Diagnosekoder ICD-10: D89.1

Definisjon

Utfelling av blodproteiner ved temperaturer under 37 °C kalles kryo-utfelling og kommer fra greske ordet «kryos» som betyr frost. Det er to typer kryo-utfellinger. Kryoglobulin kalles det når proteiner utfelles fra et individs serum og plasma, men kryofibrinogen refererer til utfellingen kun fra plasma. Ved kryofibrinogenemi/kryofibrinogen syndromet dannes utfellinger av koagulasjonsfaktorer (fibrinogen, fibronektin, fibrin, fibrin spalteprodukter og immunglobuliner. Kryoglobuliner er derimot enten immunglobuliner eller blanding av immunglobuliner og komplement-komponenter.

Kryoglobulinemi refererer til tilstedeværelsen av kryoglobulin i pasientens serum og det er oftest asymptomatisk. Begrepene kryoglobulinemisk vaskulitt eller kryoglobulinemi-syndrom, refererer til symptomatisk kryoglobulinemi når kryoglobuliner faller bl.a. ut i immunkomplekser i små til mellomstore blodkar og forårsaker vaskulitt.

Diagnosen baserer seg på mønstergjenkjenning. Kryoglobulinemi-syndrom bør mistenkes hos pasienter med Meltzers triade, som er den triade av palpabel purpura, leddsmerter og general svakhet. Purpura hudutslett eller sår i hud vanligvis symmetrisk på underekstremiteter og Raynauds liknende sykdommer, nevropati og nefropati.  Ofte foreligger immunkompleks glomerulonefritt og perifer nevropati. Det foreligger økt risiko for eller bekreftet kronisk viral hepatitt, spesielt hepatitt C-virus (HCV). Det er overhyppighet av systemiske bindevevssykdom som for eks. primært Sjögrens syndrom (pSS) eller systemisk lupus erythematosus (SLE). Ytterligere risikofaktorer er monoklonal gammopati enten i som allerede etablert eller klinisk mistanke om; myelomatose, Waldenström makroglobulinemi eller monoklonal gammopati av ubestemt betydning (MGUS).

Historikk

Maxwell Wintrobe og Mary Buell beskrev i 1933 en pasient diagnostisert med multippel myelom med et unormalt serum protein som falt ut i kalde omgivelser. Femten år senere, i 1945 ble dette av Lerner og Watson i 1947 kryoglobulin. Første definisjonen av kryoglobulin vaskulitt var i 1966 av Meltzer og hans gruppe i New York (1), men ca. 25 senere ble sammenhengen ved virus hepatitt type C og kryoglobulinemi og kryoglobulinemisk vaskulitt oppdaget.  Jean-Claude Brouet og kolleger i Paris kom frem med oppdeling av kryoglobulinemi i type I, II og III i 1975 som fortsatt anvendes (2).

Patogenese og patologi

Påvisning av kryoglobuliner er ikke ensbetydende med at vedkommende har kryoglobulin vaskulitt. Høye konsentrasjoner av mono-, oligo- eller polyklonale immunglobuliner som kan danne kryoglobuliner ses ved kronisk immunstimulering og lymfoproliferasjon. Det er flere faser som kommer sammen som økt dannelse av immunkompleks (antigen-antistoff-kompleks) sammen med mangelfull eller utilstrekkelig klaring av akkumulerende immunkomplekser. For å oppdage kryoglobulin trekkes blod opp i forvarmet (til 37°C) oppsamlings glass. Manglende forvarming kan føre til falske negative resultater og hvis oppsamlings glasset inneholder blodfortynnende kan det også gi falske positive resultater på grunn av bla. dannelsen av kryofibrinogen. Etter at blodet har koagulert ved 37 ° C i en halv til en time, separeres serumet ved sentrifugering ved 37° C, plasseres i et gradert (Wintrobe) rør og avkjøles ved 4 °C for å tillate utfelling av kryoglobulin som kan ta flere dager. Kryokrit, er mål på grad av kryoglobulinemi og er volumet av bunnfallet som andel av det opprinnelige serumvolumet ved 4 C angitt i prosenttall. For å bekrefte funnet er bunnfallet renset og oppløst i saltvann ved 37 °C for bekreftelse og ytterligere undersøkelser kan utføres.

Som anført er flere feilkilder i prøvetaking og analysering og hvis det foreligger klinisk mistenke om kryoglobulinemi er det svært viktig med gjentatt testing pga. fare for falsk negativ undersøkelse.

For diagnose og klassifisering av kryoglobulinemi må man ta flere undersøkelser inklusiv proteinelektroforese og immunfiksasjon og analyse av lette kjeder får å se om det foreligger M-komponent eller lette kjeder. I tillegg til komplimentanalyse inklusiv komplementfaktor C4 og C3, der det er typisk at se isolert fall i C4 mens C3 er vanligvis normal ved blandet (mixed) kryoglobulinemi (type II og type III) men ved type I kryoglobulinemi er komplementer vanligvis normal. Reumatoid faktor er ofte i høy titer i blandet kryoglobulinemi type II.

Urinanalyse og evt. urinelektroforese og lette kjeder i urinen og hvis det er gjennomført nyrebiopsi går an å få diagnosen bekreftet på immunhistokjemi og evt. elektronmikroskopi.

Får å utelukke underliggende årsak forblandet kryoglobulinemi (type II-III), vil man selvfølgelig anbefale å utelukke hepatitt C infeksjon og man også hepatitt B, HIV og evt. Epstein-Barr virus infeksjon og Parvovirus B19 som er mye sjeldnere årsak. Som oftest har pasienter med underliggende systemisk bindevevssykdom og kryoglobulinemi dette over flere år.  Hvis dette er ikke kartlagt eller uklart bør man ta vurdering på det med ANA IIF testing, anti-dsDNA antistoffer og teste på ENA antistoffer inklusiv anti-Sm, som er assosiert til SLE. I tillegg anti-Ro52/SSA, -Ro60/SSA og -La/SSB antistoffer som er assosiert til primært Sjögrens syndrom. I tillegg anti-U1RNP som er assosiert til mixed connective tissue disease.

Patogenesen ved utvikling av kryoglobulin er best kartlagt ved HCV infeksjoner der CD19 positive B-celler er aktive ved HCV replikasjonen. HCV har affinitet for proteinet CD81 som ligger på cellemembranen på overflaten på B celler.  B-celler kan i tillegg stimuleres ved binding av anti-HCV antistoff til B-celle reseptoren (BCR) på celleoverflaten som resulterer i polyklonal ekspansjon med dannelse av autoantistoffer og man kan se ved HCV syndrom autoimmune fenomener som; sicca fenomener, thyreoiditt, trombocytopeni, hemolytisk anemi og interstitial lungesykdom. Til tross patogenesen for utvikling av kryoglobuliner er mindre kartlagt ved systemiske bindevevssykdommer, antar man at patogenesen er liknende der man vet at det foreligger ubalanse i immunsystemet med immun dysregulering og ofte kronisk B-cellestimulering med dannelse av patologiske autoantistoffer.

Kryoglobulin-vaskulitt er er immunkompleks vaskulitt men det vert å påpeke at det trenger flere faktorer til en kryoglobuliner i blodbanen for å utvikle en symptomatisk kryoglobulinemi med vaskulitt. Men symptomene opptrer når immun komplekser faller ut i små blodkar og er knyttet opp til endotel skade. Immunkomplekser fraktes med røde blodceller via komplement reseptor 1 (CR1) med hensikten å flytte disse til retikuloendoteliale systemet, til lever og milt. Hvis immunkomplekser løsner fra erytrocytter og mengdene øker, kan de falle ut av utløser det komplement aktivering.  Dette resulterer i tilstrømning av fagocytt-celler, inklusiv nøytrofil granulocytter, monocytter, makrofager, dendrittiske celler og mastceller som øker vevskaden for eksempel ved utfellinger i nyrevev. Signifikant forhøyede nivåer av inflammatoriske cytokiner er blitt observert som interleukin 1-beta og inerleukin-6 og tumornekrosefaktor (TNF) -alfa. Kryoglobuliner er her med å i å indusere vaskulitt med avsetning av immunkomplekser, som medfører til aktivering av komplementsystemet, som samlet sett forårsaker rekruttering av leukocytter og dette utløser betennelsesreaksjon som samlet forårsaker mikrovaskulær skade.

Det diagnostisk kjennemerke for kryoglobulinemisk vaskulitt er lavt nivået av komplement faktor 4 (C4), et, er relatert til både aktivering av komplementsystemet med C4-binding til immunkomplekser.

Klassifikasjon

I følge Brouets klassifikasjon deler man kryoglobulinemi ned i tre subtyper etter immunglobulin sammensetningen (2).

Type I kryoglobulinemi (ca. 10%) skyldes høye nivåer av monoklonale immunglobuliner som oftest er av typen IgM, men sjeldnere av typene IgG eller IgA. Årsaken er underliggende klonal B-celle lymfoproliferativ lidelse som forårsaker hyperviskositet pga. klonal sykdom. Dette kan være varierte tilstander som Waldenström makroglobulinemi, monoklonal gammopati av usikker betydning (MGUS), lavgradig non-Hodgkins lymfom, kronisk lymfatisk leukemi og multiple myeloma. Hyperviskositet er knyttet opp til slimhinneblødninger, synsforstyrrelser og sentralnervesymptomer.

Både type II og type III kryoglobulinemi har kombinasjon av to typer av immunglobuliner, som oftest er av typen IgG og IgM og kalles de begge to, blandet (mixed) kryoglobulinemi.

Type II blandet kryoglobulinemi (ca. 65%) har kombinasjon av monoklonal og polyklonal immunglobuliner, oftest IgMκ samt IgGκ eller IgGλ.

Type III blandet kryoglobulinemi (ca. 25%) har polyklonal både IgM og IgG.

Noen ganger kan tilstanden være kombinasjon av både type II og type III som den fjerde klassen og kalles det da type II-III blandet kryoglobulinemi. Man tror at over tid utvikler mange pasienter med type III, type II-III og deretter type II kryoglobulinemi. Det er hovedsakelig type II og type II-III som er assosiert til kryoglobulinemisk vaskulitt mens dette er i mindre grad assosiert til type III.

Årsak er avhengig av insidens av kronisk hepatitt C infeksjon i samfunnet, men det er hyppigste årsak, mens de i en nest hyppigste årsaken er assosiert til systemiske bindevevssykdommer, som primært Sjögrens syndrom og SLE dette er til tross svært sjelden. Andre årsaker er virusinfeksjoner, som hepatitt B-virus (HBV) eller HIV. I tillegg kan dette være assosiert til lav-grading B-celle malignitet som non-Hodgkins lymfom og kronisk lymfatisk leukemi (KLL).

Kriterier for klassifikasjon og mål på sykdomsaktivitet

Det finnes ingen entydig kriteria for klassifikasjon eller sykdomsaktivitet.

Epidemiologi

Det foreligger ingen gode populasjonsbasertes studier på epidemiologi av kryoglobulinemisk vaskulitt men det er generelt sjelden sykdom i Nord-Europa og er assosiert til hyppighet av hepatitt C i samfunnet. Det er anført prevalens tall fra Europa og Nord-Amerika på mindre enn 5 tilfelle per 100.000. I Norden er prevalens av HCV assosiert til visse risikogrupper der risikoen kan være høy, pasienter som kommer fra høyendemiske områder og særlig i en gruppe narkotika misbrukere. Så mange som 10 000 personer antas å være smittet i Norge. Vanligste smittemåte er via blod. Cirka 80 prosent av pasientene er smittet ved intravenøst misbruk av rusmidler. Prospektive undersøkelser har funnet kryoglobuliner hos rundt halvdel av de som er infiserte med HCV (40-60%) og er assosiert til sykdomsvarighet. Totalt sett er det rundt 5% av de som er HCV infiserte utvikler kryoglobulinemisk vaskulitt. Det er liten andel de som har viral hepatitt B som utvikler kryoglobulinemisk vaskulitt og det er også rapportert som sjelden komplikasjon ved andre infeksjoner.

Kryoglobulinemi er assosiert til systemiske bindevevssykdommer med langvarig B-celle aktivering som men dette er en svært sjelden affeksjon oftest primært Sjögrens syndrom med høy sykdomsaktivitet og det er også assosiert til SLE, revmatoid artritt andre sjeldne systemiske bindevevssykdommer som MCTD. Det finnes foreløpig ingen epidemiologiske tall på andel av pasienter med underliggende revmatologiske sykdommer som utvikler kryoglobulinemi og vaskulitt. Det finnes lavgradig B-celle non-Hodgkins lymfom .

Klinikk for mixed kryoglobulinemi syndrom og kryoglobulinemisk vaskulitt

Baserer seg som flest diagnostisk på mønster-gjenkjenning og eksklusjon.
Type I kryoglobulinemi syndrom skiller seg fra type II og type III. Pasienter har vanligvis ikke vaskulitt, men symptomer i form av hyperviskositet assosiert til klonal benmargssykdom, viser til her oven. Det er vert at minne på at pasienter med underliggende autoimmun sykdom som primært Sjögrens syndrom kan utvikle klonal benmargssykdom og dette kan ofte medføre en både diagnostisk og terapeutisk utfordring. De har ofte livedo retikularis og acrocyanose.

Ved type II, II-III og type III kryoglobulinemisk syndrom og kryoglobulinemisk vaskulitt.

Hud: Nærmest alle pasienter får symptomer fra hud. Det er makulo-purpura utslett som er nærmest alltid symmetrisk på underekstremitet. Dette kan komme i perioder eller være konstant og flere anfall kan medføre at det kommer hemosiderin avleiringer oftest på ankler og legg og palpabel purpura.  Det kan utvikle kroniske sår.

Raynauds: liknende symptomer med forverring i kulde er relativ vanlig.

Xerostomi og xeroftalmi: er relativ vanlig

Myalgi og/eller artralgi: Ofte har pasienter uspesifikke ledd og muskelsmerter som forverres ofte i kulde. Som oftest er det artralgi men lettgradig ikke-erosiv synovitt kan forekomme.

Perifer nevropati: kommer snikende og stor andel av pasientene har utviklet dette av variert grad ved diagnose og dette affiserer symmetrisk og underekstremiteter er mer affisert en overekstremiteter og dette utvikles oftest over tid.

Nyreaffeksjon: forårsaker immun kompleks membranoproliferativ glomerulonefritt (GN), som oftest gir symptomer i form nefrotisk proteinuri men nefritt og nyresvikt kan forekomme men er relativ sjelden. Det vanlige forløpet er kronisk nefrotisk syndrom. To tredje deler utvikler over tid hypertensjon.

Andre sjeldnere symptomer: Lymfadenopati og splenomegali er rapportert i 20-30% filfeller. Lunge-, hjerte- og sentralnervøse manifestasjoner er sjeldne men har vært rapporterte.

Undersøkelser

Histologi av hud gir vanligvis ikke diagnosen, men resultat viser leukocytoklastisk vaskulitt som kan ha mange årsaker.

Påvising av kryoglobuliner i plasma/serum. Og serum og urin proteinelektroforese, med analyse av lette kjeder samt komplement-faktorer C4 og C3. I tillegg analyse av leverprøver samt hepatitt C og B status.
Urinprøve med urin protein eller albumin kreatinin ratio og avhengig av resultat evt. utføre nyrebiopsi der man bør ta i tillegg til lysmikroskopi, immunhistokjemi og evt. elektron-mikroskopi.

Nevrologisk vurdering inkl. nevrografi hvis mistanke om polynevropati.

Videre får å kartlegge underliggende årsak som underliggende systemisk bindevevssykdom, hematologisk/onkologisk sykdom evt. andre infeksjoner.

Diagnosen

Baserer seg på klinikk og påvisning av kryoglobuliner samt kartlegging og klassifisering og utredning av underliggende årsak.

Behandling

Blodsykdom. Type I kryoglobulinemi er behandling av den underliggende hematologiske tilstanden det viktigste.

Infeksjon. Som tidligere anført er viral hepatitt hyppigst av hepatitt C på global basis den hyppigste årsak for type II og type III blandet kryoglobulinemi syndrom og kryoglobulin vaskulitt. Behandlingen er i regi av infeksjonsmedisinsk og/eller gastroenterologisk avdeling. Det finnes effektiv p.o. behandling av HCV med hemming av non-structural protein 3 (NS3) inhibitorer som angriper viral protease og forhindrer viral replikasjon. Tidligere var brukt interferon behandling som gav betydelig symptomer. Men spesifikke NS3-NS4A, NS5A og NS5B inhibitorer er rapportert å gi tilnærmet full virologisk respons på 12 uker.

Asymptomatiske. Det er ingen klar indikasjon for igangsetting av behandling hvis pasienten har kryoglobuliner i blod, men verken vaskulitt eller organaffeksjon. Behandlingsindikasjonen er organaffeksjon og hvis det foreligger kryoglobulinemisk vaskulitt, da med isolert lav komplementfaktor C4.

Kortikosteroider. Behandlingen er steroidbehandling, ved alvorlig tilstand gis ofte innledning med IV SoluMedrol over 3 dager men ellers vil man prøve å gi lavdose steroid behandling.

Biologiske legemidler. Rituksimab, etanti-CD20 monoklonalt antistofbehandling, er første valg og dette gis da som tilleggsbehandling ved antiviral behandling ved HCV eller HBV assosiert sykdom. Ved kryoglobulinemisk vaskulitt ved systemisk bindevevssykdom. Det har vært brukt flere protokoller men det er erfaring med på bruke lavdose rituksimab (4). Den vanlige lymfom-protokollen er 375 mg/m² en gang i uken til sammen 4 ganger og noen ganger er gitt to ytterligere doseringer etter med 4 ukers intervall.  Alternativt til lymfom-protokollen er RA protokollen med 1000 mg med 2 ukers intervall. Fleste pasientene respondere på behandling enten full respons eller delvis respons som oftest etter 4-6 uker.  Man må være klar for å gjenta behandlingen i forløpet, som må fortløpende vurderes.

Plasmaferese. Ved alvorlig form av sykdom med uttalt nefrotisk syndrom og nyresvikt vil man anvende plasmaferese (PLEX) men det er viktig at man har den godt oppvarmet ellers vil det kunne forverre tilstanden.

Andre. Hvis pasienter har allergisk reaksjon på rituksimab kan man vurdere andre medikament som har samme virkningsmåte som okrelizumab (Ocrevus) som er også anti-CD20 monoklonalt antistoff men videre utviklet og er rekombinant humanisert or foreløpig registrert for multiple sklerose.

Non-respondere. Ved manglende respons vil man vurdere å legge til evt. cyklofosfamid eller protease-inhibitoren bortezomib eller annen behandling i tillegg. Det har vært rapportert effekt av tocilizumab, som er humanisert anti-interleukin 6 antistoff på sykdomstilstand refraktær ved behandling av rituksimab (5). Det foreligger også rapportert kasuistikker på tilleggsbehandling med monoklonalt antistoff mot løselig humant B-lymfocytt-stimulerende protein (BLyS, også kalt BAFF), belimumab/Benlysta på pasienter med primært Sjögrens syndrom og type II blandet kryoglobulinemi som hadde inadekvat effekt på rituksimab (6).

Prognose

Ti år overlevelse (10YSR) er lik ved blandet kryoglobulinemisk vaskulitt type II og type III som har hepatitt C og de som er hepatitt C negative på mellom 75-80%. Pasienten som har underliggende hematologisk sykdom, har dårligere prognose. Prognose er også dårligere hos de som har HCV leversvikt/levercirrose og sekundær hepatocellulær cancer. Hyppigste dødsårsaken er infeksjoner. Også assosiert til lungeblødning, sentralnervøs systemaffeksjon og affeksjon av tarm.

Referanser

1. Meltzer M, Franklin EC, Elias K, McCluskey RT, Cooper N. Cryoglobulinemia–a clinical and laboratory study. II. Cryoglobulins with rheumatoid factor activity. Am J Med. 1966 Jun;40(6):837-56. PubMed PMID: 4956871.
2. Brouet JC, Clauvel JP, Danon F, Klein M, Seligmann M. Biologic and clinical significance of cryoglobulins. A report of 86 cases. Am J Med. 1974 Nov;57(5):775-88. PubMed PMID: 4216269.
3. Roccatello D, Saadoun D, Ramos-Casals M, Tzioufas AG, Fervenza FC, Cacoub P, et al. Cryoglobulinaemia. Nature reviews Disease primers. 2018 Aug 2;4(1):11. PubMed PMID: 30072738.
4. Terrier B, Krastinova E, Marie I, Launay D, Lacraz A, Belenotti P, et al. Management of noninfectious mixed cryoglobulinemia vasculitis: data from 242 cases included in the CryoVas survey. Blood. 2012 Jun 21;119(25):5996-6004. PubMed PMID: 22474249.
5. Cohen C, Mekinian A, Saidenberg-Kermanac’h N, Stirnemann J, Fenaux P, Gherardi R, et al. Efficacy of tocilizumab in rituximab-refractory cryoglobulinemia vasculitis. Ann Rheum Dis. 2012 Apr;71(4):628-9. PubMed PMID: 22121135.
6. Chevalier K, Belkhir R, Seror R, Mariette X, Nocturne G. Efficacity of a sequential treatment by anti-CD 20 monoclonal antibody and belimumab in type II cryoglobulinaemia associated with primary Sjögren syndrome refractory to rituximab alone. Ann Rheum Dis. 2020 Sep;79(9):1257-9. PubMed PMID: 32398282.