34 Reaktiv Artritt (ReA) (REV 007)

Diagnosekoder ICD-10: M02.9 (uspesifisert reaktiv artritt), M02.3 (Reites syndrom), M03.0 (artritt etter meningokokksykdom)

Prosedyrekoder: Leddpunksjon/artrocentese (klikk for å spesifisere ledd:) TN_10. UL veiledet leddpunksjon: NXA10K. Mikroskopi av leddvæske: NXFT05.  EKG FPFE15

Innhold

1. Definisjon
2. Historikk
3. Epidemiologi
4. Sykdomsårsaker og patogenese
5. Symptomer
6. Utredning
7. Diagnose
8. Differensialdiagnoser
9. Behandling
10. Prognose
11. Retningslinjer
12. Litteratur

Definisjon

Reaktiv artritt (ReA) er en inflammatorisk spondyloartritt som primært angriper store, perifere ledd. Artritten begynner 1-4 uker etter en urogenital eller gastrointestinal infeksjon. Artritten er en immunmediert respons på gjennomgått infeksjon og skilles fra infeksiøs/septisk artritt. Leddvæsken er steril og negativ ved dyrkning, men bakteriefragmenter kan påvises ved  PCR. Ekstraartikulære manifestasjoner omfatter entesitt, slimhinnesår, øye- og hjerte-manifestasjoner. Reiters syndrom er en klinisk undergruppe av ReA (Cheti A, 2023sp).

Historikk

Tilstanden ble først beskrevet av Hans Conrad Julius Reiter (1881 – 1969) i 1916 som Reiters syndrom. Artritt assosiert til Yersinia-assosiert artritt ble publisert av Ahvonen i 1969 (Ahvonen P, 1969). I 1973 identifiserte Aho K (f. 1935) sammenhengen med HLA-B27 og introduserte betegnelsen reaktiv artritt (Aho K, 1973). Senere (1978) ble klamydia-assosiasjonen bekreftet av Keat AC (Keat AC, 1978). Han påviste også bakteriekomponenter intraartikulært i 1987 ved fluoresceinmerkede monoklonale antistoffer (Keat AC, 1987). ReA har siden 1991 vært formelt klassifisert som innen sykdomsgruppen spondyloartritt (Dogadous M, 1991).

Reiters syndrom

Reiters syndrom beskriver triaden av artritt, konjunktivitt og uretritt og er subtype av ReA. En episode med artritt som varer ≥1 måned kombinert med uretritt eller cervicitt har en sensitivitet på 84% og en spesifisitet på 98% for dette syndromet (Willkens RF, 1981). Betegnelsen “Reiters syndrom” brukes i liten grad i dag, både fordi Hans Conrad Julius Reiter ikke var den første til å beskrive tilstanden, fordi beskrivelsen av patogenesen var ikke korrekt og på grunn av hans dokumenterte krigsforbrytelser i konsentrasjonsleiren Buchenwald under andre verdenskrig (Good AE, 1970).

Epidemiologi

Den globale prevalensen er estimert til  1-2 per 1000 (0,1-0,2%), men med geografiske variasjoner foreligger og spesielt høy forekomst i Skandinavia (Hayes KM, 2019; Stolwijk C, 2016). I USA er insidensen 30–40 per 100 000.

Alder, kjønn og etnisitet. ReA rammer hovedsakelig unge menn mellom 18 og 40 år, med høyest prevalens ved 20–29 år (Pennisi M, 2019). Barn angripes sjelden. Forekomsten er høyere hos kaukasiere grunnet større utbredelse av HLA-B27 (Hayes KM, 2019).

Tidlig artritt. ReA utgjør 18,1% av tidlige artritter (< 4 måneders forløp), mens forekomsten av andre tidlige artritter som udifferensiert artritt er 41,7% og revmatoid artritt (RA) 24,1% (Nordli ES, 2017).

Urogenital ReA. Klamydia er den vanligste årsaken. Pasientene er ofte menn <25 år, og to av tre har hatt ny seksualpartner de siste 2–3 månedene. Kjønnsfordelingen er 9:1 til forskjell fra enteritt-utløst reaktiv artritt der kjønnsfordelingen er mer lik (Garzia-Kurtzback A, 2018). En norsk studie anslo insidensen til 4,6 per 100 000 hos personer mellom 18 og 60 år (Kvien TK, 1995).

Enteritt-utøst ReA. Forekommer hyppig etter reiser og inntak av kontaminert mat (“fast food arthritis”). Risikoen etter enteritt er 1–7%, avhengig av agens og hygieniske forhold (Hajjaj-Hassouni N, 2008). Campylobacter, salmonella og shigella er hyppigste utløsere (Garg AX, 2008). Voksne angripes 2,7 ganger oftere enn barn (Townes JM, 2007) og andelen kvinner og menn er omtrent lik (Schmitt SK, 2017).

Sykdomsårsaker og patogenese

ReA skyldes en kompleks interaksjon mellom en infeksjon, immunrespons (autoimmun overreaksjon) og genetisk predisposisjon. Betennelsen/inflammasjonen er steril, men utløses av immunologisk feilaktig gjenkjenning, (molekylær mimikry) mellom bakterielle strukturer og leddvev (Zeidler H, 2021).

Utløsende infeksjoner (etiologiske agens)

Urogenitale:

• Chlamydia trachomatis er den vanligste årsaken til ReA. Bakterie-rester (DNA) har ved direkte immunfluorescens og PCR blitt påvises i leddvæske (Taylor-Robinson D, 1992).
• Ureaplasma urealyticum er nest vanligst, mens neisseria gonorrhoeae er sjelden årsak til reaktiv artritt (vanligere ved septisk artritt).
• BCG intravesal instillasjon mot ikke-invasiv urinblærekreft kan også utløse reaktiv artritt (Taniguchi Y, 2021).

Enteritt-assosierte:

• Campylobacter jejuni
• Salmonella spp (flere typer)
• Shigella spp (oftest S. flexneri)
• Yersinia (y. enterocolitica og y. pseudotuberkulosis).
• Sjeldnere: Escherichia coli O157:H7, Clostridium difficile, Giardia lamblia, Hafnia alvei, Entamoeba histolytica, Strongyloides stercoralis, Taenia saginata, Leptospira ichtaehemorrhagica og Cryptosporidia (Zeidler H, 2021).

Andre sjeldnere utløsere: human immunodeficiency virus (HIV), streptokokker (barn), rubella, chlamydia pneumoniae, chlamydia psittaci, tuberculosis, mycoplasma pneumoniae, brucella og meningokokker (Zeidler H, 2021).  

Inflammatorisk respons. Bakterieprodukter fra infeksjonsstedet transporteres til leddene og aktivere T-lymfocytter som utløser en inflammatorisk kaskade. Dette frigjør cytokiner som tumor nekrose faktor-alfa (TNF-α), interferon-gamma (IFN-ɤ), interleukin-10 (IL-10), IL-17 og IL-23 (Butrimiene I, 2004).

Genetikk. HLA-B27 forekommer hos ca. 65% av ReA-pasienter (vs. ca. 8% i befolkningen). HLA-B 27+ sykdom har generelt mer alvorlig, langvarig sykdom med mukokutane, okulære og aksiale manifestasjoner. Hos 10% av pasientene med ReA utvikler sykdommen seg til ankyloserende spondylitt/Bekhterevs sykdom.

Flere hypoteser forsøker å forklare sammenhengen mellom HLA-B27 og ReA: HLA-B27 misfolding hypotese (Infeksjon fører til misdannelser i HLA-B27-molekylet, som utløser en immunreaksjon (Colbert RA, 2014)), artritt-peptid hypotesen (Defekt i antigenpresentasjon (Sieper J, 2004)). Heavy chain homodimer hypotesen (HLA-B27 kan uttrykkes som homodimerer av tunge kjeder uten beta-2 mikroglobulin på celleoverflater, noe som utløser inflammasjon (Allen RL, 1999)).

Mikrobiota. Studier viser redusert normalflora og økt forekomst av enteropatogene bakterier hos ReA-pasienter (Manasson J, 2017; Zeng H, 2020).

Symptomer

Artritt oppstår typisk 1–4 uker etter urinveis- eller tarminfeksjon, men klamydia-artritt kan komme senere. Infeksjonen kan være asymptomatisk (Penisi M, 2019).

Allmenntilstanden er ofte påvirket med feber og sykdomsfølelse.

Akutt artritt oppstår 1-4 uker etter en uretritt/cervisitt eller gastroenteritt. Klamydia-artritt kan debutere etter mer enn 4 uker. I noen tilfeller er har den utløsende infeksjonen forløpt asymptomatisk noe som vanskeliggjør diagnostikken.

Oftest angripes knær og ankler. Fordelingen av artritt er oftest asymmetrisk og oligoartikulær, bortsett fra ReA ved Y. pseudotuberculosis som nesten alltid polyartikulær.

Aksial affeksjon med inflammatorisk ryggsmerte (gradvis debut før 45 års alder, morgenstiv >45 min, bedre av fysisk aktivitet). Symptomene er lite spesifikke, men MR-undersøkelser vil kunne underbygge diagnosen. Entydige funn gjøres ved CT av iliosakralledd senere i forløpet. Aksial affeksjon er trolig underdiagnostisert (Willkens R, 1979).  

Daktylitt (“pølsefingre”/”pølsetær”) er fortykkelse i en eller flere fingre eller tær. Fortykkelsen er i hele lengden og skyldes på fleksorsene-synovitt.

Entesitt, tendinitt og tenosynovitt ses relativt ofte post-streptokokk ReA.

Gastrointestinal infeksjon med salmonella enteritidis eller S. tyfimorium kan gi diaré og feber, men begge symptomer kan være milde. Salmonella kan utenom ReA også forårsake infeksiøs/septisk artritt og osteomyelitt som er viktig å utelukke. Leukopeni kan forekomme initialt og artritt etter 1-3 uker. Shigella-infeksjon er mer akutt med blodig diaré og høy feber. Artritt kan deretter oppstå etter få uker til flere måneder. Yersinia-infeksjoner medfører feber, diaré og smerter i abdomens høyre nedre kvadrant. Artritt allerede etter 1-2 uker er vanlig. Campylobacter utløser moderat diaré. ReA kan utløses etter 10-14 dager (Schmitt SK, 2017).

Genital-uretrale symptomer omfatter uretritt, cervicitt, salpingo-oophoritt, cystitt eller prostatitt. Symptomene fra genital- eller urinveier som forutgår ReA kan være uretritt (vanligste symptom blant menn), cervisitt, salpingo-oophoritt, cystitt (med steril urin), epididymitt eller prostatitt. Symptomer kan være fraværende, slik som ved klamydia-infeksjon hos kvinner (Marrazzo JM, 2005) (Moi H, 2015). Utflod ved klamydia-infeksjon er muko-purulent, men kan også være klar og ofte i små mengder.

Hjerteaffeksjon er sjelden, men rytmeforstyrrelser og aortaklaff-affeksjon kan ses i tidlig sykdomsfase. Aortitt og aortaklaffinsuffisiens utvikles senere i forløpet. Myokarditt kan også forekomme, kanskje oftest etter chlamydia pneumoniae. Perikarditt ses ved kronisk ReA (Bentaleb I, 2020).

Hud-manifestasjoner og slimhinner: Keratoderma blennorrhagicum er skjelling i håndflater og fotsåler som forekommer hos 20% (se illustrasjonene). Sirkulær balanitt ses hos 10-40% av menn med ReA. Uretritt med dysuri og pollakisuri, prostatitt, cervisitt, salpingitt ses også. Orale sår er vanlig (60%). Erythema nodosum ses etter yersinia-infeksjon og er ellers sjelden (Bentaleb I, 2020).

Øye-inflammasjon: Konjunktivitt (jfr. Reiters syndrom). Episkleritt, iridocyklitt, anterior uveitt og keratitt er sjeldnere

Utredning

ReA diagnostiseres klinisk, basert på sykehistorie, påvist infeksjon og utelukkelse av differensialdiagnoser.

Anamnesen omfatter forutgående infeksjonstegn fra tarmen (diaré) og urinveiene (smerte ved vannlating, kjønnssykdommer) (se ovenfor). Kartlegging av forutgående BCG-installasjon for blærekreft bør heller ikke glemmes.

Klinisk gjøres generell status og systematisk vurdering av ledd (artritt), hud (eksantem), slimhinner (sår), hjerte (klaffer, perikard) og øyne (konjunktivitt)

Blodprøver, hensikten og typiske funn (Pennisi M, 2019):

Mikrobiologiske undersøkelser. Ved pågående diaré tas avføringsprøve til dyrkning og/eller enzyme Immunoassay (ELISA) på yersinia, campylobacter, evt. giardia lamblia og clostridium difficile, salmonella, shigella. Rectal swab kan brukes (Glisovic S, 2018).

Mistanke om klamydiainfeksjon utredes med urinprøve til PCR (morgen-urin, midtstrøms) hos menn. Kvinner tar selv penselprøve fra vagina, ev fra cervix ved gynekologisk undersøkelse. Supplerende utredning med vaginal-prøve, hals og anal-prøver tas ved behov. Mer om klamydiainfeksjon kan leses på Folkehelseinstituttets sider.

Leddvæske-undersøkelse Artritt-væske med pleiocytose med 10-50 000 leukocytter med overvekt av neutrofile celler forventes. Et såpass høyt antall leukocytter forekommer også ved krystallartitt og infeksiøs artritt som må utelukkes. Utenom leukocytt-telling, undersøkes leddvæsken med bakt.us, Gram farging, virusdyrkning og “polymerase chain reaction” (PCR). Ved mikroskopi i polarisert lys vurderes om krystall-artritt foreligger (pyrofosfat-artritt/kondrokalsinose, urinsyregikt). Vennligst les om leddvæske-undersøkelse også i eget kapittel.

Halsprøve. Ved symptomer fra halsen gjøres strep-test med tanke på streptokokker, ev også klamydia-test og gonokokk-dyrkning.

Bildediagnostikk

-Konvensjonell røntgen brukes lite, men kan vise bløtdelshevelse eller ujevn periost ved entesitt ved Akillessenefestet og plantarfascien. Ved langvarig sykdom kan osteopeni og ben-sporer påvises.

–Ultralyd-undersøkelse viser ofte fortykket bursa/bursitt ved entesitt/akillessene-manifestasjon.

-MR-undersøkelse kan ved aksial affeksjon vise benmargsødem ved inflammasjon i iliosakralledd og kontrastopptak ved synovitt eller entesitt med periostal reaksjon hos pasienter med tilhørende symptomer.

-CT av iliosakralledd kan vise sakroiliitt i kroniske tilfeller, de fleste av disse er HLA-B27+. Til forskjell fra ankyloserende spondylitt/Bekhterevs ses unilateral sakroiliitt hyppigst.

Vennligst les om bildediagnostikk også i eget kapittel

EKG bør gjøres for å vurdere ev. arytmi, perikarditt eller myokarditt ved kardiale manifestasjoner

Diagnose

Diagnosen stilles ved typiske kliniske funn, tidsmessig relasjon til infeksjon og eksklusjon av andre årsaker. En tidlig diagnose bedrer prognosen (Bentaleb I, 2020).

Klassifikasjon

Selv om ingen validerte kriterier foreligger, brukes følgende praktiske definisjon (Kingsley G, Sieper J. 1996):

1. Artritt som oppstår dager–uker etter klinisk/laboratoriepåvist enteritt eller genito-uretral infeksjon
2. Asymmetrisk mono- eller oligoartritt, vanligst i underekstremiteter
3. Fravær av annen forklarende årsak (septisk artritt, krystallsykdom m.m.)

Differensialdiagnoser

• Behcets sykdom (genitale og orale sår, artritt, uveitt og annen øye-affeksjon): Kan gi artritt og entesitt, men skilles fra ReA ved typiske slimhinnelesjoner og øyeinflammasjon.
• Borrelia-artritt: Ofte monoartikulær artritt, oftest i kne og erythema migrans (ReA oftest oligoartikulær).
• Immunterapi med sjekkpunkthemmere ved kreft: Kan gi leddsymptomer som ligner på ReA, men oppstår relatert til kreftbehandling.
• Infeksiøs (septisk) artritt inklusiv systemisk/disseminert gonoré (mono- og oligoartritt): Gir akutt artritt som kan etterligne ReA, men skilles ved påvisning av mikroorganismer (oftest bakterier) i leddvæske og ofte enda høyere inflammasjonsparametere.
• Inflammatorisk tarmsykdom (IBD) med spondyloartritt: Kan gi artritt og entesitt, men skilles fra ReA ved tilstedeværelse av typiske kroniske gastrointestinale symptomer og funn.
• Juvenil artritt: Kan presentere seg med artritt og entesitt, men oppstår i barndommen og kan ha spesifikke subtyper som skiller den fra ReA.
• Psoriasisartritt: Artritt, entesitt og daktylitt, men skilles fra ReA ved tilstedeværelse av karakteristiske hud- og negleforandringer, samt et krorisnk forløp.
• Pyrofosfat-artritt/kondrokalsinose: Kan gi akutt eller kronisk artritt, men rammer eldre individer og krystaller kan påvises ved leddvæskeanalyse eller billeddiagnostikk.
• Revmatisk feber (etter streptokokk-infeksjon hos barn): Migrerende artritt etter streptokokkinfeksjon og har assosierte kardiale manifestasjoner.
• Sarkoidose (Løfgrens syndrom): Kan gi periartritt, erythema nodosum og lungeaffeksjon, men skilles fra ReA ved systemiske funn og billdediagnostikk.
• Sekundær syfilis/lues: Artritt og hudutslett kan forekomme, men skilles fra ReA ved serologiske tester for syfilis.
• Stills sykdom/adult Stills: Feber, utslett og artritt, men skilles fra ReA ved mer uttalte systemiske funn, svingende forløp og fravær av tydelig utløsende infeksjon.
• Tropesykdom (Chikungunya, Dengue-feber): Kan medføre artritt og høy feber, men oppstår etter infeksjon med spesifikke virus er assosiert med tropiske reisesymptomer.
• Tuberkuløs artritt: Monoartikulær artritt forekommer, men skilles fra ReA ved påvisning av mycobacterium tuberculosis i leddvæske eller vev.
• Urinsyregikt: Akutt inflammatorisk artritt, oftest i stortåen, men skilles fra ReA ved påvisning av urinsyrekrystaller i leddvæske.
• Viral artritt. Ofte polyartikulær og i små ledd.
• Whipples sykdom (akutt oligoartritt eller kronisk polyartritt): Kan gi artritt i tidlig stadium (gastrointestinale symptomer senere), men kan skilles fra ReA ved påvisning av Tropheryma whipplei i vev.

Se også Monoartritt og Oligoartritt.

Behandling

Ikke-medikamentell behandling 

Ikke-medikamentelle tiltak utgjør et supplement til medikamentell behandling ved ReA. Hensikten  er å redusere smerte, opprettholde eller gjenvinne funksjon, forebygge varige leddkontrakturer og støtte pasienten gjennom sykdomsforløpet som ofte har et svingende preg.

Fysioterapi er en sentral del av behandlingen og bør initieres tidlig, så snart den akutte inflammasjonen er i regresjon. Tiltakene retter seg mot å bevare og forbedre leddmobilitet gjennom leddbevegelighetsøvelser, gjenoppbygge muskelstyrke etter immobilisering eller smertebetinget inaktivitet, trene stabilitet og koordinasjon, spesielt rundt store ledd som knær og ankler og bedre generell fysisk funksjon og utholdenhet.

I akuttfasen kan ispakninger, avlastende stillinger og milde, smertefrie mobiliserende øvelser redusere smerte. Etter hvert anbefales gradvis progresjon mot styrke- og funksjonstrening. Ved akillessene- eller plantarfasciitt-lignende entesitt er eksentrisk trening og tøyninger sentrale tiltak.

Ergoterapeut kan bistå med tilpasning av daglige aktiviteter, avlastningsteknikker for å redusere belastning på smertefulle ledd, ortoser eller støttebandasjer ved behov (f. eks. ankel- eller håndleddsstøtte) og kartlegging av behov for midlertidige hjelpemidler. Målet er å opprettholde funksjon og deltakelse i arbeid og aktiviteter.

Pasientopplæring. God informasjon om sykdomsforløp, prognose og behandling øker pasientens mestring og reduserer unødvendige bekymringer. Opplæringen bør inkludere forståelse av den reaktive mekanismen og typisk tidsforløp, betydningen av fysisk aktivitet, informasjon om symptomvariasjon og forbigående forløp og råd om egenmestring, hvile og aktivitetstilpasning.

Pasienter med ReA etter seksuelt overførbar infeksjon bør motta informasjon om smittevern og behov for partnerbehandling der dette er relevant.

Livsstilstiltak.  Røyking er assosiert med dårligere prognose ved flere spondyloartritter og bør aktivt frarådes. Overvekt øker mekanisk belastning på hofter, knær og ankler, som ofte er affisert ved ReA. Tilpasset trening kan støtte rehabilitering og redusere risiko for kronifisering.

For mange pasienter er midlertidig tilrettelegging på arbeidsplassen nødvendig, spesielt ved affeksjon av underekstremiteter. Sykemelding kan være aktuelt i akuttfasen, men bør være kortvarig og kombineres med gradert aktivitet når det er mulig.

Psykososial støtte. Kroniske smerter, fatigue og funksjonsnedsettelse kan påvirke livskvalitet. Ved behov kan psykososial oppfølging vurderes i form av kognitiv støtte ved utfordringer relatert til smerte eller usikkerhet rundt sykdom og rådgivning ved langvarige plager. 

Medikamentell behandling av reaktiv artritt (ReA) (Tabell);

Prognose

ReA er vanligvis selvbegrensende over 3–12 måneder, men sykdomsforløpet varierer og enkelte tilfeller blir kroniske (>6 måneder).
I en norsk studie hadde 40% klamydia-indusert ReA vedvarende artritt etter 1 år, mot 20% ved entero-ReA; etter 2 år var henholdsvis 100% og 95% i remisjon (Glenås A, 1994). Andre har funnet at mellom 10 og 30% får et mer kronisk forløp (Carter JD, 2006).
Sykdommen er sjelden erosiv, men artralgi kan vedvare lenge.  Myokarditt og pleuritt gir sjelden sekvele etter ReA.

Prognostiske faktorer:

Pasienter som er HLA-B27+ har økt risiko for kronisk sykdom, aksial spondyloartritt og mer alvorlig leddskade. Også høy inflammasjon og akutt forløp i starten har ofte en dårligere prognose. I tillegg er et høyt antall affiserte ledd (polyartritt) ugunstig.

Også utløsende agens kan være av betydning for prognosen:

Retningslinjer, anbefalinger og prosedyrer

Norsk Revmatologisk Forening

EULAR (Early arthritis), Combe B, 2016

Europeiske retningslinjer for håndtering av non-gonokokk uretritt (Horner PJ, 2016)

Vennligst les mer om behandlingsretningslinjer i eget kapittel

Litteratur

• Cheeti A, 2023sp
• Bentaleb I, 2020
• Schmitt SK, 2017
• Garg AX, 2008
• Savolainen etal. Scand J Rheum 2009
• Glenås A, 1994
• Carter JD, 2010

Teksten er skrevet og gjennomgått av forfatterne. I bearbeidelsen er kunstig intelligens brukt i noen avsnitt.