"

BASISKOMPETANSE (REV 001-005)

3 Immunsystemets oppbygging og funksjon, immunologi. Autoimmune sykdommer, autoimmunitet og inflammasjon (REV 003)

Immunsystemet oppbygning

Jan Tore Gran and Øyvind Palm

Læringsmål REV 003. Revmatologen skal ha god kunnskap om immunsystemets oppbygning og funksjon, herunder osteoimmunologi, mekanismer for toleranse og autoimmunitet.

Antigenpresenterende celle (APC) har inkludert antigen og bragt det til MHC 2 (HLA-klasse II) på sin overflate. Derfra  aktiveres T-hjelper-celle (CD4+) som videre stimulerer B-celler til antistoffproduksjon. T-hjelper-cellen stimulerer også makrofager og Killer (NK)-celler som også driver immunreaksjonen videre via cytokinsekresjon (TNF-α med flere). Ved autoimmune revmatiske sykdommer er antigenet kroppens eget vev eller ukjent, men immunreaksjonen starter ved en feil likevel (tap av selvtoleranse). Ved kraftig immundempende behandling og ved immunsvikt synker antallet CD4+ T-celler. Autoimmune sykdommer blir da mindre aktive, men også evnen til å bekjempe infeksjoner avtar. Antall CD4+ T-celler under 200 celler/mL øker klart infeksjonsrisikoen. Illustrasjon: Häggström M, Public domain CC0 10.

Immunologi er ofte grunnlaget for å forstå, diagnostisere og behandle revmatiske sykdommer. Revmatologer med solid kunnskap om immunologi er bedre rustet til å gi optimal behandling og omsorg til sine pasienter.

Dette kapitlet legger grunnlaget for en dypere forståelse av immunologiske mekanismer som er involvert i revmatiske sykdommer og danner et viktig utgangspunkt for videre studier i revmatologi.

Kapitlet vil dekke følgende sentrale temaer:

  • Grunnleggende komponenter i immunsystemet
  • Det innate immunsystemet
  • Det adaptive immunsystemet
  • Samspillet mellom det innate og adaptive immunsystemet
  • Immunregulering og toleranse:
  • Autoimmunitet
  • Inflammasjon
  • Apoptose
  • Lymfoide organer
  • Immunglobuliner (antistoffer)

Immunsystemet; basale konsepter

Immunsystemet primære oppgave er å beskytte oss mot infeksjoner forårsaket av invaderende mikrobielle agens (bakterier, virus, sopp og parasitter). Disse mikroorganismene, eller deler av dem, kalles antigener når de gjenkjennes av immunsystemet og kan utløse en immunrespons. Et velfungerende immunsystem er avhengig av et komplisert samspill mellom mange ulike celler, løselige proteiner og signalmolekyler. Når immunsystemet effektivt eliminerer patogener, betegnes dette som at infeksjonen er overvunnet. Immunresponsen koordineres av ulike typer leukocytter (hvite blodceller),som differensieres fra hematopoetiske stamceller i benmargen. Disse stamcellene gir opphav til to hovedlinjer av progenitorceller:

  • Myeloide progenitorceller: Disse gir opphav til cellene i det innate (medfødte) immunsystemet (se mer nedenfor); nøytrofile-, eosinofile- og basofile granulocytter, mastceller, makrofager, monocytter (som differensierer til makrofager i vev), dendrittiske celler og innate lymfoide celler (inkludert NK-celler). Disse cellene utløser den raske, initiale immunresponsen via det innate immunsystemet. Det innate immunsystemet spiller en sentral patogenetisk rolle ved autoinflammatoriske (feber-) syndromene og ved systemisk juvenil idiopatisk artritt (sJIA). 
  • Lymfoide progenitor celler: Disse stammer også fra hematopoetiske stamceller og gir opphav til lymfocytter som som utgjør det adaptive (ervervede) immunsystemet (se nedenfor). Disse cellene utgjør den senere fasen i en immunreaksjon. Lymfocyttene inkluderer B-lymfocytter (B-celler), T-lymfocytter (T-celler) og innate lymfoide celler (ILC). B-celler differensieres til plasmaceller som produserer antistoffer. T-celler deles inn i CD4+ T-hjelpeceller og CD8+ cytotoksiske T-celler, som har ulike funksjoner i immunresponsen. Det adaptive immunsystemet er karakterisert av spesifisitet og immunologisk hukommelse, og medierer den senere, mer spesifikke fasen av en immunreaksjon.

Immunsystemet har en viktig funksjon i å beskytte kroppen mot fremmede inntrengere. Samtidig må det tolerere kroppens egne antigener (selv-antigener) for å unngå autoimmun reaksjon og angrep på friskt vev. Denne toleransen kalles immuntoleranse eller selvtoleranse (snl.no). Når immuntoleransen svikter, for eks ved at immunsystemet reagerer på proteiner som ligner på kroppens egne (kryssreaktive autoantigener), forstyrres likevekten mellom selvtoleranse og autoaggresjon. Dette kan føre til at immunsystemet aktiveres og ved en feil angriper friskt vev. Det kan forklare hvorfor noen autoimmune sykdommer affiserer flere organsystemer (Yatim KM, 2015).

Nobelprisvinneren Paul Ehrlich beskrev autoimmunitet som “horror autotoxicus”. Dette uttrykket understreker de potensielt alvorlige konsekvensene av ubehandlet autoimmun sykdom.

De fleste adaptive immunreaksjoner initieres av at et antigen (fremmed eller selv-antigen) prosesseres av antigenpresenterende celler (APC). APC-er presenterer deretter antigenfragmenter bundet til MHC-molekyler (Major Histocompability Complex) for T-celler. Denne presentasjonen er essensiell for aktivering av T-celler (figuren ovenfor). De viktigste profesjonelle APC-ene er dendrittiske celler, makrofager og B-celler (snl.no). Dendrittiske celler er de mest potente i å initiere primære T-celleresponser. En forutsetning for utvikling av autoimmun reaksjon er et brudd i selvtoleransen.

Det innate og det adaptive immunsystemet 

Immunsystemets reaksjon mot et invaderende agens kan deles inn i to ulike, men overlappende faser:

Fase I: Det innate (medfødte) immunsystemet (Janeway Jr, TR, 2002)

  • Uspesifikt forsvar: Dette er den første, raske responsen som ikke er spesifikk for et bestemt agens.
  • Beskyttende barrierer: Fysiske barrierer som hud og slimhinner, samt kjemiske barrierer som magesyre, enzymer og antimikrobielle peptider, utgjør en del av det innate immunsystemet.
  • Aktivering: Aktiveres av patogenassosierte molekylære mønstre (PAMPs) og faresignaler (DAMPs) via reseptorer som Toll-like reseptorer (TLRs) og NOD-like reseptorer (NLRs).
  • Uendret respons: Responsen er relativt uendret ved gjentatt eksponering for samme agens.

Fase II: Det adaptive (ervervede) immunsystemet

  • Spesifikt forsvar:Denne fasen er svært spesifikk og gjenkjenner distinkte antigener.
  • Hukommelse: Genererer immunologisk hukommelse, som resulterer i en raskere og kraftigere respons ved re-eksponering for samme antigen.
  • Effektivitet: Tar noe tid (ofte 7-10 dager) å utvikle full effekt, men gir en kraftigere og mer målrettet respons enn det innate immunsystemet.

Forskjeller mellom de to fasene:

Egenskap Innate immunsystem Adaptive immunsystem
Spesifisitet Begrenset, gjenkjenner PAMPs og DAMPs Høy, gjenkjenner spesifikke antigener
Hukommelse Ingen Ja
Responstid Minutter/timer Dager
Hovedkomponenter Fagocytter (makrofager, nøytrofile), NK-celler, dendrittiske celler, komplementsystemet Lymfocytter (B- og T-celler), antistoffer

Komponenter i det innate immunsystemet

Det innate immunsystemet representerer kroppens første forsvarslinje mot patogener. Det karakteriseres av rask respons og mangel på spesifisitet. Komponentene inkluderer:

  • Fysiske barrierer: Hud, slimhinner (inkludert de i mage-tarmkanalen, luftveiene og urogenitalkanalen), og deres sekreter (f.eks. magesyre, enzymer i tårevæske, slim). Disse barrierene forhindrer i stor grad at patogener trenger inn i kroppen.
  • Cellulære komponenter: Fagocytter (neutrofile granulocytter, makrofager, dendrittiske celler), naturlige drepeceller (NK-celler), mastceller, eosinofile og basofile granulocytter. Disse cellene gjenkjenner og eliminerer patogener ved fagocytose, frigjøring av toksiske substanser og initiering av inflammasjon.
  • Humorale komponenter: Komplementsystemet, akuttfaseproteiner (f.eks. C-reaktivt protein (CRP)), cytokiner (f.eks. interferon type I (IFN-α/β), interleukin-1 (IL-1), tumornekrosefaktor alfa (TNF-α)). Disse komponentene bidrar til inflammasjon, opsonisering (merking av patogener for fagocytose) og direkte drap av patogener.

Det er viktig å presisere at det innate immunsystemet ikke bare består av “kjemiske deler”, men av et komplekst samspill mellom cellulære og humorale komponenter. Interferoner er en gruppe cytokiner med antiviral aktivitet, mens IL-1 er et proinflammatorisk cytokin. Sammen med andre cytokiner og komponenter i det innate immunsystemet, kan de utløse kraftige immunreaksjoner, inkludert inflammasjon.

Komponenter i det adaptive immunsystemet

Lymfocytt (T-celle). Blausen Medical via Wikimedia / CC BY 3.0

Det adaptive immunsystemet karakteriseres av spesifisitet og hukommelse. Det aktiveres av det innate immunsystemet og gir et mer målrettet og langvarig forsvar. Hovedkomponentene er:

  • Lymfocytter: B-lymfocytter (B-celler) og T-lymfocytter (T-celler). Disse cellene utvikles fra hematopoetiske stamceller i benmargen. B-celler modnes i benmargen, mens T-celler modnes i thymus.
    • B-celler: Gjenkjenner antigener via B-cellereseptoren (BCR) og differensierer til plasmaceller som produserer antistoffer (immunglobuliner). Antistoffer binder seg spesifikt til antigener og nøytraliserer dem, opsoniserer dem for fagocytose eller aktiverer komplementsystemet. B-celler uttrykker overflatereseptorer som CD19, CD20, CD22 og BAFF-reseptoren (BAFFR), som er mål for biologisk behandling (Wu F, 2021).
    • T-celler: Gjenkjenner antigener presentert av antigenpresenterende celler (APC), som dendrittiske celler og makrofager, via T-cellereseptoren (TCR) (Sun L, 2023). Det finnes flere undergrupper av T-celler:
      • CD4+ T-hjelpeceller: Koordinerer immunresponsen ved å produsere cytokiner som aktiverer andre immunceller, inkludert B-celler og cytotoksiske T-celler.
      • CD8+ Cytotoksiske T-celler: Dreper virusinfiserte celler, tumorceller og andre skadede celler ved å frigjøre cytotoksiske granula.
      • Regulatoriske T-celler (Treg): Demper immunresponsen og forhindrer autoimmunitet.
  • Antigenpresenterende celler (APC): Dendrittiske celler, makrofager og B-celler. Disse cellene tar opp antigener, prosesserer dem og presenterer dem for T-celler via MHC-molekyler (Major Histocompatibility Complex).
Tabell. Man kan dele en del sykdommer inn etter om de hovedsakelig aktiveres av det innate immunsystemet (autoinflammatorisk) eller det adaptive immunsystemet (autoimmune sykdommer) (Shimuzu J, 2023).
Familiær middelhavsfeber (FMF), TRAPS Autoinflammatoriske. Sjeldne monogene sykdommer/febersyndromer
Crohns sykdom (CD), ulcerøs kolitt (UC) Autoinflammatoriske polygenetiske sykdommer
Behcets sykdom, ankyloserende spondylitt/Bekhterevs Blandet autoinflammatorisk og autoimmunt mønster
Revmatoid artritt, systemisk lupus (SLE) Klassiske autoimmune sykdommer
Autoimmunt lymfoproliferativt syndrom (ALPS), immun dysregulert, polyendokrinopati enteropati, X-bundet syndrom (IPEX) Autoimmune, sjeldne monogene sykdommer

Hvordan dannes en immunrespons?

For at immunforsvaret skal reagere på et antigen, må antigenet først passere kroppens anatomiske og fysiske barrierer. For eksempel må en tarmpatogen bakterie passere magesyre, mucus (slim) og tarmens epitel før den møter immunsystemets celler.

De første cellene som typisk møter antigenet er celler i det innate immunsystemet, hovedsakelig makrofager og dendrittiske celler. Disse cellene har mønstergjenkjenningsreseptorer (PRRs) som Toll-like reseptorer (TLRs), NOD-like reseptorer (NLRs) og RIG-I-like reseptorer (RLRs). Disse reseptorene gjenkjenner patogenassosierte molekylære mønstre (PAMPs) – konserverte strukturer som finnes på mikroorganismer, som lipopolysakkarid (LPS) på gramnegative bakterier eller peptidoglykan på grampositive bakterier. Binding av PAMPs til TLRs aktiverer cellen. Den aktiverte cellen internaliserer (fagocyterer eller endocyterer) og prosesserer (bryter ned) patogenet og produserer cytokiner og kjemokiner. Cytokinene induserer inflammasjon, rekrutterer andre leukocytter til infeksjonsstedet og bidrar til aktivering av det adaptive immunsystemet.

Antigenpresentasjon til T-celler av dendrittiske celler: Etter aktivering av et patogen gjennomgår dendrittiske celler en modningsprosess. Under denne modningen øker uttrykket av MHC-molekyler (Major Histocompatibility Complex), spesielt MHC klasse II, og kostimulerende molekyler (f.eks. CD80/86). Den dendrittiske cellen prosesserer antigener fra patogenet til peptider og presenterer disse peptidene bundet til MHC klasse II-molekyler på celleoverflaten. Samtidig migrerer den dendrittiske cellen via lymfatiske kar til nærmeste lymfeknute.

I lymfeknuten interagerer den modne dendrittiske cellen med naive T-celler. T-celler uttrykker T-cellereseptorer (TCRs) som gjenkjenner spesifikke peptider bundet til MHC-molekyler. En naiv CD4+ T-celle aktiveres når dens TCR gjenkjenner et peptid-MHC klasse II-kompleks og mottar kostimulering via interaksjon mellom CD28 på T-cellen og CD80/86 på den dendrittiske cellen. Denne aktiveringen fører til T-celleproliferasjon (klonal ekspansjon), differensiering til effektor-T-celler og dannelsen av hukommelses-T-celler. Effektor-T-cellene migrerer deretter til infeksjonsstedet (f.eks. tarmslimhinnen), hvor de kan reaktiveres av antigenpresenterende celler (APC) som presenterer det samme antigenet. Aktiverte CD4+ T-celler produserer cytokiner som modulerer immunresponsen ved å aktivere andre immunceller, som B-celler, makrofager og endotelceller.

T-celleundergrupper: CD4+ T-celler differensieres til ulike undergrupper basert på cytokinprofilen de produserer:

  • T helper 1 (Th1) celler: Produserer hovedsakelig interferon-gamma (IFN-γ), som aktiverer makrofager og er viktig for intracellulær patogenbekjempelse og cellemediert immunitet.
  • T helper 2 (Th2) celler: Produserer interleukin-4 (IL-4), IL-5 og IL-13, som er viktige for B-celleaktivering, antistoffproduksjon (spesielt IgE) og bekjempelse av ekstracellulære parasitter.
  • Regulatoriske T-celler (Tregs): Produserer immunsuppressive cytokiner som IL-10 og TGF-β, som bidrar til å dempe og kontrollere immunresponsen og opprettholde immuntoleranse (Burzyn D, 2013).
  • T helper 17 (Th17) celler: Produserer IL-17, som er involvert i inflammasjon og beskyttelse mot ekstracellulære bakterier og sopp, men også spiller en rolle i patogenesen av autoimmune sykdommer.
  • Follikulære T-hjelpeceller (Tfh): Befinner seg i B-cellefollikler i lymfeknutene og bidrar til B-celleaktivering, klasseskifte av antistoffer og dannelse av langlivede plasmaceller og hukommelses-B-celler.

B-celler og antistoffproduksjon: I lymfeknuten interagerer B-celler med antigener og Tfh-celler. B-celler uttrykker B-cellereseptorer (BCRs) som binder spesifikke antigener. Binding av antigen til BCR og interaksjon med Tfh-celler (som gir kostimulering via CD40-CD40L interaksjon og cytokiner) aktiverer B-celler. Aktiverte B-celler prolifererer, differensieres til plasmaceller som produserer antistoffer, og danner hukommelses-B-celler. Ved den primære immunresponsen produseres hovedsakelig IgM-antistoffer.

Hukommelsesrespons: Ved re-eksponering for det samme antigenet aktiveres hukommelses-B-celler raskt. Disse cellene gjennomgår raskere proliferasjon og differensiering til plasmaceller som produserer antistoffer med høyere affinitet. I tillegg skjer klasseskifte (isotype switching) av antistoffer, der IgM erstattes av IgG, IgA eller IgE, avhengig av cytokinmiljøet og T-cellehjelpen. Hver antistoffisotop har spesifikke funksjoner: IgG kan opsonisere patogener og aktivere komplementsystemet, IgA finnes i slimhinner og nøytraliserer patogener der, mens IgE er involvert i type I hypersensitivitetsreaksjoner (allergi) ved å binde til mastceller og utløse degranulering.

Immunregulering

Det adaptive immunsystemet er basert på spesifikk gjenkjennelse av antigener, ofte i form av peptider presentert av MHC-molekyler. For å forhindre at immunsystemet angriper kroppens egne antigener og forårsaker autoimmunitet, er det essensielt med robuste mekanismer for immunregulering og induksjon av selvtoleranse. Disse mekanismene kan deles inn i sentral og perifer toleranse (Long A, 2023).

Sentral toleranse:

Sentral toleranse induceres i de primære lymfoide organene (thymus for T-celler og benmargen for B-celler). Den viktigste mekanismen for sentral T-celle toleranse er negativ seleksjon i thymus. Under T-cellemodningen i thymus presenteres selv-peptider bundet til MHC-molekyler for thymocytter (umodne T-celler). Thymocytter som binder selv-peptider med høy affinitet, gjennomgår apoptose (programmert celledød), og elimineres dermed. Denne prosessen fjerner de fleste autoreaktive T-celler før de forlater thymus. I tillegg kan noen thymocytter som binder selv-antigener med moderat affinitet, differensiere til regulatoriske T-celler (Tregs) i thymus (thymisk Tregs eller tTregs) (Sprent J, 2005).

Sentral B-celle toleranse i benmargen involverer mekanismer som:

  • Reseptorredigering: Autoreaktive B-celler kan endre sin B-cellereseptor (BCR) ved å endre lettkjedegenet, slik at de ikke lenger gjenkjenner selv-antigen.
  • Klonalt deletsjon: Autoreaktive B-celler elimineres ved apoptose.
  • Anergi: Autoreaktive B-celler blir funksjonelt inaktive og reagerer ikke på antigenstimulering.

Perifer toleranse

Sentral toleranse er ikke fullstendig, og noen autoreaktive lymfocytter unnslipper til den perifere sirkulasjonen. Derfor er det nødvendig med mekanismer for perifer toleranse for å kontrollere disse cellene og forhindre autoimmunitet. Viktige mekanismer for perifer toleranse inkluderer:

  • Anergi: Manglende kostimulering (f.eks. via CD28-CD80/86 interaksjon) ved antigenpresentasjon fører til anergi i T-celler, en tilstand av funksjonell inaktivitet.
  • Suppresjon av regulatoriske T-celler (Tregs): Tregs (både tTregs og perifere Tregs eller pTregs) utøver immunsuppressiv funksjon ved å produsere cytokiner som IL-10 og TGF-β, og ved å inhibere aktivering og proliferasjon av andre immunceller. Tregs spiller en avgjørende rolle i å opprettholde perifer toleranse og forhindre autoimmunitet.
  • Antigenignoranse: Autoreaktive lymfocytter kan ignorere selv-antigener hvis disse er utilgjengelige eller presenteres i lave konsentrasjoner.
  • Apoptose: Aktiverte T-celler kan gjennomgå aktiveringsindusert celledød (AICD) etter gjentatt stimulering, som bidrar til å begrense immunresponsen.

Kontroll av B-celler

Kontrollen av autoreaktive B-celler er kompleks og involverer både sentrale og perifere mekanismer. Som nevnt er sentral toleranse i benmargen viktig. I periferien er T-cellehjelp avgjørende for B-celleaktivering og antistoffproduksjon. Autoreaktive B-celler som ikke mottar T-cellehjelp, vil normalt ikke differensiere til plasmaceller og produsere autoantistoffer i betydelig grad. Imidlertid kan visse faktorer, som genetisk predisposisjon, miljøfaktorer og infeksjoner, forstyrre disse kontrollmekanismene og føre til autoantistoffproduksjon.

Autoimmunitet, antistoff og antigen

Autoimmune sykdommer utgjør en gruppe sykdommer der immunsystemet feilaktig angriper kroppens egne vev og organer. Disse sykdommene affiserer 3-5 % av verdens befolkning, med en betydelig overvekt av kvinner (omtrent 80 %). Flere faktorer bidrar til denne kjønnsforskjellen, inkludert hormonelle påvirkninger (østrogen og progesteron kan modulere immunresponsen), genetiske faktorer knyttet til X-kromosomet (som X-inaktivering og gener som koder for immunrelaterte proteiner) og potensielt forskjeller i immuncellenes funksjon mellom kjønnene. Forskning indikerer at ribonukleoproteinkomplekser involvert i X-kromosominaktivering kan spille en rolle i utviklingen av autoimmune sykdommer hos kvinner (Dou DR, 2024).

Det er identifisert over 100 distinkte autoimmune sykdommer. Disse kan klassifiseres som:

Etiologien til autoimmune sykdommer er multifaktoriell og involverer et komplekst samspill mellom genetisk predisposisjon og miljøfaktorer. Konkordansrater blant monozygote (eneggede) tvillinger varierer mellom 12 og 67 %, noe som understreker viktigheten av både genetiske og miljømessige bidrag (Wang L, 2015).

Karakteristika ved Autoimmune Sykdommer:

Flere revmatologiske sykdommer, som revmatoid artritt (RA), ankyloserende spondylitt(Bekhterevs/AxSpA), systemiske bindevevssykdommer (f.eks. systemisk lupus erythematosus (SLE), systemisk sklerose (SSc), Sjögrens syndrom) og vaskulitter, er karakterisert ved:

  • Inflammasjon og immuncelleinfiltrasjon i affiserte organer: Dette skyldes ofte infiltrasjon av autoreaktive T-celler og andre immunceller.
  • Forekomst av autoantistoffer: Spesifikke autoantistoffer er ofte assosiert med bestemte autoimmune sykdommer og kan bidra til patogenesen.
  • Komplekst samspill mellom genetisk predisposisjon og miljøfaktorer: Utviklingen av autoimmune sykdommer skyldes et samspill mellom genetiske faktorer (f.eks. visse HLA-alleler) og miljøfaktorer (f.eks. infeksjoner, eksponering for visse kjemikalier).
  • Autoimmunitet: Autoimmunitet kjennetegnes ved en dysregulering av immunsystemet der det oppstår en immunrespons mot kroppens egne antigener. Denne feilaktige immunresponsen fører til inflammasjon og potensiell vevsskade. Inflammasjonen ved autoimmune sykdommer er ikke forårsaket av eksterne patogener (bakterier, virus, sopp, parasitter), men av aktivering av immunceller og frigjøring av inflammatoriske mediatorer (cytokiner, kjemokiner). Inflammatoriske markører som C-reaktivt protein (CRP) og senkningsreaksjon (SR) kan være forhøyet, men er ikke spesifikke for autoimmunitet.

Patogenesen for disse sykdommene er kompleks og involverer ofte en kombinasjon av ulike immunologiske mekanismer, inkludert T-cellemediert immunitet, B-cellemediert immunitet og inflammasjon drevet av det innate immunsystemet.

Polyautoimmunitet og Autoimmune syndromer:

  • Polyautoimmunitet: Defineres som samtidig forekomst av to eller flere autoimmune sykdommer hos samme individ. Autoimmun tyreoiditt er ofte en del av dette bildet (Bliddal S, 2017).
  • Multiple autoimmune syndromer (MAS): Defineres ved koeksistens av tre eller flere autoimmune sykdommer hos samme individ. Genetisk predisposisjon, spesielt knyttet til HLA klasse I og II, og kjønn (kvinner er mer utsatt), samt miljøfaktorer som røyking og sammensetningen av tarmens mikrobiota, spiller en rolle i utviklingen av MAS. De vanligste kombinasjonene inkluderer autoimmun thyreoiditt og Sjøgrens syndrom (Roja-Villarraga A, 2012).

Overhyppighet av visse sykdommer kan forekomme selv uten påvisbare autoantistoffer (seronegative tilstander). Eksempler inkluderer ankyloserende spondylitt (Bekhterevs sykdom), inflammatorisk tarmsykdom (IBD), psoriasis og psoriasisartritt (David T, 2018).

Antigen og Antistoff (Immunglobuliner):

  • Antigen. Et antigen er et stoff som kan bli gjenkjent av immunsystemet og utløse en immunrespons, spesielt produksjon av antistoffer. Antigener kan være proteiner, polysakkarider, lipider eller nukleinsyrer. I forbindelse med autoimmunitet er det kroppens egne molekyler (selv-antigener) som blir målet for immunresponsen.
  • Antistoff (immunglobuliner): Antistoffer er veldig spesifikke, naturlig utviklede immunglobuliner som binder seg til antigen eller patologiske celler for å fjerne sykdom (se Immunglobuliner, beskrevet ovenfor). Tilstedeværelsen av autoantistoffer betyr ikke nødvendigvis at en person har en autoimmun sykdom. Lavt nivå av autoantistoffer kan påvises hos friske individer, spesielt med økende alder, og kan også forekomme transitorisk ved infeksjoner, vevsskader eller iskemi. Imidlertid er høye titere av spesifikke autoantistoffer ofte et viktig diagnostisk kriterium for autoimmune sykdommer (Long A, 2023; Kono H, 2008).

Eksempler på autoantistoffer som er relevante i revmatologi inkluderer:

  • Anti-dsDNA: Assosiert med SLE.
  • Anti-CCP (syklisk citrullinpeptid): Høy spesifisitet for RA.
  • Anti-gliadin/anti-transglutaminase: Assosiert med cøliaki.
  • Anti-TPO (tyreoideaperoksidase) og TRAb (TSH-reseptor antistoff): Assosiert med autoimmun thyreoiditt.

Noen autoimmune sykdommer ikke har kjente eller lett målbare autoantistoffer (seronegative sykdommer), som nevnt ovenfor.

Biologiske legemidler (monoklonale antistoffer) er terapeutisk fremstilte antistoffer som er spesifikke for et enkelt antigen-epitop (en bestemt del av et antigen). De brukes i behandling av en rekke autoimmune sykdommer ved å målrette spesifikke molekyler involvert i immunresponsen.

Inflammasjon

Definisjon. Inflammasjon er en reaksjon fra organismens side overfor enhver vevsskade. Den har som hovedoppgave å begrense skaden, samt å sørge for reparasjon. Komplementsystemet og prostaglandiner er viktige mediatorer i inflammasjonsprosessen. Ved autoimmune revmatiske sykdommer aktiveres inflammasjonsprosessen ved en feil og vev- og organskader kan oppstå (Long A, 2023). Hensikten med immunsuppressiva medikamenter (kortikosteroider, DMARDs, JAK-hemmere, biologiske legemidler) er da å hemme inflammasjonsprosessen.

Akutt inflammasjon. Skade eller sykdom kan nesten umiddelbart utløse en akutt, kortvarig inflammasjon. Smerte, rødhet, redusert funksjon, hevelse og økt varme er klassiske symptomer, men kan være mer eller mindre fraværende (“silent inflammation”). Utmattelse, feber og kvalme kan også foreligge. Akutt inflammasjon varer få dager, subakutt inflammasjon 2-6 uker. Immundempende medikamenter, inklusiv biologiske legemidler og kortikosteroider, reduserer symptomene, noe som initialt kan vanskeliggjøre diagnostikken.

Akutt fase reaksjon. Inflammasjonen forårsaker er rekke endringer av plasmaproteinene som kalles akutt fase reaksjonen, slik en kan se ved serum-elektroforese. De fleste akutt fase proteiner produseres av hepatocytter som stimuleres hovedsakelig av Interleukin-1 (IL-1) og IL-6 og har en rekke biologiske funksjoner slik som koagulasjon, fibrinolyse, fagocytose m.m. Følgende substanser øker ved en betennelsesreaksjon: CRP, serum amyloid protein A, fibrinogen, haptoglobin, C3 og gammaglobulin. Albumin og transferrin synker.

Inflammatorisk reaksjon kan deles inn i tre faser

  1. Vaskulær reaksjon
  2. Eksudativ eller cellulær fase
  3. Proliferativ (reparasjon) fase

Vaskulær reaksjon. Straks etter skaden eller tilsynekomst av et fremmed agens frigir mastceller og makrofager (det inate immunsystemet) kjemiske substanser som histamin, TNF og IL-1, IL-6). Disse stimulerer utvidelse av først venuler, deretter arterioler. Samtidig nedsettes gjennomblødningen i skadestedet med følge at blodvæske (plasma) siver ut i det skadede stedet.

Eksudativ eller cellulær fase. Neste skritt er en opphopning av leukocytter på skadestedet. Adhesjonsmolekyler på endotel i blodkar stimuleres slik at neutrofile granulocytter og monocytter fra blodet lettere kan passere gjennom blodåreveggen og infiltrere vevet. Monocyttene i vevet modner til makrofager som sammen med monocyttene fagocyterer og eliminere agens. Også plasmaproteiner som komplement og fibrinogen infiltrerer vevet og angriper patogene agens.

Proliferativ eller reparativ reaksjon. Reparasjonsprosessen skjer ved hjelp av celler som kan nydanne visse strukturer. Angioblaster vil for eksempel kunne danne nye blodkar, mens fibroblaster danner selve grunnsubstansen i arret. (Vaskulogenese – dannelse av kar fra progenitor-celler, Angiogenese – dannelse av kar fra preeksisterende kar “knoppskyting”).

Kronisk inflammasjon skiller seg fra akutt inflammasjon ved sin langvarige natur og karakteriseres av et komplekst samspill mellom immunceller, inflammatoriske mediatorer og vevsceller. I motsetning til akutt inflammasjon, som ofte involverer betydelig væskeansamling (ødem), kjennetegnes kronisk inflammasjon av infiltrasjon av mononukleære celler (lymfocytter, makrofager), vevsdestruksjon og samtidig forsøk på reparasjon og fibrose. Ved revmatiske sykdommer er inflammasjonen kronisk fra starten av, og involverer komplekse immunologiske mekanismer.

Kronisk inflammasjon sees ved autoimmune revmatiske sykdommer som artritt-sykdommer, bindevevssykdommer, vaskulitt, autoinflammatoriske sykdommer. Den spiller en viktig rolle i utviklingen av aterosklerose (åreforkalkning), som er en underliggende årsak til mange hjerte- og karsykdommer (aterosklerose), metabolske sykdommer (diabetes og metabolsk syndrom) og nevrodegenerative sykdommer (Alzheimers- og Parkinsons sykdom).

Apoptose

Definisjon. Ordet kommer fra gresk og karakteriserer kronbladenes fall fra blomsten. En aktiv prosess som fører til organisert ødeleggelse av cellen (programmert celledød). Dette er i utgangspunktet en normal prosess og dermed et viktig ledd i balansen mellom celleproliferasjon og celledød. En antar at 90 av cellene dør i apoptose, mens resten dør av nekrose (celleskade). Til forskjell fra nekrose skjer det ved apoptose lite utslipp av intracellulært materiale, og prosessen ledsages ikke av inflammasjon. Tvert imot, apoptoptiske celler frigjør anti-inflammatoriske metabolitter (via panneksin 1-kanaler) (Medina CB, 2020).

Patogenese. Apoptose i en celle induseres ofte ved at Fas (“døds-reseptor”) på overflaten av cellen bindes til sin ligand Fas (FasL). Bindingen mellom Fas og FasL fører til aktivering av flere intracellulære signalveier, bl.a. en som involverer aktivering av ulike kaspaser. Kaspasene aktiverer endonukleaser (DNAser) og stimulerer til endringer av celleoverflaten. Kaspasene påvirkes av celledød-faktorer, fravær av overlevelses-faktorer, celleskade og skade på DNA. Ved ikke-reparativ skade av DNA vil p53 (genomets vokter) indusere dannelse av heterodimeren bcl-bax med apoptose av cellen til følge. BcI2 som er lokalisert til mitokondriemembranen, hemmer kaspasene og beskytter dermed mot apoptose. IL-1, TGF-beta og alfa- hemmer også apoptose. Fas-antigenet er et overflateprotein som tilhører TNF familien og er viktig for destruksjon av aktiverte T-Iymfocytter.

Ved SLE er det påvist økte mengder apoptotiske celler i perifert blod. Dette er sannsynligvis et tegn på nedsatt evne til å fjerne slike celler. Hvis slike celler med tiden isteden destrueres ukontrollert, kan intracellulære antigener frigis. Mot slike antigener er det ikke utviklet immunologisk toleranse. På denne måten kan autoimmunitet induseres.

Lymfoide organer

De lymfoide organene er organisert i:

  • Primære lymfoide organer:
    • Benmarg: Stedet for hematopoese (dannelse av blodceller) og B-cellemodning.
    • Thymus: Stedet for T-cellemodning og seleksjon.
  • Sekundære lymfoide organer:
    • Lymfeknuter: Filtrerer lymfevæske og initierer adaptive immunresponser.
    • Milt: Filtrerer blod og fjerner gamle blodceller og patogener.
    • Mucosa-assosiert lymfatisk vev (MALT): Inkluderer tonsiller, adenoider, Peyerske plakk i tynntarmen og lymfoid vev i andre slimhinner. MALT beskytter slimhinnene mot patogener.

Immunglobuliner

Immunglobuliner, også kjent som antistoffer, er glykoproteiner produsert av plasmaceller som er differensierte B-lymfocytter. De er essensielle komponenter i det adaptive immunsystemet og spiller en kritisk rolle i humoral immunitet. Immunglobuliner gjenkjenner spesifikt antigener (strukturer på overflaten av patogener eller andre fremmede substanser) og initierer mekanismer som fører til nøytralisering og eliminering av disse. I revmatologi er kunnskap om immunglobuliner viktig både for forståelse av patogenese ved autoimmune sykdommer og for bruk av immunglobulinbaserte terapier.

Immunglobulinenes funksjon:

  • Antigengjenkjenning: Immunglobuliner kan feste seg til spesifikke molekyler på overflaten av antigener via sine variable regioner (Fab-fragmenter). Denne bindingen er grunnlaget for antistoffenes spesifisitet.
  • Nøytralisering: Antistoffer kan nøytralisere patogener ved å blokkere deres evne til å binde seg til vertsceller eller ved å inaktivere toksiner.
  • Opsonisering: Binding av antistoffer til patogener (opsonisering) øker fagocyttenes evne til å gjenkjenne og fortære dem.
  • Komplementaktivering: Visse immunglobulinklasser (hovedsakelig IgM og IgG) kan aktivere komplementsystemet, en kaskade av proteiner som fører til lyse av patogener, inflammasjon og opsonisering.
  • Antistoffavhengig cellulær cytotoksisitet (ADCC): Antistoffer bundet til målceller kan rekruttere immunceller som NK-celler og makrofager for å drepe målcellene.
  • Immunologisk hukommelse: Etter eksponering for et antigen genereres hukommelses-B-celler som raskt kan differensiere til plasmaceller og produsere store mengder antistoffer ved re-eksponering. Dette er grunnlaget for immunologisk hukommelse og vaksinasjon.

Immunglobulinklasser:

Det finnes fem hovedklasser av immunglobuliner: IgM, IgG, IgA, IgE og IgD. Hver klasse har distinkte strukturelle og funksjonelle egenskaper:

Immunglobuliner produseres (va plasmaceller som er stimulerte B-celler og finnes i ulike klasser. Immunglobulin G (IgG) er viktigst i forvaret mot infeksjoner. Illustrasjon: Cancer Research uploader UK. CC BY-SA 4.0

-IgM er den første typen antistoff under en primær immunrespons, f. eks. ved en infeksjon. De er effektive i aktivering av komplementsystemet og dannes før IgG ved antigen-stimulering. Fertile kvinner har noe høyere IgM. Ved høy IgM skiller en polyklonal, oligoklonal og monoklonal økning. Høye nivåer av IgM kan indikere en nylig infeksjon. Poly- eller oligoklonal høy IgM kan ses også ved leversykdommer og autoimmune sykdommer. Monoklonal økning kan gi mistanke om makroglobulinemi (Waldenstöms), AA amyloidose og MUGS (monoklonal udefinert gammopati av usikker signifikans). Lav IgM ses ved primær og sekundær immunsvikt.

-IgG er det viktigste og vanligste immunglobulinet i beskyttelse mot infeksjoner. Det utgjør 75-80% av de sirkulerende immunglobulinene og har en halveringstid på 23 døgn. IgG dannes senere i sykdomsforløpet enn IgM ved infeksjoner. Det er viktig i sekundær immunrespons og gir langvarig beskyttelse. IgG kan i svangerskap passere placenta. Mange TNF-hemmere (biologiske legemidler) som brukes mot revmatoid artritt og andre revmatiske sykdommer, består av IgG, noe som er av betydning ved behandling i svangerskap. IgG er ofte polyklonalt forhøyet ved Sjøgrens sykdom. IgG inndeles i subklasser IgG1, IgG2, IgG3, IgG4 med flere som har ulike funksjoner (Salmon JE, 2001). Ved IgG4 relaterte sykdommer er IgG4 ofte forhøyet i serum eller i vevet. Mange terapeutiske antistoffer (f.eks. TNF-hemmere) er IgG-baserte. Behandling med det biologiske legemiddelet rituksimab (mot revmatoid artritt, ANCA-vaskulitt som GPA, MPA, EGPA og andre) kan redusere IgG og øke infeksjonsrisiko. Monoklonal IgG ses i serum-elektroforese ved MUGS (se nedenfor) og myelomatose.

-IgE er involvert i type I hypersensitivitetsreaksjoner (allergiske reaksjoner). Det binder seg til mastceller og basofile granulocytter. Ved binding av antigen frigjøres mediatorer som histamin som forårsaker allergiske symptomer. Økte IgE-nivåer sees ved allergiske reaksjoner, parasitt-sykdommer og enkelte revmatiske sykdommer slik som EGPA (eosinofil granulomatose med polyangiitt/Churg-Strauss vaskulitt og eosinofil fasciitt).

-IgA finnes hovedsakelig i slimhinner (mucosa) og kroppsvæsker som spytt, tårer, melk og sekreter fra mage-tarmkanalen og luftveiene. IgA beskytter mot patogener på slimhinneoverflater. IgA kan avleires i nyrene ved IgA-nefropati.  IgA-vaskulitt (Henoch-Schönleins purpura) involverer IgA-avleiringer i blodårer, hud, ledd og nyrer. IgA mangel ses hos 0,3% av befolkningen og er den vanligste primære immunsvikten. Den disponerer blant annet for alvorlig forløp av systemisk lupus (SLE).

-IgD: Funksjonen er ikke fullstendig klarlagt. Det finnes hovedsakelig på overflaten av naive B-celler og antas å spille en rolle i B-celleaktivering.

Paraproteiner, monoklonale komponenter og MUGS.

Monoklonale gammopatier karakteriseres av produksjon av et monoklonalt immunglobulin (paraprotein) av en enkelt plasmacelleklon.

Hos 2% av alle personer over 50 års alder påvises monoklonal gammopati. De fleste tilfellene er ikke assosiert med sykdomstegn og er av usikker betydning (Monoclonal gammopathy of undetermined significance = MUGS) (Ørstavik R, 2002). Ved MUGS er mengden paraprotein mindre enn 30 g/L i serum, og plasmacellene utgjør mindre enn 10% i benmargen. Man påviser ikke tegn til organskader (CRAB-kriterier: hyperkalsemi, nyresvikt, anemi, benlesjoner), og det er ikke tegn til annen B-celle proliferativ sykdom/lymfom. MGUS har lav risiko for progresjon til myelomatose eller andre maligne plasmacellesykdommer, men årlig kontroll med serumproteinelektroforese anbefales. Dersom mengden monoklonalt protein øker, anbefales henvisning til spesialist i blodsykdommer (hematolog).

Cytokiner og Interleukiner

En sky av cytokiner (signalmolekyler) som budbringere mellom lymfocytter. Illustrasjon: www.scientificanimations.com via Wikipedia / CC BY-SA 4.0)

Cytokiner er en bred gruppe signalproteiner som spiller en avgjørende rolle i intercellulær kommunikasjon og regulering av immunresponser. De kan ha pro-inflammatoriske eller anti-inflammatoriske effekter.

  • Proinflammatoriske cytokiner: Disse cytokinene fremmer inflammasjon og er sentrale mediatorer i både det innate og adaptive immunsystemet. Viktige pro-inflammatoriske cytokiner inkluderer:
    • Interleukin-1 (IL-1): Induserer inflammasjon, feber og akuttfaserespons.
    • Interleukin-6 (IL-6): Stimulerer produksjon av akuttfaseproteiner i leveren og bidrar til B-celle differensiering.
    • Interleukin-12 (IL-12): Fremmer differensiering av naive T-celler til Th1-celler og produksjon av interferon-gamma (IFN-γ).
    • Interleukin-17 (IL-17): Involvert i rekruttering av nøytrofile granulocytter og patogenesen av flere autoimmune sykdommer.
    • Tumornekrosefaktor alfa (TNF-α): En kraftig pro-inflammatorisk cytokin som induserer inflammasjon, apoptose og systemiske effekter.
    • Interferon gamma (IFN-γ): Aktiverer makrofager og fremmer Th1-responser.
    • Granulocytt-makrofag koloni-stimulerende faktor (GM-CSF): Stimulerer produksjon og differensiering av granulocytter og makrofager.
    • I tillegg er IL-15, IL-18 og IL-23 viktige i inflammasjonsprosesser. IL-23 spiller en sentral rolle i Th17-responsen (Liu S, 2022).

Pro-inflammatoriske cytokiner produseres av en rekke immunceller, inkludert makrofager, dendrittiske celler, T-hjelpeceller (spesielt Th1 og Th17), og andre celler som fibroblaster og endotelceller. Når det innate immunsystemet ikke klarer å eliminere den utløsende årsaken, forsterkes inflammasjonen gjennom økt produksjon av pro-inflammatoriske cytokiner, noe som aktiverer det adaptive immunsystemet. Dendrittiske celler, som brobyggere mellom det innate og adaptive immunsystemet, presenterer antigener for naive T-celler og gir kostimulerende signaler for å initiere en adaptiv immunrespons. En hensiktsmessig inflammasjon er en viktig del av kroppens forsvarsmekanisme, men vedvarende eller dysregulert inflammasjon kan føre til vevsskade og kroniske sykdommer.

  • Anti-inflammatoriske cytokiner: Disse cytokinene demper immunresponsen og bidrar til å opprettholde immunologisk homeostase. Viktige anti-inflammatoriske cytokiner inkluderer:
    • Interleukin-10 (IL-10): Hemmer produksjonen av pro-inflammatoriske cytokiner og demper T-celleaktivering.
    • Transforming growth factor beta (TGF-β): Har immunsuppressive effekter og bidrar til vevsreparasjon og fibrose.
    • Interleukin-4 (IL-4): Fremmer Th2-responser og B-celle differensiering til plasmaceller.

Hemming av pro-inflammatoriske cytokiner er en sentral strategi i behandlingen av inflammatoriske revmatiske sykdommer, for eksempel ved bruk av biologiske legemidler som TNF-hemmere og IL-6-reseptorantagonister (Liu S, 2022).

Komplementsystemet

Komplementsystemet er en essensiell del av det innate immunsystemet, men spiller også en viktig rolle i det adaptive immunsystemet. Det består av en kaskade av plasmaproteiner som aktiveres i en sekvensiell reaksjon (kaskadeaktivering). Komplementsystemet er avgjørende for eliminering av patogener, men ukontrollert eller uhensiktsmessig aktivering kan bidra til vevsskade ved autoimmune og andre inflammatoriske sykdommer.

Komplementsystemets funksjon:

Komplementsystemet har flere viktige funksjoner i immunforsvaret:

  • Opsonisering: C3b binder seg til overflaten av patogener og “merker” dem for fagocytose, noe som betydelig øker effektiviteten av fagocyttenes evne til å gjenkjenne og fortære patogenene.
  • Inflammasjon: Aktiveringsprodukter som C3a og C5a (anafylatoksiner) induserer inflammasjon ved å rekruttere immunceller (f.eks. nøytrofile granulocytter) til infeksjonsstedet, øke vaskulær permeabilitet og aktivere mastceller.
  • Lysis av patogener: Dannelsen av det terminale komplementkomplekset (TCC), også kjent som Membrane Attack Complex (MAC), resulterer i dannelse av porer i cellemembranen til patogener, noe som fører til celledød (lysis).
  • Nøytralisering av virus: Noen komplementkomponenter som C4b, kan direkte nøytralisere virus ved å forhindre deres evne til å infisere celler.
  • Fjerning av immunkomplekser: Komplementsystemet bidrar til å fjerne immunkomplekser (antigen-antistoff-komplekser) fra sirkulasjonen, noe som forhindrer avleiring og vevsskade.

Komplementsystemets aktiveringsveier:

Komplementsystemet kan aktiveres via tre hovedveier:

  • Den klassiske aktiveringsveien: Utløses av binding av C1q til immunkomplekser (antigen-antistoff-komplekser). C1q binder seg til Fc-delen av IgG eller IgM antistoffer som er bundet til antigen. Dette starter en kaskade av proteolytiske aktiveringer av komplementkomponentene C1r, C1s, C4 og C2, som til slutt fører til dannelse av den klassiske C3-konvertasen (C4b2a).
  • Lektinveien: Aktiveres ved binding av mannose-bindende lektin (MBL) eller ficoliner til karbohydrater på overflaten av mikroorganismer. MBL og ficoliner er proteiner som ligner C1q og aktiverer proteaser kalt MASP-1 og MASP-2. Disse proteasene spalter C4 og C2 og danner lektinveiens C3-konvertase (C4b2a), som er identisk med den klassiske C3-konvertasen.
  • Den alternative aktiveringsveien: Aktiveres direkte av overflater på mikroorganismer, visse celleoverflater eller andre substanser, uten behov for antistoffer. Denne veien involverer spontan hydrolyse av C3 til C3(H2O), som binder faktor B. Faktor B spaltes deretter av faktor D og danner den alternative C3-konvertasen (C3bBb). Denne konvertasen kan deretter forsterke aktiveringen av veien ved å spalte mer C3.

Alle tre aktiveringsveiene konvergerer ved dannelsen av C3-konvertase, som spalter C3 til C3a og C3b. C3b er sentral i opsonisering og dannelsen av C5-konvertase. C5-konvertasen spalter C5 til C5a og C5b. C5b initierer dannelsen av TCC (MAC).

Komplementsystemet ved autoimmune sykdommer:

Ukontrollert eller uhensiktsmessig aktivering av komplementsystemet er involvert i patogenesen av flere autoimmune sykdommer:

  • Systemisk lupus erythematosus (SLE): Avleiring av immunkomplekser aktiverer den klassiske aktiveringsveien, noe som fører til inflammasjon og vevsskade i ulike organer, spesielt nyrer (lupus nefritt), hud, ledd og serøse hinner. Genetiske defekter i komplementkomponenter, spesielt C1q-mangel, er sterkt assosiert med utvikling av SLE. Måling av C3 og C4 kan være nyttig for å vurdere sykdomsaktivitet, da nivåene ofte er lave ved aktiv sykdom på grunn av forbruk.
  • Katastrofalt antifosfolipidsyndrom (CAPS): Kjennetegnes av raskt utviklende multiple tromboser i små og store blodårer, ofte assosiert med organsvikt. Aktivering av komplementsystemet bidrar til denne trombosetendensen og organskaden.
  • revmatoid artritt (RA): Komplementaktivering i synovialvæsken i leddene bidrar til inflammasjon og ledddestruksjon.
  • Vaskulitt: Komplementaktivering kan bidra til inflammasjon og skade på blodåreveggen ved ulike former for vaskulitt, inkludert ANCA-vaskulitt.

Måling av komplementaktivering:

  • Måling av komplementfaktorer (C3, C4): Reduserte nivåer av C3 og C4 kan indikere forbruk på grunn av aktivering av komplementsystemet, noe som ofte sees ved aktive autoimmune sykdommer.
  • Måling av komplementaktiveringsprodukter (f.eks. C3a, C5a, SC5b-9 (TCC)): Direkte måling av aktiveringsprodukter gir mer spesifikk informasjon om komplementaktivering.

Behandling rettet mot komplementsystemet:

  • Eculizumab: Et monoklonalt antistoff som hemmer C5 og dermed blokkerer dannelsen av C5a og MAC. Brukes i behandling av tilstander som paroksysmal nattlig hemoglobinuri (PNH), atypisk hemolytisk uremisk syndrom (aHUS) og visse former for myasthenia gravis. Det er også vist effekt ved alvorlig SLE med C1q mangel (som nevnt) (Pickering MC, 2015; Coppo R, 2015).
  • Avacopan: En selektiv C5a-reseptorantagonist som blokkerer effekten av C5a. Har vist lovende resultater i behandling av ANCA-vaskulitt i kombinasjon med standardbehandling (Jayne D, 2019).

NETs (Neutrophil Extracellular Traps)

NETS brer seg ut mellom cellene.  NETS er en del av immunforsvaret og sannsynligvis også aktive i patogenesen av autoimmune sykdommer. Illustrasjon: Illustrasjon til høyre: NETS: Urban CF, Ermert D, Schmid M, Abu-Abed U, Goosmann C, et al. 2009  PLoS Pathog 5(10). CC BY 2,5

Definisjon på NETs

Neutrophil Extracellular Traps (NETs) er nettverkslignende strukturer som frigjøres av nøytrofile granulocytter (en type hvite blodceller) som en del av deres immunrespons. NETs består av et nettverk av dekondensert kromatin (DNA og histoner) og granula proteiner, inkludert myeloperoksidase (MPO), proteinase 3 (PR3), elastase og katekpsin G. Disse strukturene fanger og dreper ekstracellulære patogener, som bakterier og sopp.

Patogenese.

Prosessen der nøytrofile frigjør NETs kalles NETose. Det finnes flere mekanismer for NETose, inkludert:

  • Suicidal NETose: Involverer aktivering av nøytrofile, etterfulgt av produksjon av reaktive oksygenforbindelser (ROS), aktivering av peptidylarginin deiminase 4 (PAD4), som fører til histon citrullinering og dekondensering av kromatin. Til slutt rupturerer cellemembranen, og NETs frigjøres.
  • Vital NETose: Nøytrofile kan frigjøre NETs uten å dø. Dette involverer vesikulær frigjøring av kromatin og granula proteiner.

NETs spiller en viktig rolle i bekjempelsen av infeksjoner, men de er også involvert i patogenesen av flere inflammatoriske og autoimmune sykdommer (He Y, 2018). Mekanismene inkluderer:

  • Levering av autoantigener: NETs inneholder en rekke autoantigener, som MPO og PR3, som kan utløse autoantistoffproduksjon og bidra til utvikling av autoimmune sykdommer som ANCA-vaskulitt. Ved ANCA-vaskulitt er antistoffer mot MPO og PR3 sentrale i patogenesen.
  • Forsterkning av inflammasjon: NETs kan aktivere komplementsystemet, indusere produksjon av cytokiner og rekruttere andre immunceller, noe som forsterker den inflammatoriske responsen.
  • Induksjon av trombose: NETs kan aktivere koagulasjonskaskaden og bidra til dannelse av blodpropper.

Implikasjoner av NETs for revmatiske sykdommer:

NETs er implisert i patogenesen av flere revmatiske sykdommer, inkludert:

Ekstracellulære vesikler (EV)

Definisjon

Ekstracellulære vesikler (EV) er membranbundne partikler som frigjøres fra celler og fungerer som mediatorer for intercellulær kommunikasjon. De transporterer et bredt spekter av biologiske molekyler, inkludert proteiner, lipider, DNA, mRNA og mikroRNA (miRNA). EV klassifiseres hovedsakelig etter størrelse og biogenese i tre hovedtyper:

  • Eksosomer: Små vesikler (30-150 nm) som dannes ved invaginasjon av endosomer og frigjøres ved fusjon med cellemembranen.
  • Mikrovesikler (eller mikropartikler): Større vesikler (100-1000 nm) som knoppes direkte fra cellemembranen.
  • Apoptotiske legemer: Større fragmenter (500-5000 nm) som frigjøres fra celler under apoptose (programmert celledød).

Funksjoner til ekstracellulære vesikler:

EV spiller en viktig rolle i en rekke fysiologiske og patologiske prosesser, inkludert:

  • Intercellulær kommunikasjon: EV overfører biologiske molekyler mellom celler og påvirker mottakercellenes funksjon.
  • Immunregulering: EV kan modulere immunresponser ved å presentere antigener, overføre cytokiner og påvirke aktiveringen av immunceller.
  • Inflammasjon: EV kan bidra til inflammasjon ved å transportere pro-inflammatoriske mediatorer.
  • Koagulasjon: EV kan aktivere koagulasjonskaskaden.

Implikasjoner for revmatiske sykdommer:

EV er funnet i økte nivåer i biologiske væsker (f.eks. synovialvæske, serum) hos pasienter med flere revmatiske sykdommer, inkludert:

EV fra immunceller, som NK-celler, makrofager, monocytter og dendrittiske celler, bidrar til patogenesen av revmatiske sykdommer.

Terapeutisk potensiale:

EV har et betydelig terapeutisk potensiale. De kan modifiseres for å frakte medikamenter eller terapeutiske molekyler direkte til målceller, noe som kan forbedre effekten av behandlingen og redusere bivirkninger (Chen X-M, 2019)..

Patogenese og terapeutisk potensiale. Flere celle-typer i det inate immunsystemet kan utløse EV, inkludert NK celler, makrofager, monocytter og dendrittiske celler (Aqrawi LA, 2019).  I tillegg til sine fysiologiske og patofysiologiske funksjoner, har EV terapeutisk potensiale ved at de kan tenkes å kunne frakte medikamenter til inflammatoriske celler (Chen X-M, 2019).

Prostaglandiner

Definisjon:

Prostaglandiner (PG) er en gruppe av lipidmediatorer som tilhører eikosanoidfamilien. De syntetiseres fra arakidonsyre og spiller en kompleks rolle i en rekke fysiologiske og patologiske prosesser, inkludert inflammasjon, smerte, feber, blodkoagulasjon og beskyttelse av mage-tarmslimhinnen. Prostaglandiner virker lokalt (autokrint og parakrint) og har ofte pleiotrope effekter, det vil si at de kan ha flere ulike virkninger i forskjellige vev (Wojcik P, 2021).

Syntese og metabolisme:

Syntesen av prostaglandiner starter med frigjøring av arakidonsyre fra cellemembranens fosfolipider ved hjelp av enzymet fosfolipase A2 (PLA2). Arakidonsyre omdannes deretter til prostanoider (inkludert prostaglandiner, tromboxaner og prostacyklin) av enzymet cyklooksygenase (COX). Det finnes to hovedisoformer av COX:

  • COX-1 (konstitutiv COX): Uttrykkes konstitutivt i de fleste vev og er involvert i produksjonen av prostaglandiner som er viktige for normale fysiologiske funksjoner, som beskyttelse av mage-tarmslimhinnen, regulering av nyrefunksjon og blodplateaggregering.
  • COX-2 (induserbar COX): Uttrykkes i lav grad i de fleste vev under normale forhold, men induceres kraftig av pro-inflammatoriske stimuli, som cytokiner (f.eks. IL-1β, TNF-α), vekstfaktorer og endotoksiner. COX-2 er hovedenzymet som er ansvarlig for produksjonen av prostaglandiner under inflammasjon.

Prostaglandiner metaboliseres raskt av enzymer som 15-hydroksyprostaglandin dehydrogenase (15-PGDH), noe som begrenser deres lokale virkning.

Virkninger:

Ulike prostaglandiner har forskjellige og noen ganger motstridende effekter:

  • Prostaglandin E2 (PGE2):
    • Inflammasjon: Fremmer inflammasjon ved å øke vaskulær permeabilitet, rekruttere immunceller og sensibilisere nerveender for smerte.
    • Feber: PGE2 er en viktig mediator for feber. Det virker på det preoptiske området i hypothalamus, som er kroppens termostat, og øker kroppstemperaturen. Pyrogener, som IL-1β, IL-6 og TNF-α (endogene pyrogener) eller lipopolysakkarider (LPS) fra bakterier (eksogene pyrogener), induserer produksjonen av PGE2.
    • Smerte: PGE2 sensibiliserer nerveender for smertefulle stimuli og bidrar til hyperalgesi (økt smertefølsomhet).
  • Prostaglandin D2 (PGD2): Involvert i allergiske reaksjoner, søvnregulering og inflammasjon.
  • Prostacyklin (PGI2):
    • Vasodilatasjon: Dilaterer blodårer og hemmer blodplateaggregering.
    • Beskyttelse av mage-tarmslimhinnen: Beskytter mage-tarmslimhinnen ved å øke produksjonen av mucus og bikarbonat.
  • Tromboxan A2 (TXA2): Produseres hovedsakelig i blodplater og fremmer blodplateaggregering og vasokonstriksjon.

Rolle ved revmatiske sykdommer:

Prostaglandiner, spesielt PGE2, spiller en sentral rolle i patogenesen av flere revmatiske sykdommer:

  • Revmatoid artritt (RA): PGE2 bidrar til inflammasjon, smerte og ledddestruksjon i leddene.
  • Artrose: PGE2 er involvert i nedbrytningen av brusk og smerte ved artrose.
  • Andre inflammatoriske leddsykdommer: Prostaglandiner bidrar til inflammasjon og smerte ved en rekke andre inflammatoriske leddsykdommer.

Farmakologisk intervensjon:

Ikke-steroide antiinflammatoriske midler (NSAIDs) hemmer enzymet COX og dermed produksjonen av prostaglandiner.

  • Tradisjonelle NSAIDs: Hemmer både COX-1 og COX-2. Hemming av COX-1 kan føre til gastrointestinale bivirkninger (magesår, blødninger) på grunn av redusert beskyttelse av mage-tarmslimhinnen.
  • Selektive COX-2-hemmere (koksiber): Hemmer hovedsakelig COX-2 og har derfor en lavere risiko for gastrointestinale bivirkninger sammenlignet med tradisjonelle NSAIDs. Imidlertid har bruk av COX-2-hemmere vært assosiert med økt risiko for kardiovaskulære hendelser hos enkelte pasientgrupper.

Sammenheng med andre mediatorer:

Prostaglandiner samvirker med andre inflammatoriske mediatorer, som cytokiner (f.eks. IL-1β, TNF-α) og leukotriener, i komplekse nettverk som regulerer inflammasjon og smerte.

Konklusjon for kliniske forhold

Inflammasjon er naturlig, hensiktsmessig og nødvendig. Kronisk inflammasjon er som oftest uhensiktsmessig. Å dempe en inflammasjon er oftest kun symptomatisk terapi, men kan holde den autoimmune sykdommen i sjakk så lenge behandlingen vedvarer. Å fjerne antigenet som utløste reaksjonen vil være kurativ behandling, forutsatt at antigenet er identifisert. Det er få revmatiske sykdommer med kjent antigen: urinsyregikt, kolesterol-embolier, kreft-utløst dermatomyositt, avstøtningsreaksjon (GVHD), infeksjoner som septisk artritt, borreliose og Whipples sykdom. Revmatologien har som må å helbrede revmatiske sykdommer, men veien dit er lang. Med økende kjennskap til immunsystemets funksjoner har vi oppnådd medikamenter som kontrollerer inflammatoriske revmatiske sykdommer effektiv på en måte vi ikke har sett maken til tidligere. Enda mer kunnskap på dette område antas å kunne forbedre behandlingsmulighetene ytterligere.

Litteratur

Scherer HU, 2020 (etiologi ved revmatoid artritt)

Zimmermann KA, 2018 (Immune system, Lifescience)

Yatim KM, 2015

Murphy, Travers & Wa/port. Janeway’s Immunobiology. Garland Science.

 

License

Icon for the Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License

Grans Kompendium i Revmatologi for leger i spesialistutdanning Copyright © 2021 by Øyvind Palm, Ragnar Gunnarsson og Jan Tore Gran is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License, except where otherwise noted.