153 Fabrys sykdom (REV 073)

Lysosomale lagringssykdommer er ellers omtalt i eget kapittel.

Metabolske tilstander og hemokromatose er omtalt i gene kapitler. Skjelettsykdommer er beskrevet i ulike kapiteler, for eksempel under skjelett-tumorer, osteonekrose og osteopetrose eller osteomyelitt.

ICD-10: E75.2

Definisjon

Fabrys sykdom er den vanligste arvelige lysosomale lagringssykdommen.

Den karakteriseres ved mangel på enzymet alfa-galaktosidase A (α-Gal A). Dette fører til opphopning av globotriaosylceramid (Gb3) i kroppens celler, noe som forårsaker skade i ulike organer. Sykdommen er X-bundet recessiv, hvilket betyr at kvinner er bærere av sykdommen, mens menn oftest rammes. Symptomene er ofte diffuse og kan ligne på revmatiske sykdommer, derav kallenavnet «den store imitator» (Bokhari SRA, 2023).

Tilstanden håndteres av ulike spesialister som pediater, endokrinolog, hjerte- nyre- øye- og hud-leger. Revmatologens rolle er å skille tilstanden fra revmatologiske diagnoser.

Sykdomsårsak

Fabrys sykdom skyldes genetisk mutasjon på X-kromosomet som fører til mangel på α-Gal A, noe som medfører akkumulering av glykosfingolipider (globotriaosylceramide, Gb3) i nerver, hud, nyrer, hjerte, hjerne, øyne og skjelett. Det er funnet hundrevis av mutasjoner i genet for α-Gal A som alle kan forårsake Fabry sykdom og er lokalisert på  X-kromosomet (Bokhari SRA, 2023).

Forekomst

Fabrys sykdom forekommer i alle aldersgrupper og etnisiteter. Menn angripes (X-chromosomal recessiv arv).  Den estimerte kliniske prevalensen varierer mellom studier fra 1/17.000 til 1/117.000. I Norge er det kjent rundt 100 tilfeller.

Symptomer

Fabrys sykdom kan gi et bredt spekter av symptomer som ofte starter i barndommen. Tidlige tegn inkluderer nevropatiske smerter i hender og føtter, gastrointestinale smerter, samt hudforandringer. Sykdommen kan også affisere en rekke andre organer (Ortiz A, 2018):

• Abdominalt. Smerter på grunn av mesenterial iskemi eller nevrogene smerter.
• Hjerte: Rytmeforstyrrelser. Hjerteklaffskader (aorta- og mitralklaffer)
• Hud: Angiokeratomer er små, ikke smertefulle kuler (papler/noduli), oftest på lår, magen (ved umbilicus) og over bekkenområdet. Teleangiektasier. Anhidrose (mangel på svette). Redusert spytt- og tåre produksjon: Differensialdiagnose Sjøgrens syndrom, Sarkoidose. Raynauds-lignende hvite og kalde hender eller brennende smerter (som er utypisk for Raynauds fenomen).
• Nevropati: Begynner gjennomsnittlig ved 10 års alder: Brennende smerter, særlig i hender og føtter (tynnfibernevropati). Episoder med sterk smerte/smertekrise. Tinnitus (øresus). Svimmelhet. Hjerneslag i relativt ung alder. Differensialdiagnose: DaDA2. 
• Nyrer: Protein i urinen (som kan skumme). Differensialdiagnose: Autoimmun nyrebetennelse ved blant annet systemisk lupus (SLE) og JSLE, nyrecyster. Progredierende redusert nyrefunksjon.
• Luftveier/lunger: Dyspne, stridor, tørrhoste, snorking.
• Skjelett: Osteoporose: Differensialdiagnose: Andre årsaker til osteoporose blant barn. Bennekroser

• Øyne: Cornea verticillata (Hornhinnene blir uklare): Kan være debutsymptom. Retinal vaskulopati, katarakt, sentral retinal arterie okklusjon (sjelden), redusert tåre sekresjon.
• Annet: Redusert hørsel, Utmattelse (Fatigue), abdominale smerter, vekttap.

Undersøkelsesfunn

Anamnese. Familieanamnese er aktuell på grunn av den X-kromosomale arveligheten. Redusert svette- og tåreproduksjon forekommer. Polydipsi og polyuri. En historie med alvorlig hjertemanifestasjoner, CNS-symptomer, svimmelhet, smertefulle pareser, abdominale kramper, diare, påvirket mikrosirkulasjon i huden og uklart syn og redusert hørsel.

Klinisk undersøkelse kan avdekke hypertoni med nedsatt nyrefunksjon, redusert tåreproduksjon (Schirmers test), kardiomyopati, rytmeforstyrrelser, smertefulle pareser i ekstremiteter, petekkier i huden, uklar linse og corneaforandringer i øyne. Angiokeratomer (mellom navle og lår), hyperhidrose, proteinuri, hjerteaffeksjon, affeksjon av sentralnervesystemet, diare, evt. parestesier, osteoporose, osteonekrose og Raynaud-fenomener.

Laboratorieprøver kan omfatte elektrolytter og nyrefunksjonsprøver. Urin-sediment for fettlegemer. Spesifikk diagnose kan gjøres dersom det ved enzym analyse påvises for lav alpha-Gal A aktivitet i lymfocytter eller plasma.

Gen-analyser i EDTA blod er mulig, men ikke alltid konklusive. Kan sendes Avdeling for medisinsk genetikk, OUS Ullevål.

Bildediagnostikk består av røntgen thoraks, CT, CT-angiografi, MR, MR-angiografi og M-spektroskopi.

Andre. EKG og ekkokardiografi for kartlegging av hjertemanifestasjoner som rytmeforstyrrelse og patologiske strukturelle forandringer.

Biopsi fra hud eller nyrer kan bidra til diagnosen. Depoter av glykolipider er typisk. Elektronmikroskopi av nyrevev viser concentriske lag med inklusjoner i form av “zebra legemer”.

Diagnosen

Diagnosen stilles basert på sykehistorie, kliniske funn og laboratorieundersøkelser. Måling av α-Gal A-aktivitet er avgjørende for å bekrefte diagnosen. Genetisk testing kan også være nyttig.

Differensialdiagnoser

På grunn av det brede spekteret av symptomer er det viktig å vurdere en rekke differensialdiagnoser (Böttcher T, 2013; Hiltz MJ, 2018), inkludert:

• DADA2 (juvenil PAN)
• Dermatomyositt hos barn (JDM)
• Erythromelalgi
• Fibromyalgi
• Irritabel tarmsyndrom
• Juvenil artritt (JIA)
• Hypertrofisk kardiopati av andre årsaker
• Lakunære syndromer
  • Cerebrale infarkter lokalisert subcorticalt, mindre enn 15 mm i diameter.
  • Forårsaket av arterieokklusjon.
• Menieres sykdom
• Multiple sklerose (MS)
• Nyresykdom av andre årsaker
• Nevropati av andre årsaker
• Revmatisk feber
• Sinusvenetrombose
• Slag
• Teleangiektasier av andre årsaker

Behandling

Behandlingen av Fabrys sykdom kan omfatte tre aspekter: (a) enzym substitusjon for å kontrollere sykdomsprogresjon. (b) Supplerende smertebehandling med analgetika mot kronisk nevropati og akutte nociceptive smerter, inflammasjon eller en blanding av disse. (c) Modifisert / tilpasset livsstil (Politai JM, 2016).

Enzym-terapi (alfa-galaktosidase-A) kan stanse sykdomsutviklingen og delvis reversere symptomer. Genterapi er under utprøving (Palaiodinou L, 2023). Symptombehandling. Medikamenter mot smerte eller kramper. Behandle nyresvikt .Pacemaker eller ICD (defibrillator) ved enkelte hjerterytmeforstyrrelser. Økt risiko for slag gjør at mange får profylakse med acetylsalisylsyre (ASA) eller annen antikoagulasjon.

Prognose

Dersom pasienten har hatt slag, foreligger risiko for flere slag i forløpet. Nyresvikt med transplantasjon kan bli nødvendig. Terminal hjertesvikt og leversvikt forårsaker prematur død hos noen. Kvinner som er heterozygote har en mye mildere sykdom sammenlignet med menn.

Litteratur

Bokhari SRA, 2023

Palaiodinou L, 2023 (behandling)

Mahmud HM, 2014

Chan B, SK, Therapy Lett 2018