artritt.

Behandling av gendefekter og antigen. Genterapi og immunterapi er lovende behandlingsformer som kan potensielt kurere eller modifisere sykdomsforløpet ved autoimmune sykdommer. Spesielt er CRISPER-redigering en lovende metode som målrettet finner, kutter og reparerer biter i arvematerialet. man kan ødelegge skadet DNA og innsetter nytt arvemateriale (Valen E, 2022). Kimerisk antigenreseptor-T-celleterapi (CAR-T cellebehandling) er et nytt, svært potent behandlingsprinsipp under utprøving i revmatologi. Metoden benytter genteknologi til å modifisere T-celler slik at de gjenkjenner spesifikke antigen på B-cellers overflate. CAR-T cellebehandling stammer fra kreftbehandling mot B-celleleukemi og lymfom (Schuster SJ, 2017). Rettet mot CD-19 celler (anti-CD-19  CAR-T) har behandlingen vist svært god effekt mot alvorlig SLE.

Gentester. Eksempler på gen-tester: NIPT (Non-Invasive Prenatal Testing), karyotype (kromosomundersøkelse), exome-sekvensering (protein-kodende gener i det humane genom), Sanger-sekvensering analyserer et spesifikt gen eller en spesifikk region av genomet, paneltester, helgenomsekvensering og transkriptomanalyse, blir stadig mer tilgjengelige.

• For informasjon om aktuelle genetiske tester er gentikkportalen.no aktuell.

Utfyllende litteratur: Rheumatology.org, 2020; Jackson M, 2018

Patogenese

Systemiske bindevevssykdommer kan delvis forårsakes av genetisk disposisjon (arvelighet), men også miljøfaktorer. Slike ikke-arvelige faktorer kan omfatte eksponering for kjemikalier og sigarett røking, ultrafiolett lys, mangelernæring inklusiv D- eller C-vitamin mangel, infeksjoner og ulike medikamenter.

Sykdomsutviklingen preges av autoimmune fenomener der et ukjent utløsende agens medfører autoimmun aktivitet. Neutrofile lymfocytter blir aktivert via endotelceller i tarm og andre slimhinner, slik at de samles i stort antall i affiserte organer der de forårsaker inflammasjon og destruer eget vev. Autoantistoff og T-celler er sentrale aktører der økt apoptose av celler (celledød) frigjør agens som stimulerer autoimmunitet. Tarmen inneholder en stor endotelkledd overflate og mengder mikroorganismer. En antar at tarmens mikrobiota er av stor betydning i utvikling av autoimmune sykdommer. Patogenesen er forskjellig for de enkelte sykdommene og er beskrevet i de tilsvarende kapitlene om de enkelte bindevevssykdommene (vennligst se lenker i listen nedenfor).

Kliniske manifestasjoner

Systemiske bindevevssykdommer preges oftest av systemisk inflammasjon. Dermed føler pasientene seg oftest slappe og utmattet (fatigue). Utmattelsen forløper etter hvert delvis uavhengig av den systemiske inflammasjonen og responderer dårlig på behandling. Systemisk inflammasjon medfører nattesvette, feber, redusert appetitt og vekttap. Typiske sykdoms-manifestasjoner følger i form av artritt, eksantem, vaskulitt i hud og andre organer og ulike organ-manifestasjoner. De ulike sykdommene skilles på bakgrunn av typiske symptomer, organ-manifestasjonene og antistoff. Nærmere beskrivelse, naturlig forløp, potensielle komplikasjoner og prognose er beskrevet i de respektive kapitlene for hver diagnose.

• Systemisk lupus erythematosus (SLE)
• Antifosfolipid syndrom
• Sjøgrens syndrom
• Myositt/dermatomyositt
• Mixed Connective Tissue Disease/MCTD
• Systemisk sklerose

Litteratur

Anaya J-M, Autoimmunity: From bench to bedside, 2013

Gabriel SE, 2009 (epidemiologi)

Jackson M, 2018 (genetikk)

Murakami K, 2019 (antistoff i patogenesen)