Diagnosekoder ICD-10: M02.9 (uspesifisert reaktiv artritt), M02.3 (Reites syndrom), M03.0 (artritt etter meningokokksykdom)

Prosedyrekoder: Leddpunksjon/artrocentese (klikk for å spesifisere ledd:) TN_10. UL veiledet leddpunksjon: NXA10K. Mikroskopi av leddvæske: NXFT05.  EKG FPFE15

Definisjon

Reaktiv artritt (ReA) er en inflammatorisk spondyloartritt som typisk angriper store, perifere ledd. Artritten begynner 1-4 uker etter en urogenital eller gastrointestinal infeksjon. Artritten er en immunreaksjon på gjennomgått infeksjon og skilles fra infeksiøs/septisk artritt. Leddvæsken er steril og negativ ved dyrkning, men fragmenter av bakterier kan påvises ved  PCR-teknikk. Ekstraartikulære manifestasjoner omfatter entesitt, slimhinnesår, øye- og hjerte-manifestasjoner. Reiters syndrom er en form for ReA (Cheti A, 2023sp).

Historikk

ReA ble først beskrevet av Hans Conrad Julius Reiter (1881 – 1969) i 1916 som Reiters syndrom.

Artritt assosiert til yersinia-infeksjon ble beskrevet 1969 (Ahvonen P, 1969).

I 1973 fant den finnske forskeren Aho K (f. 1935) en sammenheng med HLA-B27 og introduserte begrepet reaktiv artritt (Aho K, 1973).

I 1978 påviste Keat AC en sammenheng mellom klamydiainfeksjon, HLA-B27 og reaktiv artritt (Keat AC, 1978) og i 1987 deler av klamydia-bakterien i leddvæske ved hjelp av fluoreszein-markerte monoklonale antistoffer (Keat AC, 1987).

Siden 1991 har reaktiv artritt vært en del av sykdomsgruppen spondyloartritt (Dogadous M, 1991).

Reiters syndrom

Reiters syndrom beskriver triade av artritt, konjunktivitt og uretritt og er en form for reaktiv artritt. En episode med artritt som varer minst en måned kombinert med uretritt og/eller cervicitt er funnet å ha en sensitivitet på 84% og en spesifisitet på 98% for dette syndromet (Willkens RF, 1981). Betegnelsen “Reiters syndrom” brukes nå lite både fordi Hans Conrad Julius Reiter ikke var den første som beskrev tilstanden, beskrivelsen av patogenesen var ikke riktig, og han forbindes med krigsforbrytelser i konsentrasjonsleiren Buchenwald under den andre verdenskrigen.

Epidemiologi

Prevalensen på verdensbasis er estimert til  1-2 per 1000 (0,1-0,2%), men geografiske variasjoner foreligger. Forekomsten er realativ høy i Skandinavia (Hayes KM, 2019; Stolwijk C, 2016). Insidensen er beregnet til 30-40 per 100 00 i USA.

Alder, kjønn og etnisitet. De fleste som får reaktiv artritt er unge menn mellom 18 og 40 år, med spesiell høy prevalens mellom 20 og 29 år (Pennisi M, 2019). Barn angripes sjelden. Kaukasiere angripes hyppigere enn fargede, noe som i det vesentlige er betinget i forekomsten av HLA-B27 (se nedenfor) (Hayes KM, 2019).

Tidlig artritt. ReA er funnet å utgjøre 18,1% av tidlige artritter (< 4 måneders forløp), mens forekomsten av andre tidlige artritter som udifferensiert artritt er 41,7% og revmatoid artritt (RA) 24,1% (Nordli ES, 2017).

Clamydia regnes nå som den vanligste årsaken til ReA. De fleste som rammes er menn under 25 år og to av tre har skiftet seksualpartner de siste 2 – 3 månedene. Menn: kvinne andel er 9:1 til forskjell fra enteritt-utløst reaktiv artritt der kjønnsfordelingen er mer lik (Garzia-Kurtzback A, 2018). I en norsk studie fra 1995 var insidens på klamydia-artritt 4,6 og enterobakterie-utløst artritt på 5,0 per 100 000 hos personer mellom 18 og 60 år (Kvien TK, 1995).

Uretritt, uspesifisert. Etter uspesifisert uretritt utvikler 1-3% artritt (Lam GK “Reactive Arthritis” i Rheumatolgy second edition, 2007).

Enteritt. Enteritt-betinget ReA sees ofte i forbindelse med sydenreiser og etter inntak av mat fra gatekjøkken (“fast food arthritis”). Etter enteritt er forekomsten av ReA mellom 1 og 7%, delvis avhengig av hvilken tarmbakterie artritten et dreier seg om. Forekomsten korrelerer også med hygieniske forhold som forurensning i drikkevann og bedervet mat (Hajjaj-Hassouni N, 2008). Campylobacter, salmonella og shigella er blant bakteriene som oftest utløser ReA (Garg AX, 2008). Voksne angripes 2,7 ganger oftere enn barn (Townes JM, 2007) og andelen kvinner og menn er omtrent lik (Schmitt SK, 2017).

Klassifikasjon

Sykdomsårsaker

Reaktiv artritt skyldes en kompleks interaksjon mellom en infeksjon, immunforsvaret og genetisk sårbarhet. Den kan oppsummeres som en autoimmun overreaksjon der immunforsvaret tar feil av kroppens egne vev.

En infeksjon i tarmen eller urinveiene utløser en reaksjon i immunforsvaret ved å aktivere spesialiserte celler for å bekjempe de invaderende bakteriene. T-celler lærer å gjenkjenne og angripe spesifikke molekylære strukturer på bakterienes overflate.

Problemet oppstår når disse bakteriemolekylene har en lignende struktur som molekyler som finnes i kroppens leddbrusk. Dette fenomenet kalles molekylær mimikry. Dette utløser en steril (ikke-infeksiøs) betennelsesreaksjon i leddene i form av ReA.

Infeksjoner (etiologisk agens)

Uretritt/cervicitt-assosiert

• Klamydia trachomatis er den vanligste årsaken til reaktiv artritt. Bakterie-rester (DNA) har ved direkte immunfluorescens og Polymerase chain reaction (PCR) blitt påvises i leddvæske (Taylor-Robinson D, 1992).
• Ureaplasma urealyticum er nest vanligst, mens neisseria gonorrhoeae er sjelden årsak til reaktiv artritt (vanligere ved septisk artritt).
• BCG intravesal instillasjon mot ikke-invasiv urinblærekreft kan også utløse reaktiv artritt (Taniguchi Y, 2021).

Enteritt-assosiert:

• Campylobacter jejuni
• Salmonella (flere typer)
• Shigella (oftest S. flexneri)
• Andre: Yersinia (y. enterocolitica og y. pseudotuberkulosis). Sjeldnere: Escherichia coli O157:H7, Clostridium difficile, Giardia lamblia, Hafnia alvei, Entamoeba histolytica, Strongyloides stercoralis, Taenia saginata, Leptospira ichtaehemorrhagica og Cryptosporidia (Zeidler H, 2021).

Andre sjeldnere utløsende infeksjoner inkluderer: human immunodeficiency virus (HIV), streptokokker (barn), rubella, chlamydia pneumoniae, chlamydia psittaci, tuberculosis, mycoplasma pneumoniae, brucella og meningokokker (Zeidler H, 2021).

Uretritt/cervisitt kan oppstå som en autoimmun reaksjon også utløst av patogene tarmbakterier. 

Inflammatorisk respons. Bakterieprodukter fra infeksjonsstedet kan transporteres til leddene og aktivere T-lymfocytter som utløser en inflammatorisk kaskade. Dette frigjør cytokiner som tumor nekrose faktor-alfa (TNF-α), interferon-gamma (IFN-ɤ), interleukin-10 (IL-10), IL-17 og IL-23 (Butrimiene I, 2004).

Genetikk. Forekomsten av HLA-B27 er ca. 65% hos pasienter med reaktiv artritt (mot ca. 8% i befolkningen). HLA-B 27+ tilfeller har generelt mer alvorlig, langvarig sykdom med mukokutane, okulære og aksiale manifestasjoner. Hos 10% av pasientene med ReA utvikler sykdommen seg til ankyloserende spondylitt/Bekhterevs sykdom. Flere hypoteser forsøker å forklare sammenhengen mellom HLA-B27 og ReA: HLA-B27 misfolding hypotese (Infeksjon fører til misdannelser i HLA-B27-molekylet, som utløser en immunreaksjon (Colbert RA, 2014)), artritt-peptid hypotesen (Defekt i antigenpresentasjon (Sieper J, 2004)). Heavy chain homodimer hypotesen (HLA-B27 kan uttrykkes som homodimerer av tunge kjeder uten beta-2 mikroglobulin på celleoverflater, noe som utløser inflammasjon (Allen RL, 1999)).

Mikrobiota. Interessen for tarmmikrobiomet rolle i utviklingen av spondyloartritt har økt. Forskning på ReA indikerer høy forekomst av enteropatogene bakterier og mindre normalflora hos pasienter med ReA (Manasson J, 2017; Zeng H, 2020).

Symptomer

Utenom artritten kan ReA gi et bredt spekter av symptomer som kan bidra til å sikre diagnosen (Penisi M, 2019).

Allmenntilstanden er ofte påvirket med feber og sykdomsfølelse.

Akutt artritt oppstår 1-4 uker etter en uretritt/cervisitt eller gastroenteritt. Klamydia-artritt kan debutere etter mer enn 4 uker. I noen tilfeller er har den utløsende infeksjonen forløpt asymptomatisk noe som vanskeliggjør diagnostikken.

Oftest angripes knær og ankler. Fordelingen av artritt er oftest asymmetrisk og oligoartikulær, bortsett fra ReA ved Y. pseudotuberculosis som nesten alltid polyartikulær.

Aksial affeksjon med inflammatorisk ryggsmerte (gradvis debut før 45 års alder, morgenstiv >45 min, bedre av fysisk aktivitet). Symptomene er lite spesifikke, men MR-undersøkelser vil kunne underbygge diagnosen. Entydige funn gjøres ved CT av iliosakralledd senere i forløpet. Aksial affeksjon er trolig underdiagnostisert (Willkens R, 1979).  

Daktylitt (“pølsefingre”/”pølsetær”) er fortykkelse i en eller flere fingre eller tær. Fortykkelsen er i hele lengden og skyldes på fleksorsene-synovitt.

Entesitt, tendinitt og tenosynovitt ses relativt ofte post-streptokokk ReA.

Gastrointestinal infeksjon med salmonella enteritidis eller S. tyfimorium kan gi diaré og feber, men begge symptomer kan være milde. Salmonella kan utenom ReA også forårsake infeksiøs/septisk artritt og osteomyelitt som er viktig å utelukke. Leukopeni kan forekomme initialt og artritt etter 1-3 uker. Shigella-infeksjon er mer akutt med blodig diaré og høy feber. Artritt kan deretter oppstå etter få uker til flere måneder. Yersinia-infeksjoner medfører feber, diaré og smerter i abdomens høyre nedre kvadrant. Artritt allerede etter 1-2 uker er vanlig. Campylobacter utløser moderat diaré. ReA kan utløses etter 10-14 dager (Schmitt SK, 2017).

Genital-uretrale symptomer omfatter uretritt, cervicitt, salpingo-oophoritt, cystitt eller prostatitt. Symptomene fra genital- eller urinveier som forutgår ReA kan være uretritt (vanligste symptom blant menn), cervisitt, salpingo-oophoritt, cystitt (med steril urin), epididymitt eller prostatitt. Symptomer kan være fraværende, slik som ved klamydia-infeksjon hos kvinner (Marrazzo JM, 2005) (Moi H, 2015). Utflod ved klamydia-infeksjon er muko-purulent, men kan også være klar og ofte i små mengder.

Hjerteaffeksjon er sjelden, men rytmeforstyrrelser og aortaklaff-affeksjon kan ses i tidlig sykdomsfase. Aortitt og aortaklaffinsuffisiens utvikles senere i forløpet. Myokarditt kan også forekomme, kanskje oftest etter chlamydia pneumoniae. Perikarditt ses ved kronisk ReA (Bentaleb I, 2020).

Hud-manifestasjoner og slimhinner: Keratoderma blennorrhagicum er skjelling i håndflater og fotsåler som forekommer hos 20% (se illustrasjonene). Sirkulær balanitt ses hos 10-40% av menn med ReA. Uretritt med dysuri og pollakisuri, prostatitt, cervisitt, salpingitt ses også. Orale sår er vanlig (60%). Erythema nodosum ses etter yersinia-infeksjon og er ellers sjelden (Bentaleb I, 2020).

Øye-inflammasjon: Konjunktivitt (jfr. Reiters syndrom). Episkleritt, iridocyklitt, anterior uveitt og keratitt er sjeldnere

Utredning

Det er ingen spesifikk test for diagnostisering av ReA. Man baserer diagnosen på en kombinasjon av sykehistorie, klinisk undersøkelse og laboratorieprøver.

Anamnesen omfatter forutgående infeksjonstegn fra tarmen (diaré) og urinveiene (smerte ved vannlating, kjønnssykdommer) (se ovenfor). Kartlegging av forutgående BCG-installasjon for blærekreft bør heller ikke glemmes.

Klinisk gjøres generell status og systematisk vurdering av ledd (artritt), hud (eksantem), slimhinner (sår), hjerte (klaffer, perikard) og øyne (konjunktivitt)

Blodprøver

-CRP og Senkningsreaksjon (SR) er generelt forhøyet hos omtrent 50%. Initialt er lave eller normale verdier å forvente, mens de stiger vanligvis med forløpet (Pennisi M, 2019). Trombocytose, lett leukocytose og forhøyet immunglobulin er også tegn på systemisk inflammasjon/en aktiv prosess.

-Blodprøver tas også av differensialdiagnostiske årsaker, bla. a for å avdekke pågående infeksjon. SR, CRP, hvite med differensialtelling, trombocytter, eosinofile, ASAT, ALAT, GT, ALP, kreatinin, urinsyre, HLA-B27, anti-CCP. Vurder borrelia-, HIV-, IGRA-, hepatitt B- og C-, parvovirus-tester og blodkulturer. HLA-B27 påvises hos 70-80% ved ReA (>90% ved aksial manifestasjon), mot ca. 8% i generell Sør-Norsk befolkning (Gran JT, 1995).

-Immunologiske prøver. Antistoff mot yersinia, salmonella, campylobacter, chlamydia trachomatis kan påvises etter infeksjon, men er ofte positive i befolkningen (lite spesifikke) og av begrenset diagnostisk betydning. Tester for å avdekke HIV, Tbc, borrelia og andre kroniske infeksjoner gjøres ved aktuell anamnese og klinisk mistanke.

Mikrobiologiske undersøkelser. Ved pågående diaré tas avføringsprøve til dyrkning og/eller enzyme Immunoassay (ELISA) på yersinia, campylobacter, evt. giardia lamblia og clostridium difficile, salmonella, shigella. Rectal swab kan brukes (Glisovic S, 2018).

-Mistanke om klamydiainfeksjon utredes med urinprøve til PCR (morgen-urin, midtstrøms) hos menn. Kvinner tar selv penselprøve fra vagina, ev fra cervix ved gynekologisk undersøkelse. Supplerende utredning med vaginal-prøve, hals og anal-prøver tas ved behov. Mer om klamydiainfeksjon kan leses på Folkehelseinstituttets sider.

Leddvæske-undersøkelse Artritt-væske med pleiocytose med 10-50 000 leukocytter med overvekt av neutrofile celler forventes. Et såpass høyt antall leukocytter forekommer også ved krystallartitt og infeksiøs artritt som må utelukkes. Utenom leukocytt-telling, undersøkes leddvæsken med bakt.us, Gram farging, virusdyrkning og “polymerase chain reaction” (PCR). Ved mikroskopi i polarisert lys vurderes om krystall-artritt foreligger (pyrofosfat-artritt/kondrokalsinose, urinsyregikt). Vennligst les om leddvæske-undersøkelse også i eget kapittel.

Halsprøve. Ved symptomer fra halsen gjøres strep-test med tanke på streptokokker, ev også klamydia-test og gonokokk-dyrkning.

Bildediagnostikk

-Konvensjonell røntgen brukes lite, men kan vise bløtdelshevelse eller ujevn periost ved entesitt ved Akillessenefestet og plantarfascien. Ved langvarig sykdom kan osteopeni og ben-sporer påvises.

–Ultralyd-undersøkelse viser ofte fortykket bursa/bursitt ved entesitt/akillessene-manifestasjon.

-MR-undersøkelse kan ved aksial affeksjon vise benmargsødem ved inflammasjon i iliosakralledd og kontrastopptak ved synovitt eller entesitt med periostal reaksjon hos pasienter med tilhørende symptomer.

-CT av iliosakralledd kan vise sakroiliitt i kroniske tilfeller, de fleste av disse er HLA-B27+. Til forskjell fra ankyloserende spondylitt/Bekhterevs ses unilateral sakroiliitt hyppigst.

Vennligst les om bildediagnostikk også i eget kapittel

EKG bør gjøres for å vurdere ev. arytmi, perikarditt eller myokarditt ved kardiale manifestasjoner

Diagnose

Diagnosen reaktiv artritt er basert på det kliniske sykdomsbildet og en tidsmessig sammenheng mellom en nylig infeksjon og utviklingen av artritt. Samtidig må andre årsaker til artritt (differensialdiagnoser) utelukkes.

En sikker, tidlig diagnose tillater behandling som kan hindre komplikasjoner (Bentaleb I, 2020).

Differensialdiagnoser

• Behcets sykdom (genitale og orale sår, artritt, uveitt og annen øye-affeksjon): Kan gi artritt og entesitt, men skilles fra ReA ved typiske slimhinnelesjoner og øyeinflammasjon.
• Borrelia-artritt: Ofte monoartikulær artritt, oftest i kne og erythema migrans (ReA oftest oligoartikulær).
• Immunterapi med sjekkpunkthemmere ved kreft: Kan gi leddsymptomer som ligner på ReA, men oppstår relatert til kreftbehandling.
• Infeksiøs (septisk) artritt inklusiv systemisk/disseminert gonoré (mono- og oligoartritt): Gir akutt artritt som kan etterligne ReA, men skilles ved påvisning av mikroorganismer (oftest bakterier) i leddvæske og ofte enda høyere inflammasjonsparametere.
• Inflammatorisk tarmsykdom (IBD) med spondyloartritt: Kan gi artritt og entesitt, men skilles fra ReA ved tilstedeværelse av typiske kroniske gastrointestinale symptomer og funn.
• Juvenil artritt: Kan presentere seg med artritt og entesitt, men oppstår i barndommen og kan ha spesifikke subtyper som skiller den fra ReA.
• Psoriasisartritt: Artritt, entesitt og daktylitt, men skilles fra ReA ved tilstedeværelse av karakteristiske hud- og negleforandringer, samt et krorisnk forløp.
• Pyrofosfat-artritt/kondrokalsinose: Kan gi akutt eller kronisk artritt, men rammer eldre individer og krystaller kan påvises ved leddvæskeanalyse eller billeddiagnostikk.
• Revmatisk feber (etter streptokokk-infeksjon hos barn): Migrerende artritt etter streptokokkinfeksjon og har assosierte kardiale manifestasjoner.
• Sarkoidose (Løfgrens syndrom): Kan gi periartritt, erythema nodosum og lungeaffeksjon, men skilles fra ReA ved systemiske funn og billdediagnostikk.
• Sekundær syfilis/lues: Artritt og hudutslett kan forekomme, men skilles fra ReA ved serologiske tester for syfilis.
• Stills sykdom/adult Stills: Feber, utslett og artritt, men skilles fra ReA ved mer uttalte systemiske funn, svingende forløp og fravær av tydelig utløsende infeksjon.
• Tropesykdom (Chikungunya, Dengue-feber): Kan medføre artritt og høy feber, men oppstår etter infeksjon med spesifikke virus er assosiert med tropiske reisesymptomer.
• Tuberkuløs artritt: Monoartikulær artritt forekommer, men skilles fra ReA ved påvisning av mycobacterium tuberculosis i leddvæske eller vev.
• Urinsyregikt: Akutt inflammatorisk artritt, oftest i stortåen, men skilles fra ReA ved påvisning av urinsyrekrystaller i leddvæske.
• Viral artritt. Ofte polyartikulær og i små ledd.
• Whipples sykdom (akutt oligoartritt eller kronisk polyartritt): Kan gi artritt i tidlig stadium (gastrointestinale symptomer senere), men kan skilles fra ReA ved påvisning av Tropheryma whipplei i vev.

Se også Monoartritt og Oligoartritt.

Behandling

Behandlingen av reaktiv artritt (ReA) skal lindre symptomer og hindre varige skader.

Antibiotika. Man bør først vurdere om det (ennå) foreligger en infeksjon som skal antibiotika-behandles. Det gjelder spesielt for klamydia. Ved forutgående enteritt (salmonella, shigella, campylobacter, yersinia) er vanligvis infeksjonen overstått og antibiotika neppe effekt verken på tarminfeksjonen eller på artritt (Barber CE, 2013). Et unntak kan være alvorlig, langvarig tarminfeksjon hos immun-svekkede pasienter.

NSAIDs og injeksjoner. Dette er førstevalget for å lindre smerte og inflammasjon i leddene. NSAIDs, for eksempel naproksen 500 mg x 2 og intraartikuIære injeksjoner med triamcinolon (Lederspan) er ofte brukt (Schmitt SK, 2017).

csDMARDs. Ved kronisk ReA kan DMARDs som sulfasalazin eller metotreksat være nødvendig. Behandlingsmålet er å hindre erosiv sykdom med varig leddskade. En forventer effekt slik som ved psoriasisartritt og andre spondyloartritter, men det foreligger få studier som dokumenterer effekten (Cheeti A, 2023sp).

Biologiske legemidler. I sjeldne, kroniske behandlingsresistente tilfeller kan det bli nødvendig med biologiske medisiner, f. eks en TNF-hemmer som utprøvende behandling (Courcoul A, 2018; Courcoul A, 2017: Meyer A, 2011). IL-6 hemmer som tocilizumab eller IL-17 hemmeren sekunkindumab kan være alternativ (Tanaka T, 2009). Imidlertid er forventet effekt av biologisk behandling på daktylitt og entesitt liten (Sieper J, 2016; van Mens LJJ, 2018).

JAK-hemmere er ikke godt undersøkt for ReA, men case-reports tyder på effekt på komplikasjoner som keratoderma blennorrhagicum (Maitiyaer M, 2024).

Fysioterapi kan bidra til å forbedre leddmobilitet, restituere muskelstyrke og funksjon etter at den akutte artritten har gått over.

Prognose

Reaktiv artritt (ReA) er oftest en selvbegrensende tilstand over 3-12 måneder, men sykdomsforløpet varierer og enkelte tilfeller blir kroniske (>6 måneder).

En norsk studie av klamydiaindusert ReA viste at 40% ennå hadde artritt etter ett års sykdomsforløp, mens tilsvarende var 20% ved  enteroartritt. Etter to år var imidlertid 100% av de klamydiainduserte og 95% enteritt-induserte blitt symptomfrie (Glenås A, 1994). Også andre har funnet at komplett remisjon er hovedregelen innen 6-12 måneder, men at 10 til 30% av pasientene utvikler et mer kronisk forløp (Carter JD, 2006).

Sykdommen er sjelden erosiv. Etter at artritten er gått tilbake, vil imidlertid mange ennå ha artralgi i en lengre periode. Myokarditt og pleuritt gir sjelden sekveler.

Prognostiske faktorer:

Pasienter som er HLA-B27+ har økt risiko for kronisk sykdom, aksial spondyloartritt og mer alvorlig leddskade. Også høy inflammasjon og akutt forløp i starten har ofte en dårligere prognose. I tillegg er et høyt antall affiserte ledd (polyartritt) ugunstig.

Også utløsende agens kan være av betydning for prognosen:

Retningslinjer, anbefalinger og prosedyrer

EULAR (Early arthritis), Combe B, 2016

Europeiske retningslinjer for håndtering av non-gonokokk uretritt (Horner PJ, 2016)

Norsk Revmatologisk Forening

Vennligst les mer om behandlingsretningslinjer i eget kapittel

Litteratur

• Cheeti A, 2023sp
• Bentaleb I, 2020
• Schmitt SK, 2017
• Garg AX, 2008
• Savolainen etal. Scand J Rheum 2009
• Glenås A, 1994
• Carter JD, 2010

Teksten er skrevet og gjennomgått av forfatterne. I bearbeidelsen har vi brukt kunstig intelligens i noen avsnitt.