175 Kuldeagglutininer og kuldeagglutinin sykdom (REV 038)

ICD-10:  D59.1

Definisjon

Kuldeagglutininer er monoklonale autoantistoff som binder seg til antigen på erytrocytters overflate ved lave temperaturer. Dette kan føre til at de røde blodcellene klumper seg sammen (agglutinerer) og hemolyserer, noe som kan gi symptomer som anemi og sirkulasjonsforstyrrelser (Berentsen S, 2019).

Kuldeagglutininsykdom vs. kuldeagglutininsyndrom:

• Kuldeagglutininsykdom: En sjelden autoimmun sykdom der kuldeagglutininer forårsaker hemolytisk anemi uten noen underliggende sykdom.
• Sekundært kuldeagglutininsyndrom: Utløses av kuldeagglutininer, men er forårsaket av en underliggende sykdom, som for eksempel infeksjoner (Mycoplasma pneumoniae, Epstein-Barr virus), lymfoproliferative sykdommer (kronisk lymfatisk leukemi, aggressivt lymfom) eller autoimmune sykdommer (systemisk lupus (SLE) (Berentsen S, 2015; .Brodsky RA, 2014)

Tilstanden skilles fra kryoglobulin vaskulitt som skyldes utfelling av immunglobuliner.

Revmatologens rolle ved kuldeagglutinin syndrom er å gjenkjenne symptomer og initiere de riktige undersøkelser, vurdere om bakenforliggende revmatisk sykdom foreligger og initiere samarbeid med hematolog.

Epidemiologi

Kuldeagglutinin syndrom er en sjelden tilstand med en insidens på omtrent ett nytt tilfelle per million innbyggere per år (ca. 5 nye årlig i Norge). Kvinner i 65-70-årene rammes hyppigst, men tilstanden kan også ramme yngre personer ned til 30 års alder. Prevalens (antallet med sykdommen) er ca. 16 per million innbyggere (Berntsen S, 2006). Kuldeagglutinin syndrom utgjør 15–25% av alle autoimmune hemolytiske anemier (Berntsen S, 2019).

Patogenese

Kuldeagglutininer er vanligvis av IgM-klassen, men kan også være IgG. Ved lave temperaturer binder disse antistoffene seg til antigener på røde blodceller, noe som aktiverer komplementsystemet og fører til agglutinering og hemolyse (Jonsen J, 1961). Sekundært kuldeagglutininsyndrom kan utløses av en rekke tilstander og involverer både IgM- og IgG-antistoffer (Berentsen S, 2019).

Assosierte sykdommer ved sekundært kuldeagglutinin syndrom kan være: Autoimmune sykdommer (Systemisk lupus, SLE), Infeksjoner (Herpes zoster virus, HIV, Influensa, Mononukleose/Epstein-Barr virus, Mykoplasma pneumoni, Røde hunder/Rubella-virus), Leukemi (Kronisk lymfocytisk leukemi, CLL), Lymfom (særlig aggressive former) og Waldenström makroglobulinemi, samt varmeantistoff og paroksymal nattlig hemoglobinuri ved Marchiafava-Micheli syndrom (Brodsky RA, 2014).

Symptomer

Symptomene er relatert til redusert kapillær blodsirkulasjon og til hemolytisk anemi. Relasjon til kuldeeksponering øker mistanken om kuldeagglutininsyndrom (Berentsen S, 2019). Smerte og ubehag kan også utløses når en drikker kalde væsker. Tilstanden kan også forverres av infeksjon med feber. Anemi med hemolyse som debuterer hos personer omkring 70-års alderen er suspekte på kuldeagglutinin sykdom.

• Raynauds-lignende fenomener: Blekhet, blåfarging og nummenhet i fingre og tær ved kuldeeksponering
• Akrocyanose: Blålilla misfarging av hender og føtter.
• Livedo retikularis/racemosa: Nettlignende mønster av blålige åretegninger på huden.
• Iskemisk nekrose: Dødt vev på grunn av manglende blodtilførsel. Lokalisering er oftest distalt i i ekstremiteter der temperaturen er lavest.

Undersøkelser

Blodprøver: Som screening ved hemolyse måles hemoglobin, leukocytter med differensialtelling, trombocytter, lever- og nyrefunksjonsprøver, laktat dehydrogenase (LD), haptoglobin, direkte anti-globulin test (DAT), retikulocytter, blodutstryk og urin-stiks. Serum elektroforese, immunglobuliner, HIV, hepatitt B og C antistoff, ANA, anti-DNA, anti-fosfolipid antistoff (lupus antikoagulant, kardiolipin og beta-2 globulin), ANCA, komplement C3 og C4 og kryoglobuliner  kan også vurderes. 

• Hemoglobin (Hb) kan falle raskt til ekstremt lave verdier (ved hemolytisk anemi), eller være nærmest normal (kompensert hemolyse). MCV (erytrocytt-volum) er betydelig økt (2-3 x vanlig). I blodutstryk kan agglutinering ses økt antall retikulocytter. Haptoglobin i blodet er lavt (hemolyse).
• Immunglobuliner undersøkes med elektroforese (monoklonal komponent?) og kvantiteres.

• DAT. Ved hemolyse-tegn utføres direkte antiglobulintest test (DAT). Dersom denne er positiv, gjøres monospesifikk («utvidet») DAT. Denne testen undersøker hvilken immunglobulinklasse eller hvilket komplement-protein som er tilstede på celleoverflaten. Ved varmeantistofftypen er dette oftest IgG, men det kan være IgA i tillegg eller en sjelden gang alene.
• Komplement, oftest i form av C3d, påvises i ca. halvparten av tilfellene og viser komplement-aktivering (Berntsen S, 2020). Komplement C3 og C4 er lave (høyt forbruk).

Urin: hemoglobinuri er ikke uvanlig (hos ca. 15%) (Randen U, 2014).

Benmargsbiopsi med flowcytometri gjøres med forvarmede prøvetakningsrør. Tegn til overfunksjon (hyperplasi) av erytrocytt-produksjon forventes.

Bildediagnostikk: CT av thoraks, abdomen og bekken, eventuelt PET/CT.

Diagnose

Sekundært kuldeagglutininsyndrom mistenkes ved nylig gjennomgått mykoplasmainfeksjon eller mononukleose, kjent lymfom eller autoimmun sykdom (revmatoid artritt, SLE eller annen systemisk bindevevssykdom).

Differensialdiagnoser

Differensialdiagnostisk skilles kuldeagglutinin utløst sykdom- og syndrom spesielt fra kryoglobulinemi og kryofibrinogenemi der nedkjøling medfører irreversible immunkomplekser og vaskulitt. Viktige differensialdiagnoser inkluderer:

• Antifosfolipid syndrom (APLS)
• Andre autoimmune og non-autoimmune hemolytiske anemier (Hill A, 2018)
• Kryoglobulinemi syndrom (med sirkulasjonsforstyrrelser; livedo,  Raynauds fenomen)
• Kryofibrinogenemi syndrom
• Medikamentindusert autoimmun hemolytisk anemi
• Paroksymal/paroksystisk kuldehemoglobinuri (barn)

Behandling

Forebyggende. Unngå kuldeeksponering og rask antibiotikabehandling ved bakterielle infeksjoner.

Blodtransfusjoner Kan være nødvendig ved alvorlig anemi, men blodproduktene må varmes opp før transfusjon.

Medikamentell behandling: Aktuelt ved symptomatisk anemi, sirkulasjonsforstyrrelser og tromboser.

• Primær kuldeagglutininsykdom: Rituksimab, eventuelt i kombinasjon med bendamustin, eller komplementhemmere kan forsøkes.
• Sekundær form: Optimal behandling av den underliggende sykdommen er viktigst.

Litteratur

• Berentsen S, 2019 (kuldeagglutinin sykdom)
• Hill A, 2018 (autoimmune hemolytiske anemier)
• Swiecicki PL, 2013 (kuldeagglutinin sykdom)