ICD-10 D76.1 Hemofagocytær lymfohistiocytose

Definisjon

Makrofagaktiveringssyndrom (MAS) er også kjent som hemofagocytisk lymfohistiocytose (HLH) og er en akutt og alvorlig komplikasjon preget av høy systemisk inflammasjon (“cytokinstorm”). MAS kan være en komplikasjon til inflammatoriske sykdommer, spesielt systemisk juvenil artritt (sJIA) (Minoia F, 2015), men ses også blant voksne sekundært til systemisk lupus og andre alvorlige inflammatoriske sykdommer, infeksjoner, malignitet og medikamenter. MAS kjennetegnes av høy inflammasjon (“cytokinstorm”) og feber er et nærmest obligatorisk kjennetegn. Makrofager, som kalles histiocytter når de migrerer til vev, spiller en sentral rolle i sykdomsprosessen. Dermed kan MAS klassifiseres som histiocytt-sykdommen hemofagocytisk lymfohistiocytose (HLH) (Grom AA, 2016).

Historikk

Begrepet makrofagaktiveringssyndrom (MAS) ble introdusert i 1985 av Claude Gricelli og medarbeidere som beskrev syv pasienter med systemisk juvenil artritt (sJIA) som utviklet akutt encefalopati, koagulopati og hepatitt. Aktiverte makrofager ble påvist i leverbiopsier, og det ble spekulert i om makrofagaktivering var utløst av medikamenter eller interkurrent infeksjon (Hadchouel M, 1985).

Epidemiologi

Tidligere anslag tyder på at 7-13 % av barn med systemisk form av juvenil artritt (sJIA) utvikler MAS, men subkliniske varianter er sannsynligvis vanligere, spesielt tidlig i sykdomsforløpet. MAS ses også ved juvenil SLE, ved Kawasakis sykdom (1-2%) (Sen ES, 2016).og blant de autoinflammatoriske sykdommene (febersyndromene). Hos voksne er MAS oftest assosiert med adult Stills sykdom.

Patogenese

Tilstanden kan deles inn i to hovedgrupper: 1. Genetiske defekter (primær HLH, familiær HLH). 2. I revmatologi er tilstanden oftere relatert til komplikasjoner slik som infeksjoner, malignitet ved aktiv revmatisk sykdom og betegnes oftest MAS.

MAS kan utløses blant disponerte barn med høy sykdomsaktivitet (juvenil artritt (sJIA), juvenil SLE) og av infeksjoner, særlig Epstein-Barr Virus (EBV) og influensa-virus. Heterozygote genmutasjoner i arvelige HLH-assosierte cytolytiske gener (PRF1, UNC13D) er påvist i noen tilfeller. Hos voksne ses MAS ved maligne sykdommer i 45% av tilfellene (Allen CE, 2015), mens mange av de øvrige utløses ved systemisk lupus erythematosus (SLE), adult Stills sykdom, antifosfolipid syndrom (APLs), infeksjoner (inkludert EBV), medikamenter (NSAID, acetylsalisylsyre), enkelte tilfeller av revmatoid artritt og ved NLRC4 inflammasom mutasjon mediert sykdom. MAS kjennetegnes av “cytokinstorm” med høye nivåer av interleukin -1 (IL-1), IL-6, IL-18, TNF interferon gamma (IFNγ), men også andre immunologiske mekanismer og signalsubstanser er involvert (Crayne CB, 2019).

Inflammasjonen ved MAS består hovedsakelig av T-lymfocytter og høyt differensierte makrofager som angriper hematopoetiske celler i ulikt bindevev, benmarg, milt, lever og nervesystemet. Disse makrofagene betegnes som histiocytter når de migrerer til vev. Dermed kan MAS klassifiseres som histiocytt-sykdommen hemofagocytisk lymfohistiocytose (HLH) (Grom AA, 2016).

Symptomer

• Betydelig endret allmenntilstand med hodepine, irritabilitet, tachykardi/hjertebank og vedvarende høy feber (ikke febertopper med spontan normalisering i mellom, til forskjell fra systemisk JIA).
• Søvnighet, sløvhet, forvirrethet, irritabilitet og endret mental funksjon viser at hjernen er påvirket (meningoencefalitt).
• Abdominale smerter kan stamme fra hepatomegali eller splenomegali.
• Dyspne ved adult respiratory distress syndrome (ARDS).
• Koagulopati med blødninger, kritisk anemi og manifestasjoner fra CNS (encefalopati, slag) eller hjertet (hjerteinfarkt) kan utvikle seg i forløpet (Al-Samkari H, 2018).

Undersøkelser

Anamnesen kartlegger symptomer (se ovenfor), særlig blant barn med juvenil arteritt eller juvenil systemisk lupus (JSLE). Hos voksne etterspørres bakenforliggende malign sykdom og inflammatoriske sykdommer. 

Klinisk undersøkelse:  Utelukker andre årsaker så langt som mulig ved rutinemessig undersøkelse. Spesielt vurderes allmenntilstand, kroppstemperatur og om det foreligger lymfadenopati, hepatosplenomegali, koagulopati med blødninger eller nervesystem-manifestasjoner (encefalopati).

Laboratorieprøver kan rutinemessig omfatte CRP, SR, Hb, leukocytter med differensialtellinger, trombocytter, elektrolytter, lever-, nyre-, og thyreoidea-funksjonsprøver, D-dimer, ferritin, fibrinogen, triglyserid, glukose og kreatin kinase CK. Løselig IL- reseptor, ANA og antifosfolipid antistoff (lupus antikoagulant, anti-kardiolipin- og beta-2 glykoprotein) også være aktuelle. Urin-stiks.

Benmargsundersøkelse. Aktiv fagocytose av hematopoietiske celler påvises hos de fleste (60%), men ikke hos alle.

Diagnose

Diagnosen stilles på bakgrunn av symptomer, undersøkelser, inklusiv laboratorieprøver og benmargsbiopsi.

Differensialdiagnoser

• Adult Stills sykdom (primær-sykdom med høy inflammatorisk aktivitet)
• Infeksjon, særlig sepsis.
• Kawasakis sykdom
• Medikamenter: bivirkning, DRESS 
• MIS-C: En sjelden, men alvorlig komplikasjon hos barn etter COVID-19. Multisystem inflammatorisk syndrom hos barn (MIS-C) er en sjelden, men alvorlig komplikasjon som kan oppstå hos barn etter en COVID-19-infeksjon.
• Typiske symptomer inkluderer røde, betente øyne, såre lepper, hovne lymfeknuter på halsen, utslett og magesmerter. På grunn av likhetstrekk i symptombildet hos noen pasienter, ble MIS-C tidligere vurdert som en del av Kawasakis syndrom, men den anses nå som en egen tilstand (Diorio C, 2020; Hu Y, 2021).
• Systemisk juvenil artritt (primær-sykdom med høy inflammatorisk aktivitet)

Behandling

Behandlingen gjøres ved MAS ofte i samarbeid mellom revmatolog og hematolog (ev. også infeksjonsmedisin og pediater). Andre former for HLH håndteres vanligvis av hematolog, infeksjonsmedisin og onkolog. Utløsende faktorer, spesielt infeksjon behandles så effektivt som mulig. Likevel er supplerende immunsuppresjon ofte nødvendig.

Glukokortikoider er viktige. Også ciklosporin A og immunglobuliner har vist effekt. De siste årene har data på biologisk behandling med IL-1 reseptor antagonisten anakinra (Kineret) eller canakinumab (Ilaris) demonstrert god, til dels dramatisk virkning og er nå førstelinje-behandling ved MAS assosiert til sJIA eller ved adult Stills sykdom. En velger ofte høye doser.  Virkningen forventes raskt, innen 24-48 timer. Imidlertid responderer ikke alle pasientene. Utenom IL-1β er også IL-6 av patogenetisk betydning. Behandling med IL-6 hemmeren tocilizumab har vist effekt i noen tilfeller. I likhet med IL-1 hemmere er ikke behandling med IL-6 hemmer en garanti mot å utvikle MAS i sykdomsforløpet (Grom AA, 2016).

I behandlingsresistente tilfeller må en på ny gjøre differensialdiagnostiske vurderinger. Det mangler ennå tilstrekkelig erfaring med  annen biologisk medikasjon (emapalumab) og JAK-hemmere .

Litteratur

• Konkol C, 2023
• Crayne CB, 2019
• Hendersson LA, 2019
• Yokota S, 2015
• Crayne CB, 2020