• Differensialdiagnoser er også omtalt i egne kapitler.

ICD-10: R 50

Feber av ukjent årsak er en diagnostisk utfordring som krever en systematisk og grundig tilnærming. En god anamnese, klinisk undersøkelse og målrettet utredning er avgjørende for å identifisere den underliggende årsaken og iverksette riktig behandling.

Definisjon

Feber defineres som en kroppstemperatur over 38,3 grader C. Det er viktig å være klar over at temperaturen målt aksillært er 0,6 °C lavere enn rektalt, oralt eller i øret. Fysiologisk temperaturstigning, altså feber som ikke skyldes sykdom, kan ses ved muskulært hardt arbeid og trening og ved muskelkramper.

Klassisk feber av ukjent årsak defineres som kroppstemperatur >38,3 grader i minst tre uker uten åpenbar årsak, til tross for utredning i over en uke (Roth AR, 2003). Feber av ukjent årsak har alltid en underliggende årsak, og utredning er nødvendig for å identifisere denne. Mulige årsaker inkluderer infeksjon, autoimmun sykdom og en rekke andre tilstander (se nedenfor). Utredningen er ofte omfattende og resurskrevende (Wright WF, 2020).

Feber kan deles inn i ulike typer basert på forløpet:

• Remitterende feber (febris undulans): Feberen svinger i løpet av dagen, men går aldri helt ned til normal kroppstemperatur.
• Intermitterende feber: Feberen normaliseres minst én gang i løpet av døgnet.
• Kontinuerlig feber: Feberen holder seg konstant høy.

Historikk

Feber av ukjent årsak (fever of unknown orgin, FUO) ble første gang beskrevet i 1961 av Petersdof og Beesom (Petersdorf RG, 1961).

Den opprinnelige definisjonen omfattet feber over 38,3 grader Celsius i minimum tre uker uten diagnose, til tross for minst én ukes sykehusinnleggelse. Definisjonen har siden blitt modifisert i takt med utviklingen av nye analyse- og diagnostiske metoder, samt økningen i antall immunsupprimerte personer (HIV/AIDS, immunsuppressive medikamenter).

I 1991 reviderte Durack og Street definisjonen ved å dele tilfellene inn i fire subtyper: Klassisk FUO, noskominal FUO, neutropen FUO og HIV-relatert FUO (Durack DT, 1991).

Patogenese

Feber utløses av endogene pyrogener, spesielt  interleukinene IL-1 og IL-6, men også TNFα, IL-8 og interferon spiller en rolle.

Utredning av feber

Anamnese. En grundig sykehistorie er avgjørende for å begrense mulige årsaker og målrette utredningen. Innen revmatologi kan feber være et symptom på systemisk bindevevssykdom, autoinflammatorisk sykdom, vaskulitt, artritt, juvenil artritt og relaterte tilstander. Feber kan forutgå andre mer spesifikke symptomer som artritt, pneumonitt eller nyre-manifestasjoner. I anamnesen er det viktig å spørre om smerter og stivhet i ledd og muskler, orale sår og familieanamnese for autoimmune sykdommer. Revmatisk sykdom er mindre sannsynlig hos pasienter som rapporterer feberkramper eller feberfrysninger.

Feberens forløp er også relevant; ved polyarteritis nodosa (PAN) er morgenfeber vanlig, mens adult Stills sykdom og systemisk JIA oftere har to febertopper i løpet av døgnet (Cunha BA, 2015).

Spesielle situasjoner

• Daglige febertopper med normal temperatur imellom ses ved autoinflammatoriske sykdommer, systemisk juvenil artritt og adult Stills sykdom. Ved høy feber og svært syk pasient med systemisk JIA, SLE eller adult Stills må en tenke på muligheten av et makrofag aktiveringssyndrom (MAS) / HLH. Ved malaria (Plasmodium vivax, ovate, falciparum og malariae) sees også episodevis feber. 
• Feber hos sykehusinnlagte pasienter (noskominal): Langvarig feber (minst tre dager) av ukjent årsak hos pasient som har vært innlagt i minst 24 timer. Vanlige årsaker til noskominal feber er: Septisk tromboemboli, lungeemboli, infeksjon med clostridium difficile og medikament-indusert feber. Naso-gastrisk sonde og naso-trakeal tube kan medføre febril sinusitt.
• Feber hos den immunsupprimerte pasient: Neutropen feber påvises ved ellers uforklart feber over minst tre dager og neutrofile leukocytter på ≤500/mm³. I de fleste tilfeller er årsaken opportunistisk bakteriell infeksjon. Disse responderer vanligvis på behandling med bredspektret antibiotika. Andre årsaker er sopp som candidiasis eller aspergillus. Sjeldnere ses herpes simpleks virus som kan gjenkjennes ved hudsymptomer.
• HIV-infeksjon ledsages ofte av feber over dager-uker. Differensialdiagnoser inkluderer andre infeksjoner som inkluderer mykobakterium avium-intracellulare kompleks, pneumocystis pneumoni og cytomegali-virus (CMV).

Anamnesen kan ved klinisk adekvat problemstilling etterspør følgende:

• Artralgi/artritt
• Abdominale smerter
• Alkoholinntak
• Diare
• Dyrekontakt
• Dyspne
• Dysuri
• Familie anamnese (autoinflammatoriske– eller metabolske sykdommer)
• Ernæring og vekt utvikling
• Frostrier
• Hodepine/ nevrologiske symptomer
• Hobby-virksomheter
• Hoste
• Kardiale rytmeforstyrrelser eller svikt-symptomer
• Kirurgi, traume
• Kjæledyr
• Medikament-anamnese (og helsekost)
• Myalgi
• Nattesvette
• Operasjoner nylig
• Reise-anamnese
• Seksuell aktivitet
• Tannhelse
• Utenlandsopphold
• Vaksiner, immunisering
• Yrkes-anamnese

Klinisk undersøkelse. Generelt vurderes lymfeknutesvulst, hepato-splenomegali hudforandringer, spesielt vaskulitt / purpura / petekkier / urticaria, hjerte / lunge bilyder. Temperaturregistrering (x4/d). Ved revmatisk sykdom og feber er det viktig å lete målrettet etter patologiske forandringer som orale ulcera (Behcets sykdom, systemisk lupus /SLE), fravær av perifer puls eller sideforskjell mellom høyre og venstre overarm (Takayasus arteritt), lymfadenopati (SLE, RA, sarkoidose) og utslett (sarkoidose, SLE, adult Stills sykdom). Knuter epididymalt/testes og andre subkutane regioner kan tyde på polyarteritis nodosa, SLE og sarkoidose, mens hepatomegali uten samtidig splenomegali er ikke typisk for revmatiske sykdommer (Cunha BA, 2015).

Sykdomsårsaker

Det er beskrevet over 200 tilstander som kan forårsake feber av ukjent årsak. Disse tilstandene kan deles inn i fire hovedgrupper kreft, infeksjoner, revmatisk/inflammatorisk og andre tilstander (Cunha BA, 2015). En grundig anamnese, samt målrettet og systematisk utredning er avgjørende for riktig diagnose og tilby spesifikk behandling.

Vanlige sykdomsårsaker basert på symptomer

• Feber og diare:
  • Bakterielle infeksjoner: Shigella, Salmonella, Campylobacter, Clostridium, Yersinia.
  • Inflammatorisk tarmsykdom, spesielt Crohns sykdom.
• Feber og multiorgan affeksjon:
  • Infeksjoner: Cytomegali, Borreliose, Brucellose, Leptospirose, HIV, Histoplasmose, coccidiomykose, malaria, Denguefeber.
  • Autoimmune sykdommer
  • Immunsviktsykdommer.
• Feber og utslett: Infeksjonssykdommer, Sweets syndrom
• Feber og lymfeknutesvulst:
  • Infeksjoner, lymfom, leukemier, metastaser, sarkoidose, Kawasaki, Castlemans sykdom, Kikuchi, Rosai-Dorfman, inflammatorisk pseudotumor.
• Feber og artritt: Bakteriell artritt, reaktiv artritt, hepatitt, Whipples sykdom, polymyalgia revmatika. Juvenil artritt, Revmatisk feber, adult Stills.
• Feber og splenomegali: Infeksjoner, neoplasi, malaria, Stills sykdom, Feltys syndrom, SLE. Juvenil artritt (systemisk).

Det er viktig å merke seg at dette kun er et utvalg av mulige årsaker til feber av ukjent årsak, og at den endelige diagnosen vil avhenge av pasientens individuelle symptomer og funn ved undersøkelse.

Vennligst se også  tabellen og den mer omfattende listen nedenfor:

Differensialdiagnoser

Differensialdiagnosene er omfattende, men kan deles inn i fire kategorier basert på etiologi: infeksjoner, kreft, systemiske bindevevssykdommer og andre (Brown A, 2023).

Infeksjoner utgjør omtrent 1/3 av tilfellene med feber av ukjent årsak:

• Abscesser intraabdominalt, i bekken, nyre, og perirenalt
• Actinomycose (bakterie, smertefulle abscesser)
• Amøber (diare, vekttap. Oftest asymptomatisk)
• Bekken inflammatorisk sykdom (gynekologisk, klamydia eller gonokokker vanligst)
• Blastomykose (sopp, hud og lunger)
• Brucellose (bakterie via melk eller rått kjøtt, uvanlig i Norge)
• Campylobacter (bakterie, diare)
• Cat scratch sykdom (etterkattebitt, kløende blemmer/eksem og hovne lymfeknuter)
• Cytomegali virus (mononukleose, pneumoni)
• Endocarditt Libman-sacks (non-bakteriell ved SLE, antifosfolipid syndrom eller malignitet)
• Epstein-Barr virus (mononukleose, lymfom, CNS)
• Giardiasis (parasitt, diare, abdominale smerter, vekttap)
• Hepatitt A-E (virus)
• Hjerne abscess (bakterier vanligst etter spredning fra  bihuler, mastoid, penetrerende traumer eller hematogent)
• Cholangitt (bakterier, leverenzymer, ikterus, smerter)
• Cholelithiasis (stase, cholecystitt, panktreatitt)
• Chagas sykdom (parasitt: trypanozomer via insektbitt, Sør-Amerika)
• Candidiasis (sopp, hud, slimhinner, systemisk)
• Dengue feber (virus via mygg, Asia, Afrika, Sør-Amerika. Eksem, ledd- og muskelsmerter: “break-bone fever”)
• Diabetiske ulcera
• Empyem i thoraks
• Empyem i galleblære
• HIV. I HIV-populasjoner er 75% av tilfellene med feber av ukjent årsak forårsaket av andre mikrober
• Lever abscess
• Lunge abscess
• Leptospirose (bakterie, Asia, Afrika, Sør-Amerika. Weils sykdom. Ledd- og muskelsmerter, hodepine, ikterus og konjuktivitt)
• Leishmaniasis (parasitt via sandfluer, mest i Afrika. Kroniske sår, lever, anemi)
• Mykobakterier atypiske (lunger)
• Malaria (parasitt via mygg, fatigue, kvalme, oppkast, hodepine feber 10-14 dager etter eksposisjon. Afrika)
• Mykoplasma (bakterie, atypisk pneumoni, kuldeagglutininer)
• Mucormycose (sopp, nese, bihulser, øyne, hjerne)
• Q feber (bakterie, ofte via dyr. Diffuse symptomer fra multiple organer på infeksjon over tid, inklusiv abdominale smerter, diare, muskel og leddsmerter)
• SARS COVID 19
• Tuberkulose extrapulmonalt (renal, CNS), tuberkulose (Tbc), miliær
• Toxoplasmose (parasitt via utilstrekkelig kokt mat. Særlig skadelig i svangerskap. Myalgi, hovne lymfeknuter)
• Tyfoid/enterisk feber (Salmonella-bakterie, abdominale smerter, hodepine, eksem)

Revmatiske og andre inflammatoriske sykdommer utgjør også omtrent 1/3 av feber av ukjent årsak og kan skyldes:

• Adult Stills sykdom
• ANCA vaskulitter
• Antifosfolipid syndrom (APS)
• Behcets sykdom
• Feltys syndrom
• Gaucher sykdom (lysosomal lagringssykdom)
• Kikuchi Fujimoto sykdom
• Kondrokalsinose / pyrofosfatartritt (pseudogikt)
• Marshall syndrom (genetisk, øyne, ledd ledd. Ligner Sticklers syndrom)
• Mikroskopisk polyangiitt (MPA)
• Polyarteritis nodosa (PAN)
• Reumatoid artritt (RA)
• Sarkoidose
• Systemisk lupus erythematosus (SLE)
• Takayasus arteritt
• Temporalis arteritt
• Vaskulitt i store kar (non-kranial)
• Urinsyregikt, polyartikulær

Kreft utgjør opp til  18% av feber av ukjent årsak. De vanligste er:

• Akutt myeloid leukemi
• CNC metastaser
• Hepatom
• Kolon karsinom
• Lever metastaser
• Lymfom
• Nyre-karcsnom
• Mastocytose, systemisk
• Myeloproliferative tilstander
• Myksom atrialt
• Multippelt myelom, myelomatose
• Pankreas karsinom

Andre. De øvrige klassifisere under “andre”. Disse omfatter:

• Crohns sykdom
• Dyp venetrombose
• Familiær  Middelhavsfeber (FMF)
• Hematomer
• Hypothalamisk dysfunksjon
• Hypertriglyceridemi (type V)
• Lever cirrhose
• Lungeemboli
• Medikament-indusert feber og DRESS
• Münchhausen syndrom (selvpåført)
• Thyreoiditt, subakutt

Litteratur

Brown A, 2023

Wright WF, 2020

Mulder-Manders C, 2015

Fevang B, Indremedisineren, 2/2014

Roth AR, 2003