259 PET/CT i revmatologi (REV 042)

• Bildediagnostikk ved vaskulitt er også beskrevet i et eget kapittel

Spesialister i revmatologi står overfor en rekke komplekse diagnostiske utfordringer når de skal identifisere og behandle revmatiske sykdommer. I de siste årene har PET/CT (Positron Emission Tomography/Computed Tomography) etablert seg som et verdifullt verktøy for å utvide diagnostiske muligheter og forbedre pasientbehandlingen.

Definisjon

PET/CT er en ev avansert bildediagnostisk metode som kombinerer funksjonell informasjon fra positronemisjonstomografi (PET) med detaljert anatomisk informasjon fra computertomografi (CT). Denne kombinasjonen gir et unikt innblikk i vevets funksjon, ikke bare utseende, og har vist seg å være et verdifullt verktøy i diagnostikk og oppfølging av revmatiske sykdommer (Subesinghe M, 2022).

• ¹⁸FDG PET/CT. Innen revmatologi brukes PET/CT hovedsakelig med 18-fluordeoxyglukose som markør (¹⁸FDG PET/CT). Denne kan påvise aktiv inflammasjon.
• FAPI-PET/CT. Fibroblast aktiveringsprotein (FAPI) er en markør som får økende betydning. Med FAPI som markør for PET/CT (FAPI-PET/CT) påvises aktiv fibrose blant annet i lunger og hjertet med stor spesifisitet, noe som er av diagnostisk betydning ved flere typer revmatisk sykdom, spesielt systemisk sklerose (Mori Y, 2024; Albu MT, 2024). Metoden ennå (pr 2024) bare til forskning og er ikke tilgjengelig for vanlig klinisk praksis.

Grunnleggende prinsipper

¹⁸FDG PET/CT benytter radioaktive glukosemolekyler (¹⁸FDG- isotop) som tas opp av celler med høyt stoffskifte, typisk sett ved aktiv revmatisk betennelse. ¹⁸FDG sender ut positroner (positivt ladede elektroner) som registreres og brukes til å lage et bilde av strålingen fra kroppen. I kreftceller er opptaket spesielt høyt på grunn av økt aktivitet i enzymene transmembranglukose-transporter-1 og hekso-kinase-2. Ved revmatisk betennelse samler ¹⁸FDG seg i immunceller som makrofager og fibroblaster, samt i vev som repareres (granulasjonsvev). Organer med høyt sukkerforbruk, som hjerne og hjerte, viser normalt et kraftig opptak av ¹⁸FDG. På grunn av utskillelse gjennom nyrer og urinblære sees normalt også høyt opptak i disse urinveiene. Leveren har et middels kraftig opptak av ¹⁸FDG, og dette brukes ofte som en referanseverdi for sammenligning.

FAPI-PET/CT benytter FAPI (Fibroblast aktiveringsprotein) som binder seg direkte og høysensitivt til profibrotiske og proinflammatoriske fibroblaster, men ikke til inaktiverte fibroblaster eller andre celletyper. Med FAPI-PET/CT kan dermed patologisk fibroblastaktivering kvantifiseres og lokaliseres.

Teknisk informasjon

¹⁸FDG produseres i en partikkelakselerator (syklotron) ved å skyte høyenergetiske protoner fra hydrogengass inn i anriket vann. Protonene gir energien som trengs for å omdanne stabile oksygen-18-atomer til radioaktive fluor-18 atomer. ¹⁸FDG har en kort halveringstid (110 minutter) og må brukes kort tid etter produksjon.

Graden av opptak i vev beskrives ofte ved hjelp av ”The standardised uptake value” (SUV). Denne verdien baseres på en ratio mellom regionalt (patologisk) opptak og opptak tilsvarer den homogene distribusjonen i pasienten (for eksempel i leveren) (Harry VN, 2010).

Prosedyre.

• Faste er nødvendig før undersøkelsen, med spesielle retningslinjer for diabetikere.
• Høye doser prednisolon (over 10 mg/dag) kan redusere opptaket av ¹⁸FDG og dermed nytten av undersøkelsen. Tiden fra behandlingsstart er også viktig. De første tre dagene etter oppstart av kortikosteroider kan PET/CT vise pågående inflammasjon. Etter 10 dager er denne muligheten redusert til ca. 36% (Nielsen BD, 2018).
• Glukosenivået i blodet er av betydning for en vellykket undersøkelse.
• ¹⁸FDG produseres i timene før undersøkelsen.
• Etter injeksjonen fordeles ¹⁸FDG i kroppen i løpet av ca. 60-90 minutter (90 minutter ved vaskulitt). Bildetakingen varer ca. 45 minutter.
• Strålebelastningen er ikke spesielt stor (5-18 mSv), men bør tas hensyn til ved gjentatte undersøkelser.
• Etter undersøkelsen stråler kroppen radioaktivt i 4-5 timer. Nærkontakt med gravide og små barn bør unngås i denne perioden.

For mer informasjon: Utfyllende praktisk informasjon før PET/CT-undersøkelse finnes på sidene til OUS her (OUS: https://www.ous-research.no/pet/)

Fordeler og ulemper

Fordeler:

• Høy sensitivitet for å oppdage betennelse og infeksjon
• Kan skille mellom aktiv og inaktiv sykdom
• Kan kartlegge sykdomsutbredelse og evaluering av respons på behandling
• Kan gi prognostisk informasjon

Ulemper:

• Relativt kostbar undersøkelse
• Utsatt for lav dose radioaktivitet
• Kan gi falske positive resultater hos personer med visse medisinske tilstander

PET/CT ved revmatisk sykdom

Hovedområder for PET/CT i revmatologi omfatter (Subesinghe M, 2022):

• Vurdering av sykdomsaktivitet og utbredelse: Fordeling og lokalisering av ¹⁸FDG-opptak kan indikere spesifikke revmatologiske diagnoser og kartlegge sykdommens omfang. FABI-PET/CT kan benytte ulike FAPI-tacere, hvorav den quinolon baserte ⁶⁸GA-FAPI-04 er spesifikk for å påvise lungesykdom assosiert med systemisk sklerose (Mori Y, 2024).
• Evaluering av behandlingsrespons: ¹⁸FDG-opptak avtar ofte under effektiv behandling, noe som taler for at det korrelerer med sykdomsaktiviteten. FABI-opptak er funnet å korrelere med sykdomsprogresjon og med effekt med antifibrotisk medikamentbehandling (nintedanib) eller CAR-T cellebehandling (Merkt W, 2023; Mori Y, 2024)
• Diagnostisering av vaskulitt i store pulsårer: ¹⁸FDG-PET/CT er et nyttig verktøy for å diagnostisere vaskulitt i store pulsårer, som Takayasus arteritt og temporalis arteritt, ofte i et tidlig stadium.
• Fibrose. FABI-PET/CT kan påvise aktiv fibrose i lunger- og hjertemuskulatur ved systemisk sklerose. Også ved IgG4-relatert sykdom kan FABI-PET/CT vise fibrotisk aktivitet (Mori Y, 2024).
• Påvisning av underliggende kreft hos revmatiske pasienter med kreft-risiko: Screening med PET/CT kan være aktuelt for pasienter med bindevevssykdommer som dermatomyositt hos voksne. ¹⁸FDG-PET/CT er mest benyttet, men for kreft i gastrointestinaltrakten og hepatocellulær karsinom kan FABI-PET/CT bidra til bedre tumoravgrensning (Guglielmo P, 2023).

-Vaskulitt

–Takayasus arteritt er en sjelden vaskulitt som rammer store pulsårer, hovedsakelig aorta og de store grenene. Den rammer oftest unge kvinner og forårsaker revmatisk betennelse i blodåreveggene. Dette kan føre til innsnevring (stenose), okklusjon av blodårene og aneurismer. Symptomene kan være vage og inkludere feber, hodepine, nakkesmerter, tretthet og muskelsmerter. Dessverre diagnostiseres sykdommen ofte i et sent stadium, når skaden på blodårene allerede er betydelig.

PET/CT er blitt et nyttig verktøy til å diagnostisere sykdommen i en tidlig, prestenotisk fase (Alibaz-Oner F, 2015). ¹⁸FDG-opptaket, som indikerer aktiv betennelse, avtar under behandling, noe som bekrefter at det korrelerer med sykdomsaktivitet. Imidlertid kan et visst opptak vedvare i flere år etter at betennelsen er under kontroll, grunnet enten lavgradig betennelse eller reparasjonsprosessen.

• Indikasjoner for PET/CT ved Takayasus arteritt er diagnostisering, spesielt i tidlig sykdomsfase. Nytteverdien senere i sykdomsforløpet og under behandling er mer usikker. Vanligvis benyttes 18FDG som markør, men også FAPI-PET/CT har diagnostisk potensiale (Rörich M, 2024).

–Temporalis arteritt, også kjent som kjempecellearteritt, er en betennelse i tinningarteriene (arteria temporalis). Den rammer vanligvis eldre personer og forårsaker hodepine, stivhet i kjeven, smertefull berøring av tinningene og synstap på ett eller begge øyne. Diagnosen stilles ofte basert på symptomer, blodprøver og en biopsi av tinningarterien.

PET/CT kan være nyttig for å diagnostisere temporalis arteritt hos pasienter med atypiske symptomer eller biopsi-negative tilfeller. Studier har vist at PET/CT kan påvise betennelse store blodårer og iblant også i tinningarteriene hos pasienter med temporalis arteritt. Opptaket av ¹⁸FDG avtar vanligvis raskt etter at behandlingen starter.

Historie: En tidlig prospektiv studie (2001) med PET/CT ved revmatisk sykdom ble brukt på pasienter med feber av ukjent årsak. Den påviste at FDG-opptak i store thorakale blodkar hos mange. Biopsi fra arteria temporalis bekreftet temporalis arteritt blant pasienter eldre enn 50 år (Blockmans D et al, 2001). Funnene markerte starten på en rekke nye studier som har gitt oss bedre innsyn i sykdomsutbredelse ved temporalis arteritt.

Tinning-arterier. Temporal arteriene (tinning-arterier) synes imidlertid dårlig på PET/CT, siden de er ganske små og opptaket overskygges av opptak i hjernen. Med nyere teknikk er oppløsningen imidlertid bedret og tinning-arteriene kan projiseres fri. Ultralyd-undersøkelse og vevsprøve av tinning-arteriene er likevel mer aktuelle for å påvise revmatisk betennelse der.

Store arterier. Imidlertid har mange med Temporalis arteritt også revmatisk betennelse i større blodårer. En studie av 35 pasienter med biopsi-verifiserte temporalis arteritt viste høyt ¹⁸FDG-opptak hos totalt 83%. Subcalvia-arteriene var hyppigst angrepet (74%). Thorakal-aorta (over50%). Femoral-arteriene (37%). Axillaris– og iliaca-arteriene kan også vise opptak. Aortitt kan påvises også ved FAPI-PET/CT (Rörich M, 2024). 

Prednisolon. En har påvist at opptaket av ¹⁸FDG avtar betydelig straks behandling (med Prednisolon) er påbegynt. I påfølgende seks måneder kan imidlertid et visst opptak i arteriene vedvare, muligens relatert til reparasjonsprosessen (vaskulær re-modulering).

• Arr-dannelse (fibrose) og aterosklerose kan gi opptak som kan være vanskelig å skille fra vaskulitt ved PET/CT.

I klinisk praksis vil de fleste tilfeller av temporalis arteritt diagnostiseres på bakgrunn av en kombinasjon av sykehistorie, det kliniske bildet med tegn på inflammasjon, ultralydfunn og temporalis-biopsi. I biopsi-negative eller atypiske tilfeller kan imidlertid ⁸FDG-PET/CT være et diagnostisk viktig hjelpemiddel. Det er kjent at 10-20% med temporalis arteritt utvikler aneurismer på aorta (hovedpulsåren) og at blodårer som har vist høyt ¹⁸FDG opptak er mest utsatt (deBoysson H, 2016).

–Non-kranial storkars-vaskulitt. Tilstanden har mange fellestrekk med temporalis arteritt, men uten at tining-arteriene (arteria temporalis er angrepet. Sykdommen kan inndeles i ulike typer. PET/CT kan bidra til å vise utbredelsen av revmatisk betennelse i de store pulsårene. PET/CT er mindre egnet i oppfølging under behandling, fordi reparasjons-prosessen og arr-forandringer også gir opptak av ¹⁸FDG.

–IgG-4 relaterte sykdommer. Ved kronisk periaortitt, ofte en IgG4 assosiert skleroserende sykdom, foreligger økt ¹⁸FDG opptak i hovedpulsåren og de største forgreningene. PET/CT-undersøkelse kan være nyttig for å kartlegge sykdoms-utbredelse (referanse: Zhao Z, 2016). Fordi kronisk periaortitt kan være assosiert med kreft, kan PET/CT også vurderes som en del av kreft-utredning.

–Polymyalgia revmatika. Også ved polymyalgia revmatika (PMR) har studier med PET/CT gitt oss en bedre forståelse av sykdommens utbredelse (Owen CE, 2015). Hos pasienter uten samtidig temporalis arteritt (negativ a. temporalis biopsi, fravær av hodepine, kjeve-klaudikasjon eller synsforstyrrelse), har PET/CT vist vaskulitt hos 31%. Opptaket var størst i subclavia-arteriene, men klart lavere enn ved temporalis arteritt. Typisk er det et moderat ¹⁸FDG opptak rundt ledd (sener, senefester slimposer og i deler av ryggen). PET/CT-undersøkelse bekrefter hyppig leddnær revmatisk betennelse i skuldre (94%), hofter (89%), nakke og rygg (51%) ved PMR. 

Klinisk nytte av PET/CT ved PMR er likevel begrenset. I de fleste tilfeller stilles diagnosen basert på typiske symptomer hos en eldre person, og funn av høy SR, høy CRP og fravær av infeksjon og andre årsaker.

–Granulomatøs polyangiitt (GPA/Wegeners). Ved GPA og andre vaskulitt-sykdommer som angriper mellomstore og små blodårer, har PET/CT ikke vist seg like nyttig som for vaskulitt i store arterier, selv om enkelte rapporter foreligger. Opptak av ¹⁸FDG er relativt svakt i granulomer, for eksempel i lungene. Metoden kan ikke erstatte vevsprøver (biopsi) i diagnostisering av GPA (Soussan M, 2014), men kan bidra til å kartlegge sykdomsutbredelsen. PET/CT kan også hjelpe med å utelukke kreft (eller metastaser) som kan ligne granulomer og gi høyt ¹⁸FDG opptak, dersom diagnosen er usikker.

–Feiltolkning av PET/CT ved vaskulitt. 

Ikke alt av ¹⁸FDG opptak i blodårene skylles aktiv vaskulitt. Andre årsaker inkluderer:

• Reparasjonsprosess / re-modulering (arr-forandringer).
• Lav sykdomsaktivitet som er uten behandlingsmessig betydning.
• Aterosklerose (blodåre-forkalkninger).
• Kombinasjoner av de nevnte.

-Systemiske bindevevssykdommer

–Dermatomyositt. Dermatomyositt hos voksne er assosiert med en økt risiko for kreft. I en studie ble det funnet underliggende kreft hos 29 av 121 pasienter (24%) med dermato-myositt (Fardet L, 2009). Screening med PET/CT kan være et alternativ eller supplement til vanlig kreft-utredning.

Høy alder, mannlig kjønn, svelgevansker, manglende behandlingseffekt og hudmanifestasjoner, i tillegg til antistoffene TIF1-gamma og NXP-2, er risikofaktorer. Årlig cancer-screening med PET/CT i minst 3-5 år er foreslått for pasienter med høy risiko (Selva-O’Callaghan A, 2010). 

Nytten av kreft-screening med PET/CT hos voksne med polymyositt / dermato-myositt ble sammenlignet med konvensjonell screening (CT av thoraks og abdomen, tumormarkører, ultralyd, mammografi og gynekologisk undersøkelse for kvinner). Av 9 krefttilfeller (blant 55 myosittpasienter) viste 7 økt ¹⁸FDG opptak (en falsk-positiv), mens 44 var negative (tre falsk-negative) og 4 var ikke konklusive. Resultatet var sammenlignbart med konvensjonell kreft-screening (9 positive, hvorav 2 falsk-positive og 2 falsk-negative blant de øvrige 46) (Selva-O’Callaghan A, 2010).

Disse resultatene bekrefter at kreft-screening med PET/CT er nyttig for voksne med dermatomyositt, men dessverre er undersøkelsen ikke perfekt.

Det er kjent at muskelbetennelsen ved myositt medfører økt, diffust ¹⁸FDG opptak i muskelvevet, men MR-undersøkelse, elektromyografi (EMG) og måling av kreatin kinase (CK) i blodet er bedre markører for myositt (Al-Nahhas A, 2011).

–Systemisk lupus (SLE). PET/CT kan være nyttig i spesielle tilfeller av SLE. ¹⁸FDG akkumuleres i hvite blodlegemer (lymfocytter) og gir økt ¹⁸FDG-opptak i lymfeknuter ved aktiv SLE, noe som synliggjør sykdomsutbredelsen. 

Angrep på sentralnervesystemet (nevropsykiatrisk lupus) er ofte vanskelig å diagnostisere varierende symptomer som hodepine, aseptisk meningitt og demyeliniserende sykdom til psykose og slag. PET/CT kan vise redusert glukose-opptak (metabolsk aktivitet) i deler av hjernen (særlig i parieto-occipital regionene) når undersøkelsen er planlagt for det. PET/CT kan dermed bidra til å synliggjøre sykdomsutbredelse og sykdomsaktivitet, og øke vår forståelse av sykdomsmanifestasjonene i nervesystemet (Curiel R, 2011).

–Sjøgrens syndrom. Pågående revmatisk betennelse i spyttkjertler ved primært Sjögrens syndrom kan påvises med PET/CT. Andre metoder, som ultralyd, MR-undersøkelser og finnålsbiopsier, er imidlertid bedre og gir mer informasjon. PET/CT har derfor ikke funnet en plass i diagnosen av Sjögrens syndrom (Jadvar H, 2005).

-Andre tilstander 

–Revmatoid artritt. PET/CT ved revmatoid artritt (RA) viser økt ¹⁸FDG opptak i ledd med aktiv revmatisk betennelse og gir en oversikt over hvilke ledd som er angrepet i hele kroppen. Det en sammenheng mellom ¹⁸FDG opptak og sykdomsaktivitet, noe som kan brukes til å følge av behandlingsrespons. Betennelse i nakkeleddene (atlantoaksial leddaffeksjon) kan påvises tidlig med PET/CT (Kubota K, 2011).

Imidlertid har andre metoder som undersøkelser med ultralyd- og MR høyere oppløsning og nøyaktighet ved vanlig leddundersøkelse, og de er mindre kostbare, uten å benytte røntgenstråling.

–Revma-knuter (Revmatoide noduli) i lunger kan være vanskelig å skille fra kreft. Ved PET/CT tar revmatoide noduli i liten grad opp ¹⁸FDG (referanse: Gupta P, 2005). PET/CT  kan i tvilstilfeller derfor lettere skille revmaknuter  fra kreftsvulster som forventes å gi et kraftig opptak. Likevel, i enkelte tilfeller foreligger det kraftig ¹⁸FDG opptak også i revmaknuter (Chhakchhuach CL, 2013).

–Sarkoidose er en sykdom der det dannes knuter, granulomer, i forskjellige organer. Disse granulomene kan visualiseres ved hjelp av PET/CT-undersøkelse, noe som gir en god oversikt over sykdommens utbredelse. Opptaket av ¹⁸FDG i granulomer er vanligvis svakere sammenlignet med kreftsvulster. Til tross for dette kan PET/CT påvise tydelig opptak i angrepne lymfeknuter, lunger, skjelett, muskler og hjertemuskelen. Behandlingsbeslutninger for de påviste forandringene må tas individuelt (Tregliga G, 2014). PET/CT kan også brukes til å påvise sarkoidose i hjertet, men da må undersøkelsen planlegges deretter. MR-undersøkelse er et godt alternativ for hjertediagnostikk ved sarkoidose.

–Histiocytose: Vurdering av utbredelse ved histiocytose.

–Interstitiell lungesykdom: Evaluering av inflammasjon i lunger ved interstitiell lungesykdom.

Konklusjon. For revmatologer er PET/CT et nyttig verktøy innen diagnostikk, spesielt ved vaskulitt i store pulsårer. Ved sykdommer assosiert med kreftrisiko, som bindevevssykdommen dermatomyositt hos voksne og ved spesielle problemstillinger ved andre revmatiske sykdommer kan screeningundersøkelser med PET/CT også være aktuelt. Med FAPI-PET/CT kan aktiv fibroseutvikling påvises og kvantifiseres.

Litteratur

Mori Y, 2024 (FAPI-PET/CT)

Albu MT, 2024 (FAPI-PET/CT)

Subesinghe M, 2022

Kapoor M, 2022

Zhuang H, 2015 (non-maligne tilstander og PET/CT)

Yamashita H, Kubota K, Mimori A – Arthritis research & therapy (2014)