Diagnosekoder ICD-10: M05.8 (annen seropositiv); M06.0 (seronegativ)

Prosedyrekoder: Leddpunksjon/artrocentese (klikk for å spesifisere ledd:) TN_10. UL veiledet leddpunksjon: NXA10K. Mikroskopi av leddvæske: NXFT05.  EKG FPFE15

ATC koder: Behandling med immunsuppressive legemidler: etanercept: L04AB01, adalimumab: L04AB04, triamcinolon (Lederspan): H02AB08, betametason (Celeston Chronodose): H02AB04, rituksimab: L01XC02, abatacept: L04AA24, tocilizumab: L04AC07, infliksimab: L04AB02. tofacitinib: L04AA29

Definisjon

Revmatoid artritt (RA) er en av de vanligste kroniske inflammatoriske artrittsykdommene som affiserer voksne. Sykdommen kjennetegnes av inflammasjon i synovialhinner (synovitt) som er slimhinnene på innsiden av leddkapslene og i seneskjeder. Inflammasjonen manifesterer seg med smerte, stivhet og hevelse i de affiserte leddene og omkring sener. Ubehandlet kan RA føre til gradvis ødeleggelse av leddbrusk og underliggende benvev, noe som over tid medfører funksjonstap og deformiteter (Smolen JS, 2016).

Diagnosen RA stilles av en lege, vanligvis en revmatolog.  Den baseres på en helhetlig vurdering som vanligvis omfatter kliniske symptomer, klinisk undersøkelse, supplerende blodprøver og bildediagnostikk (Schett G, 2012).

RA er en systemsykdom, noe som ofte medfører at tretthet, tendens til feber og vekttap er vanlige symptomer. I blodprøver påvises ofte forhøyede inflammasjonsparametere (SR, CRP). Biomarkørene anti-CCP (ACPA) og revmafaktor (RF) styrker mistanken om (seropositiv) RA, men de trenger ikke være til stede (seronegativ RA). Sykdommen kan også affisere organer som hud, lunger, hjerte og blodårer (Hyldgaard C, 2017).

Behandlingen av RA er alltid individuelt tilpasset, men består vanligvis av en kombinasjon av medikamenter. Disse kan være ett eller flere sykdomsmodifiserende antirevmatiske legemidler (csDMARDs, bDMARDs, tsDMARDs), samt analgetika eller NSAIDs mot symptomer og ikke-medikamentelle tiltak som fysioterapi og ergoterapi.

Nye legemidler har siden 1980-tallet  forbedret prognosen for RA betydelig. I noen tilfeller kan medikamentene stanse sykdomsutviklingen helt. Optimalt behandlingsresultat krever innsikt i sykdommen og riktig håndtering fra både pasient og behandlere (Uhlig T, 2014; Smolen JS, 2016; Provan SA, 2020).

Historikk

Artrittsykdom er beskrevet i Ebers papyrus allerede ca. 1500 f. Kr. og funnet i egyptiske mumier. Hippokrates beskrev artritt 400 år f. Kr, men uten å skille mellom ulike artritt-typer. Før år 1000 e. Kr. har vi imidlertid ingen rapporter som med sikkerhet beskriver den spesifikke RA-sykdommen. Det er derfor usikkert om RA fantes på denne tiden. Begrepet revmatisme ble innført av Galen (129 – 216 e. Kr.).

Den antatt første RA-beskrivelsen kom i 1063, da Psellus beskrev en kronisk, invalidiserende RA-lignende sykdom hos keiser Konstantin IX (980-1055). Den kjente flamske maleren Peter Paul Ruben (1577-1640) beskrev sine egne artritt-symptomer i 27 brev fra årene 1622-1640. På maleriet “The Holy Family with St. Anne” (se bildet nedenfor) ser det ut til at St. Anne har fingerleddsartritt med feilstillinger. Beskrivelsen av artritt i Rubens bilde er ofte referert til som RA, men ikke alle regner diagnosen som sikker (Scott DL, 2020).

Augustin Jacob Landre Beauvais (1772-1840) beskrev RA i sin doktoravhandling 3. august 1800 “Goutte Asthenique Primitive” hos en kvinnelig pasient (Marguerite Garnier). Sir Alfred Baring Garrod (1819-1907) skilte sykdommen fra artrose og fra urinsyregikt i 1858. RA ble godkjent som spesifikk diagnose i England fra 1922 (Entezami P, 2011).

Mangeårig revmatoid artritt med hud- og muskelatrofi. Subkutane blødninger (ekkyloser) sannsynligvis relatert til langvarig kortikosteroid-behandling. Illustrasjon: Dermnet.CC BY-NC-ND 3.0 NZ

RA ser dermed ut til å ha dukket opp ivden vestlige verden i middelalderen (ca. år 500-1500 e.Kr.). En mulig begrunnelse er at RA er en infeksiøs lidelse som spredte seg fra pre-colombianske arkaiske indianere i USA (for 6.500 år siden) til Vest-Europa på 1700-tallet. Symmetrisk småledds-artritt som ved RA, har blitt funnet hos disse indianerne, som bodde på vestsiden av Tennessee River, et område uten kontakt med immigranter før midten av 1700-tallet.

Behandling med årelating var vanlig fra oldtiden og helt frem til 1900-tallet. I fjerne Østen (Kina, Japan, Korea m. fl.) var behandling med akupunktur, kopping, varmebehandling og soneterapi vanligere. Etter at mange behandlingsforsøk mislyktes, begynte man å ekspremitere med tungmetaller mot sykdommer, inklusiv RA. Gull, vismut, arsenikk og koppersalter ble prøvd. Gullsalter ble tatt i bruk av den franske legen Jacques Forestier i 1929 og ble brukt som DMARD (Myocrisin) langt inn i 1990-tallet.

Sulfasalazin ble utviklet i 1940-årene og er fortsatt i bruk.

Kortison ble med suksess brukt mot RA for første gang i 1949 av Philip Hench og Edward Kendall.

Metotreksat ble syntetisert i 1950-årene og initialt brukt mot leukemi. Fra 1980-åren er metotreksat blitt brukt mot RA.

TNF-hemmere som første representant for biologiske legemidler viste seg i en studie fra 1993 å ha effekt mot RA og har blitt brukt på denne indikasjonen siden slutten av 1990-tallet i Norge (etanercept, infliksimab) (Mandal A, Medical News). Senere er en rekke nye, effektive biologiske medikamenter kommet på markedet, supplert også med JAK-hemmere (Radu A-F, 2021).

Epidemiologi

RA kan ramme personer i alle aldre, men er vanligere blant kvinner (3:1) enn menn. Kvinner angripes oftest i alderen 30-40 år, mens menn oftere får RA i 60-80 årsalderen. Selv om genetiske faktorer spiller en rolle, er det relativt få som har nære slektninger med samme diagnose.

Prevalens. Den globale prevalensen av RA er estimert til å være ca. 0,24 %, basert på data fra “The Global Burden of Disease 2010”. Forekomsten er høyest i Vest- og Nord-Europa, Nord-Amerika og andre regioner med befolkning av europeisk avstamning som Australia og New Zealand. I Mellom- og Sør-Amerika er forekomsten lavere, og den er enda lavere i Øst-Asia og Afrika (Cross M, 2013). I Norge er prevalensen av RA estimert til å være 0,5 % (Kvien TK, 2004). Nyere danske registerdata viser en prevalens på 0,6-0,8 % blant kvinner og 0,3 % blant menn. Det er også vist at forekomsten har økt med ca. 50 % mellom år 2000 og 2018 (Soussi BG, 2022). Dette økende forekomsten kan delvis skyldes økende antall eldre personer i befolkningen (Wang J, 2024).

Insidens og livstidsrisiko. Insidensen av RA er estimert til 25-50 nye tilfeller per 100 000 per år og er høyest hos kvinner. Sykdommen kan debutere i alle aldre, men gjennomsnittlig debutalder er rundt 50 år for kvinner og noe høyere for menn (60-80 årene). Livstidsrisikoen for å utvikle RA er 2,3-3,4 % for kvinner og 1,1-1,5 % for menn (Uhlig T, 2004; Soussi BG, 2022).

Sykdomsårsaker

RA er en kompleks, multifaktoriell sykdom. Utløsende årsak er ukjent, men genetiske og miljømessige faktorer spiller en rolle.

Alder, kjønn og genetiske faktorer: Både høy alder og forekomst av RA hos nære slektninger øker risiko for å utvikle sykdommen. Kvinner er generelt tre ganger mer utsatt enn menn, muligens på grunn av tilstedeværelsen av to X-kromosomer som kan øke risikoen for autoimmune sykdommer. Denne kjønnsforskjellen utjevnes imidlertid ved debut i høyere alder. Den genetiske disposisjonen er beregnet å utgjøre omtrent 40-50% av risikoen for å utvikle RA. Sykdommen bestemmes imidlertid ikke av ett enkelt gen. Mange av de involverte genene er også assosiert med andre autoimmune sykdommer (Scherer HU, 2020). Studier har vist at det å ha en førstegradsslektning (foreldre, søsken eller barn) med RA tredobler risikoen, mens en andregradsslektning dobler risikoen (Frisell T, 2013). Omtrent 10 % av førstegradsslektninger til personer med RA har også sykdommen.

Arveligheten kommer tydelig frem i tvillingstudier. Konkordansen (sannsynligheten for at begge tvillinger utvikler sykdommen) hos monozygote tvillinger er 15-30%, mens den er 5% blant søsken og dizygote tvillinger. Denne sammenhengen er sterkest (40-65%) hos personer med antistoffer mot sykliske citrullinerte peptider antistoff (anti-CCP / ACPA), mens den er ca. 20% ved seronegativ sykdom.

Genome-wide association studier (GWAS) har identifisert flere genetiske risikofaktorer for RA. Disse inkluderer HLA-DRB1-alleler (HLA-DRB1*04, HLA-DRB1*01 og HLA-DRB1*10) som inneholder en felles sekvens av fem aminosyrer (“shared epitope”) (Chauhan K, 2021). Andre gener som STAT4 og CD40 er også assosiert med RA og med andre autoimmune sykdommer (Orozco G, 2014).

Epigenetiske faktorer regulerer genekspresjonen uten å endre DNA-sekvensen. Disse kan være viktige koblinger mellom genetisk disposisjon og miljøfaktorer som bidrar til sykdomsutvikling (Klein J, 2015).

Miljøfaktorer. Røking er en betydelig risikofaktor for RA, spesielt for utvikling av anti-CCP-positive tilfeller. Røyking øker risikoen for RA med 1,4-2,2 ganger ved et forbruk på over 40 pakkeår (Costenbader KH, 2006). Mekanismene bak denne sammenhengen er ikke fullstendig klarlagt, men økt periodontal sykdom og lungesykdom kan være medvirkende faktorer (Deane KD, 2017). Både røking og peridontitis øker citrullinering av proteiner som er viktig for autoantistoff-produksjon (a-CCP/ACPA) og sykdomsutvikling (Klareskog L, 2009; Hensvold AH, 2015).

Hormoner og svangerskap. Kvinner som har født har lavere risiko for å utvikle RA enn kvinner som ikke har født (RR 0,61) (Guthrie KA,  2010; Karlson EW, 2004). Bruk av p-piller er ikke assosiert med økt risiko for RA (Karlson EW, 2008). Siden beskrivelsen til Hench i 1938 har det vært kjent at mange med RA blir bedre i svangerskap (Hench P. 1938). Årsaken kan være økt immunologisk toleranse under graviditet (Kaaja RJ, JAMA. 2005). Svangerskapsforløp ved RA er nærmere beskrevet nedenfor.

Mikrobiota (tarmflora). Mikrobiota. Tarmfloraen (mikrobiota) spiller en viktig rolle for immunsystemets funksjon. Endringer i sammensetningen av bakterier i tarmen (dysbiose) har blitt knyttet til flere sykdommer, inkludert RA (Jetwa H, 2017). Studier har vist at pasienter med RA har mindre biologisk mangfold i tarmfloraen enn friske personer, dvs færre ulike typer bakterier i tarmen hos RA-pasienter. I tillegg har man funnet en økt forekomst av visse bakterier, som Actinobacteria, Collinsella, Eggerthella og Faecalibacterium hos personer med RA. Spesielt bakterien Collinsella har fått oppmerksomhet da den kan påvirke tarmens permeabilitet (gjennomtrengelighet) og den hkan være assosiert med høy sykdomsaktivitet og alvorlighetsgrad av RA. Forskning pågår for å undersøke om manipulering av tarmfloraen, for eksempel gjennom bruk av probiotika eller fekal transplantasjon, kan være en potensiell behandlingsstrategi for RA (Chauhan K, 2023; Abebaw D, 2025).

Patogenese

Immunresponsen ved RA starter ikke primært i leddene, men i perifere vev som lunger, munnslimhinne og mage-tarmkanalen (Klareskog L, 2020). Her produseres modifiserte proteiner som for eksempel citrullinert protein. Disse utløser en immunrespons og produksjon av antistoffer mot citrullinert protein antistoff (a-CCP/ACPA).

Miljø og CCP/ACPA. Miljøfaktorer, f eks. sigarettrøyking, kan over tid aktivere det medfødte (inate) immunsystemet og bidra til sykdomsutvikling. Bakgrunnen kan være at sigarettrøyk kan indusere oppregulering av gener som koder for enzymet peptidylarginin deiminase (PAD) i alveolære makrofager i lungene (Makrygiannakis D, 2008). PAD omdanner aminosyren arginin til citrullin, noe som fører til dannelse av “neoantigener”. Disse neoantigenene kan utløse en immunrespons og produksjon av anti-CCP/ACPA (Derksen VFAM, 2017).

Anti-CCP/ACPA er antistoff av IgG, IgM eller IgA isotyper som retter seg mot citrullinert protein. De kan binde citrullinerte rester av kroppens egne proteiner som vimentin, fibronektin, fibrinogen, histoner og type II kollagen. Denne bindingen aktiverer komplementsystemet og forsterker betennelsesreaksjonen. Vennligst les mer om anti-CCP under laboratorieprøver ved artritt i eget kapittel.

Inflammasjon er en naturlig reaksjon på vevsskade og har som hovedoppgave å begrense skaden. Akutt inflammasjon er vanligvis hensiktsmessig og avtar etter kort tid. Kronisk inflammasjon er derimot ofte uhensiktsmessig. Den kjennetegnes av høy celleaktivitet, vevsvæske (ødem) og vevsskade. Å dempe en inflammasjon er oftest symptomatisk behandling, men skade kan utsettes eller forhindres dersom inflammasjonen avtar etter hvert.

Leddskade. RA er karakterisert ved en kronisk inflammasjon i synovialhinnen (synovium). Denne betennelsen utløses av en autoimmun reaksjon der kroppens eget immunsystem angriper leddvevet. Tidlig i sykdomsprosessen infiltreres synovialhinnen av immunceller fra både det medfødte og det adaptive immunforsvaret. Dette inkluderer monocytter, dendrittiske celler, mastceller, T-hjelperceller (Th1 og Th17), B-celler og plasmaceller. Disse cellene produserer cytokiner og kjemokiner som tumornekrosefaktor (TNF) og interleukin-6 (IL-6) som aktiverer endotelceller og tiltrekker flere immunceller til synovialhinnen. Dette fører til en gradvis fortykkelse og hevelse av leddhinnen, samt dannelse av utvekster (villi) som vokser inn i leddhulen.

Det invaderende og prolifererende vevet i leddhinnen kalles pannus. Fibroblaster i pannus endres til en mer aggressiv form og stimulerer osteoklaster (celler som bryter ned beinvev) til å erodere og ødelegge leddbrusk og bein. Denne prosessen fører til de karakteristiske leddskadene (erosjoner eller usurer) som er typiske for RA (Lopez-Meijias R, 2019). Inflammasjonen fører dermed til erodering og destruksjon av periartikulært ben og brusk (Scott DL, Lancet. 2010).

Symptomer

Symptomene på RA varierer betydelig. De kan oppstå akutt, men utvikler seg oftere gradvis over uker og måneder. Sykdommen merkes ofte med leddsmerter og stivhet, spesielt om morgenen og etter hvile. Symptomene kan forutgå klinisk påvisbar artritt med flere uker. Fordelingen av affiserte ledd kan være en indikasjon på RA. Ofte angripes metakarpofalangealleddene (MCP) og proksimale interfalangealledd (PIP) i fingrene symmetrisk på begge hender og metatarsofalangealleddene (MTP) i føttene.  Sannsynligheten for at det dreier seg om RA øker med antall affiserte ledd (Wassermann AM, 2011).

Debut-symptomer.

I flere måneder før sykdommen bryter ut kan pasienter merke uspesifikke, prodromale symptomer som generell sykdomsfølelse og leddsmerter. I startfasen (tidlig RA) omfatter de typiske symptomene:

Morgenstivhet: Stivhet, spesielt om morgenen og etter hvile. Morgenstivheten kan skyldes inflammasjon i eller omkring ledd, muskler og sener. Typisk morgenstivhet ved RA varer i minst én time før symptomene er på sitt mildeste.

Leddsmerte og artritt. Leddene som oftest rammes i tidlig fase er MCP-, PIP- og håndledd i hender, MTP og ankler i føttene. En forventer ikke usurerende sykdom (non-erosiv) i tidlig sykdomsfase (de første uker av sykdommen).

Tenosynovitt. Synoviale hevelser over sener og seneskjeder er vanlig. Dette forårsaker reduserte bevegelsesutslag, for eksempel ved stenoserende tendovaginitt/”trigger fingre” eller manglende ekstensjon i håndledd eller albuer. Etter hver blir hevelse, smerte, friksjonsfenomener og redusert bevegelse tydeligere.

Myalgi er vanlig, spesielt ved debut hos eldre pasienter. I blant kan RA-debut da være vanskelig å skille fra polymyalgia revmatika (PMR).

Generell sykdomsfølelse og utmattet (fatigue) (“influensafølelse”) er vanlig, men ikke alltid til stede.

Noen får nattesvette, lavgradig feber og vekttap etter hvert.

Palindrom revmatisme. I enkelte tilfeller kan RA debutere med palindrom revmatisme. Dette er en type artritt som kjennetegnes av anfallsvis episoder med smerte og hevelse i leddene, ofte i håndledd og fingre. Anfallene varer vanligvis noen dager eller uker før de forsvinner helt. Personer med palindrom revmatisme har økt risiko for å utvikle RA senere i livet, og anti-CCP-antistoffer kan påvises i blodet flere år før den fullstendige sykdomsutviklingen (Smolen JS, 2016).

Etablert RA

Ved etablert RA omfatter typiske revmatiske manifestasjoner kronisk smerte, symmetrisk hevelse og redusert bevegelighet i MCP (meta-carpo-falangeal), PIP (proksimale inter-falangial-ledd) og MTP (meta-tarso-falangial), håndledd, ankler og albuer. Også kjeve- og nakkeledd kan affiseres. Hofter er oftest spart for primær affeksjon, men i columna affiseres primært nakkevirvlene.

Hvis sykdommen progredierer ukontrollert, kan den medføre svekket seneapparat og ustabile ledd med feilstillinger og deformiteter. Også muskelatrofi. er vanlig. Revmaknuter (noduli) ses hos ca. 20% av pasientene (Chauhan K, 2023). Hos mange kan de kroniske symptomene føre til depresjon og andresekundære komplikasjoner (Matchham F, 2013).

De vanligste feilstillingene ved RA:

1. Svanehalsdeformitet: Karakteriseres av hyperekstensjon i PIP og fleksjon i DIP
2. Knapphullsdeformitet (“Boutonniere”): Defineres av hyperekstensjon i MCP, fleksjon i PIP og ekstensjon i DIP-leddet.
3. Ulnar deviasjon i grunneledd (MCP): Fingrene avviker mot lillefingersiden.
4. Volar subluksasjon i MCP: Leddhodet glir ut av leddskålen på håndflatens side.
5. Z-konfigurasjon (“skomakertommel”, “90-90 deformitet”): Innebærer fleksjon i tommelens MCP-ledd i tommelen kombinert med ekstensjon i tommelens DIP-ledd.
6. Radial deviasjon i håndledd: Håndleddet bøyes mot tommelsiden.
   

   

Jaccouds artritt er en type deformitet som primært affiserer hender og føtter med karakteristiske subluksasjoner og feilstillinger (f.eks. ulnar deviasjon i fingrene). Denne skyldes ikke primært erosjon av ben, men skade på det stabliserende seneapparatet.

Andre manifestasjoner fra bevegelsesapparatet

• Prominerende capitulum ulnae: Fremstående spiss av spolebeinet ved håndleddet.
• Tendovaginitt/tendinopati; Senebetennelse eller seneskade.
• Revmatiske knuter/noduli: Subkutane knuter oppstår hos ca. 20% av pasientene: De ses ofte over trykkpunkter. Knuter over DIP-ledd kan også være Heberdens knuter ved artrose og må differensieres.
• Bakers cyste / Popliteal cyste er oppkalt etter William M. Baker (1839-1896) og ses hos ca. 50 % av pasientene. Dette er en væskefylt cyste i knehasen som er forårsaket av væskeansamling fra kneleddet. Den er ofte asymptomatisk, men kan rupturere. Slik ruptur fører til at væske tømmer seg i leggen, og det utløses en kraftig inflammatorisk reaksjon med varme, hevelse og erytem. Hevelsen kan forveksles med dyp venetrombose (DVT), selv om denne vanligvis er mindre preget av inflammasjon. Imidlertid koeksisterer Bakers cyste og dyp venetrombose hos opptil 25 %. Bakers cyste påvises klinisk som en fluktuerende oppfylling i knehasen og kan bekreftes ved ultralyd. MR er sjelden nødvendig. Behandlingen rettes mot eventuell kneleddssynovitt eller annen primær årsak i kneet. Ved artritt kan artrocentese og injeksjon i kneleddet være effektivt (Nakamura J, 2019).

• Atlantoaksial nakkeaffeksjon. Artritt i leddet mellom første- (atlas, C1) og annen nakkevirvel (aksis, C2) ses hos over 20% av pasientene allerede innen det første året etter RA-diagnosen. Risikofaktorer for større atlantoaksial skade på sikt inkluderer høy sykdomsaktivitet, tilstedeværelse av anti-CCP-antistoffer og generell erosiv sykdomsutvikling (Carotti M, 2019). Initialt er ca. 50% av disse pasientene asymptomatiske.

Hvis nakkeaffeksjonen progredierer, kan cervical myelopati oppstå. Dette er påvist hos 2,5% med RA etter et gjennomsnittlig sykdomsforløp på ca. 14 år. Anterior atlantoaksial subluksasjon er den vanligste formen (ca. 75%), mens subluksasjon mellom den bakre buen av C1 og dens aksis sees hos 7-20% (Manczak M, 2017). Vertikal subluksasjon er sjeldnere. Også virvler kaudalt for C1/C2 kan disloseres (subaksiale glidninger).

Typiske symptomer på cervikal manifestasjon er nakkesmerte med nevrogen utstråling til bakhodet. Andre symptomer er nummenhet i armene relatert til nakkebevegelse. I alvorlige tilfeller kan artritt med instabilitet medføre pareser og død i ytterste konsekvens. Vurdering av mulig atlantoaksial subluksasjon er obligatorisk før generell anestesi, fordi total muskelrelaksering medfører økt risiko for myelopati ved eksisterende instabilitet.

Ekstraartikulære manifestasjoner ved RA

Ekstraartikulære manifestasjoner er symptomer og tegn på RA som oppstår utenfor leddene. Omtrent 40 % av RA-pasienter opplever ekstraartikulære manifestasjoner i sykdomsforløpet. Disse kan oppstå både tidlig i sykdomsforløpet og sent i forløpet og indikerer ofte et behov for mer intensivert behandling (Turesson C, 2003) fordi de er assosiert med økt sykelighet og dødelighet (Giles J, 2019). Manifestasjonene kan ses på som et resultat av den systemiske inflammatoriske inflammasjonen der bl. a. cytokiner i blodet spiller en sentral rolle.

Revmatiske knuter (noduli) er tradisjonelt ansett som den vanligste ekstraartikulære manifestasjonen, men lungemanifestasjoner er generelt mer alvorlige.

Standardiserte måleinstrumenter slik som spørreskjemaer brukt i rutinemessig revmatologisk praksis, fanger ikke alltid opp disse ekstraartikulære komplikasjonene. Dette understreker behovet for en grundig klinisk evaluering og systematisk screening for å identifisere og behandle disse manifestasjonene effektivt.

Hematologiske manifestasjoner

Anemi er den vanligste hematologiske manifestasjonen ved RA. Den kan skyldes gastrointestinal blødning på grunn av NSAID-bruk eller hepcidin-mediert hemming av jerntransport på grunn av kronisk inflammasjon (Chen Y, 2021).

Andre hematologiske forandringer som kan sees ved RA inkluderer nøytropeni, eosinofili, trombocytopeni og trombocytose.

• Trombocytose, (sjeldnere) lymfocytose og lymfadenopati kan gjenspeile den systemiske inflammasjonen.

Feltys syndrom er en kombinasjon av leukopeni (neutropeni) og splenomegali ved (seropositiv) RA. Tilstanden er en sjelden, men en alvorlig komplikasjon som bl. a. øker infeksjonsrisikoen ved RA (Cojocaru M, 2010; Turesson C, 2013).

Hjertemanifestasjoner

RA er assosiert med en generelt økt risiko for hjerte- og karsykdom som myokardinfarkt og slag (MACE = Major Adverse Cardiovascular Events). Dette er en viktig årsak til sykelighet og dødelighet hos RA-pasienter (Roman MJ, 2007), selv om prognosen er blitt bedre med moderne forebygging og behandling (Provan SA, 2020). De kardiovaskulære manifestasjonene kan inkludere:

Aterosklerose: Akselerert utvikling av aterosklerose er en sentral faktor. Den kroniske inflammasjonen ved RA antas bidra direkte til endotelial dysfunksjon og plakkdannelse i arteriene. Risikoen for aterosklerose øker proporsjonalt med graden av sykdomsaktivitet i RA (Myasedova E, 2016).

Arteriell stivhet: Økt stivhet i arterieveggene er en indikator på subklinisk aterosklerose og en uavhengig risikofaktor for kardiovaskulære hendelser.

Koronararterie-arteritt er inflammasjon i selve koronararteriene, men dette er sjeldnere årsak til angina og iskemisk hjertesykdom enn aterosklerose.

Hjertesvikt: Pasienter med RA har økt risiko for både systolisk og diastolisk hjertesvikt, uavhengig av iskemisk hjertesykdom. Dette kan skyldes en kombinasjon av kronisk inflammasjon, myokardfibrose og medikamentbivirkninger.

Sykdom i hjerteklaffer: Inflammatoriske prosesser kan føre til fortykkelse og dysfunksjon av hjerteklaffene.

Perikarditt er den vanligste primære hjertemanifestasjonen ved RA (Roman MJ, 2007). Perikarditt kan gi brystsmerter. Typisk forverres disse når pasienten ligger på ryggen eller ved dyp inspirasjon. I alvorlige tilfeller kan perikardvæskeansamling føre til perikardtamponade, en livstruende tilstand som krever akutt drenering. Perikarditten kan også være asymptomatisk.

Risiko for hjerteinfarkt. Pasienter med RA har generelt en 1,5-2,0 ganger økt risiko for hjerteinfarkt sammenlignet med den generelle befolkningen. Denne risikoen er sammenlignbar med den risikoen som ses ved diabetes mellitus og understreker viktigheten av å redusere risikofaktorene. Risikoen er også assosiert med bruk av kortikosteroider når dosen tilsvarer prednisolon > 5mg/d over tid (So H, 2023). Dette understreker behovet for å titrere kortikosteroid-dosen ned til lavest mulig effektive nivå. Risikoen for hjerteinfarkt ved RA ser imidlertid ut til å være fallende de siste årene. Det kan skyldes en kombinasjon av bedre sykdomskontroll på RA med mer effektive legemidler, samt økt fokus på forebygging og behandling av tradisjonelle kardiovaskulære risikofaktorer (Schieir O, 2017; Alsing CL, 2023).

Ved mistanke om iskemisk koronar hjertesykdom hos en pasient med RA, bør symptomene vurderes i sammenheng med andre risikofaktorer som røking, diabetes, hypertoni og høyt kolesterol (Semb AG, 2020). En helhetlig risikovurdering og aggressiv behandling av disse risikofaktorene er avgjørende for å redusere den kardiovaskulære risikoen hos RA-pasienter. Hos pasienter med høy risiko for hjerte-karsykdommer anbefales forsiktighet med JAK-hemmere (tsDMARDs). Dette skyldes at enkelte studier har tydet på at disse legemidlene kan øke risikoen for alvorlige kardiovaskulære komplikasjoner ved hjerte-karsykdom mer enn f. eks TNF-hemmere (Aymon R, 2024), selv om dette er et område under kontinuerlig forskning og diskusjon. Klinisk beslutningstaking bør alltid baseres på en individuell nytte-risiko-vurdering.

Hudmanifestasjoner

RA kan gi en rekke hudmanifestasjoner som varierer i alvorlighetsgrad. De kan være nyttige diagnostiske og prognostiske holdepunkter (Diaz MJ, 2023).

Revmatoide knuter (noduli) er den vanligste hudmanifestasjonen ved RA med forekomst hos ca. 20% av pasientene. Eldre studier indikerte en høyere forekomst, men med nyere og mer effektive medikamenter er forekomsten trolig fallende.

Revmaknuter ses ofte på ekstensorsiden av albuer og fingre (trykkutsatte områder) hos pasienter med seropositiv RA. De er sterkest assosiert med seropositiv RA, det vil si tilstedeværelse av revmatoid faktor (RF) og/eller anti-CCP-antistoffer. Andre predisponerende faktorer er høy alder og røking. Revmaknuter er dermed en prognostisk ugunstig faktor (Ljung L, 2024).

Andre hudsymptomer: 

• Periungual inflammasjon: Inflammasjon i vevet rundt neglene kan observeres, ofte som erythem og hevelse. Periungal inflammasjon er en form for vaskulitt i små kar i neglefolden eller neglebåndsområdet.
  • Negleforandringer. Betennelsen kan føre til forandringer også i selve neglen i form av striper, riller (longitudinal ridging), sprø negler eller at neglen løsner fra neglesengen (onykolyse).
  • Splint blødninger er små, rød-brune flekker under neglen som ligner fliser.
  • Periunguale infarkter: Små områder med nekrose rundt neglene som et tegn på vaskulitt.
• Ulcerasjoner og digitalt gangren ved iskemi. I mer alvorlige tilfeller av RA kan sirkulasjonsforstyrrelser føre til ulcerasjoner og i verste fall digitalt gangren på grunn av iskemi (Cojocaru M, 2010). 
• Revmatoid vaskulitt i huden ses oftest ved langvarig og alvorlig sykdomsforløp og hos pasienter med RF/anti-CCP-antistoffer (seropositiv RA).
  • Vaskulitt i små kar kan gi hudblødninger, slik som petekkier (små) og purpura (større områder).
  • Vaskulitt i større kar kan føre til mer omfattende og alvorlige vevsnekroser som krever umiddelbar medisinsk intervensjon (vennligst se også eget kapittel om iskemi).
• Ekkymoser. På grunn av den kronisk inflammasjon og ofte langvarig bruk av kortikosteroider kan huden bli skjør, tynn med subkutane blødninger.
• Andre:
  • Neutrofile dermatoser er består av en ansamling av nøytrofile granulocytter i huden, som f.eks. Sweet’s syndrom  og pyoderma gangrenosum.
  • Interstitiell granulomatøs dermatitt kjennetegnes ved røde plakk eller kuler som kan ligne eksem.
  • Palmart erytem

 Lungesykdom/revmatoide lungemanifestasjoner

Lungemanifestasjoner ved RA (revmatoid lungesykdom) er en kan indikere dårlig prognose. Sykdomsutviklingen kan være akutt eller gradvis over flere år (Kadura S, 2021).

Vanlige lungemanifestasjoner

Pleuritt og pleuravæske: Inflammasjon i pleura med pleuravæske er relativt vanlig. Den er ofte ensidig og forårsaker smerter ved respirasjon. Pleuritt kan være det første symptomet på RA eller debutere samtidig med artritt (Yokosuka T, 2013).

Interstitiell lungesykdom (ILD) er en alvorlig komplikasjon som kan debutere før RA-diagnosen (Hyldgaard C, 2017), men oftest senere i forløpet. ILD ved RA er assosiert med flere risikofaktorer:

• • Genetisk disposisjon (spesielt MUC5B-promotervarianten)
  • Høy alder
  • Mannlig kjønn
  • Tobakksrøking
  • Seropositivitet (RF) og/eller a-CCP) (Junge PA, 2018).

ILD er ofte asymptomatisk i tidlig fase, men symptomer som belastningsdyspné og tørrhoste er funnet hos 7,7% ved RA (life-time risk) sammenlignet med 0,9% hos non-RA kontroller. Lungesykdommen begynner etter RA-debut hos over 80%. Eldre pasienter, menn og de med alvorlig RA er spesielt utsatt (Bongartz T, 2010; Kelly CA, 2014).

Revmaknuter (noduli) i lungene kan forekomme ved langvarig, aCCP-positiv RA og da ofte samtidig med subkutane revmaknuter. I lungene er de typisk lokalisert i interlobære septa og subpleurale områder. De varierer i størrelse fra få millimeter til flere centimeter. Histologisk ses sentral fibrinoid nekrose og palisade-dannende mononukleære celler. I sjeldne tilfeller kan knutene rupturere og føre til pleuravæske, bronkopleural fistel og infeksjon. Differensialdiagnostisk kan sarkoidose, granulomatose med polyarteritt (GPA), bronkialcancer, pulmonalt lymfom, histiocytose og metastaser vurderes.

Caplans syndrom: Et sjeldent syndrom som består av RA og pneumokoniose (lungesykdom forårsaket av innånding av støv, f.eks. kullstøv). Ofte ses lungenoduli på 0,5 cm eller større. Syndromet ble beskrevet blant kullgruvearbeidere i 1953 av den britiske legen Antony Caplan (Schreiber J. 2010).

Andre Lungesykdommer:

• Astma-lignende tilstand med bronkial hyperreaktivitet.
• Bronkiolitt, inkludert follikulær bronkiolitt (HRCT viser sentrolobulære peribronkiale mikronoduli uten “honeycombing”, ofte relatert til kronisk infeksjon).
• Obliterativ bronkiolitt: En alvorlig tilstand med akutt start og raskt progredierende dyspné, oftest hos kvinner med aCCP-antistoffer og langvarig sykdom. Sulfasalazin kan være en utløsende faktor i noen tilfeller. HRCT viser sentrolobulært emfysem, bronkiektasier, bronkial veggfortykkelse og et mosaikk-mønster. Lungefunksjonstester viser obstruksjon med normal DLCO (diffusjonskapasitet for karbonmonoksid).
• Lungekreft er ingen direkte komplikasjon, men seropositiv RA øker risikoen for lungekreft med ca. 50% (Brooks RT, 2024).

Diagnostikk av Revmatoid Lungesykdom

• Anamnese: Grundig kartlegging av symptomer som belastningsdyspné, tørrhoste og ubehag i brystet.
• Klinisk undersøkelse: Inkluderer auskultasjon av lungene (krepitasjoner).
• Bildediagnostikk: Høyoppløselig CT (HRCT) av lungene for å påvise og kartlegge lungesykdom ved RA. Konvensjonell røntgen er lite sensitiv, slik at bare 5 % av tilfellene oppdages ved vanlig røntgen thoraks (Ascherman DP, 2010). HRCT av lunger innebærer lavere radiologisk stråling enn konvensjonell CT og bør benyttes for å kartlegge lunge-manifestasjoner hos pasienter med risikofaktorer (f.eks. aCCP-positivitet) og ved symptomer (Hyldgaard C, 2023). Vanlige mønstre på HRCT inkluderer (Kelly C, 2016):
  • Usal interstital pneumonia (UIP): Vanligere og har generelt dårligere prognose.
  • Nonspecific interstitial pneumonia (NSIP): Generelt bedre prognose enn UIP (Yunt ZX, 2017).
  • Organized/organiserende pneumonia (OP): Sjeldnere.

• Lungefunksjonstester: Flere målinger over tid er viktig for å vurdere progresjon.
• 6-minutters gangtest: For å vurdere funksjonell kapasitet.
• Lungelegevurdering: Spesialistvurdering er ofte nødvendig.

Ubehandlet er det risiko for at inflammatoriske, interstitielle lungemanifestasjoner progredierer og danner irreversibel fibrose med lungesvikt på sikt (Atzeni F, 2014).

Medikamentrelatert lungesykdom.

Det er viktig å skille revmatoid lungesykdom (se ovenfor) fra sjeldne medikamentutløste lungebivirkninger, men differensialdiagnostikken kan være utfordrende. Medikamentutløst lungesykdom ved RA er sjelden, noe som krever grundig vurdering av differensialdiagnoser.

• Blant DMARDs er hypersensitivitets-pneumonitt utløst av metotreksat og leflunomid (Arava) mest kjent, selv om prospektive studier har vist lav forekomst (Fragoulis GE, 2019). Symptomene debuterer oftest det første behandlingsåret og omfatter dyspne, tørrhoste og pleurasmerter. Lungefunksjonstester viser nedsatt lungekapasitet og ved HRCT-undersøkelser beskrives interstitiell lungesykdom med mattglass-fortetninger (NSIP) i begge lunger. Lungefibrose er ikke typisk og er neppe direkte relatert til metotreksat (Dawson JK, 2021).
• TNF-$\alpha$-hemmere og leflunomid (Arava) kan i sjeldne tilfeller også utløse eller forverre lungesykdom. Spesielt utsatt er pasienter med preeksisterende lungesykdom, røkere, alder over 60 år og hypoalbuminemi. Per 2025 mangler kontrollerte studiedata, men forsiktighet med disse medikamentene ved kjent RA-ILD bør utvises i tråd med anbefalinger fra British Society for Rheumatology (Holroyd CR, 2019).

Behandling og monitorering av revmatoid lungesykdom

Behandlingen av RA med lungesykdom krever en individualisert tilnærming som kan inkludere:

• Immunsuppressiva: Mykofenolat, azatioprin, rituksimab (Mena-Vazqueres N, 2022) eller cyklofosfamid (i alvorlige tilfeller) i kombinasjon med kortikosteroider.
• Biologiske legemidler: Tocilizumab er et alternativ (Johnson SR, 2024). Data fra studier av abatacept eller JAK-inhibitorer kan tyde på at stabilisering av lungemanifestasjonen er mulig (Tardella M, 2022).
• Metotreksat: Kan også benyttes (Kiely P, 2019). Til tross for bekymringer om lungebivirkninger (som kan være vanskelig å skille fra primære lungemanifestasjoner), har en vist at behandling med metotreksat kan bedre prognosen/overlevelsen ved lungemanifestasjoner ved RA (Rojas-Serrano J, 2017). Bruk av metotreksat bør derfor vurderes nøye og indikasjonen (der nytten overstiger risikoen) bør dokumenteres spesielt.
• Antifibrotisk terapi: Medikamenter som nintedanib (Ofev) kan redusere progresjonen av lungefibrose ved RA-ILD, men stanser ikke utviklingen fullstendig på lik linje med lungefibrose generelt (Matteson EL, 2022).

Monitorering: Kontroller må tilpasses det individuelle forløpet. Ved mistanke om progresjon utføres hyppigere klinisk vurdering (f. eks. hver 3. måned) og lungefunksjonstester minst én gang årlig. HRCT vurderes basert på klinisk bilde og eventuell forverring av lungefunksjon.

Muskler

RA affiserer primært leddene, men kan også påvirke musklene, ofte som en konsekvens av artritt og den generelle inflammatoriske prosessen.

• Myalgi: Muskelsmerter er vanlig ved RA.
• Muskelatrofi: Redusert muskelmasse, ofte relatert til inaktivitet, kronisk inflammasjon og medisinbruk (f.eks. kortikosteroider).
• Myositt: Sjelden, men ekte muskelbetennelse kan forekomme ved RA, selv om den er mer typisk for andre autoimmune sykdommer som polymyositt.
• Fibromyalgi kan påvises hos ca. 20 % med RA (mot ca. 2% i den generelle befolkningen. Årsaken kan være at grunnsykdommen (RA) virker sensitiviserende (Minhas D, 2023).

Nervesystemet

RA kan også påvirke nervesystemet, spesielt det perifere nervesystemet.

Perifer nevropati

Noen RA-pasienter utvikler perifer nevropati i armer og ben. Dette kan manifestere seg med symptomer som parestesier, smerter og muskelsvakhet i de affiserte områdene.

-KarpaItunnelsyndrom. Dette er den hyppigste formen for nevropati ved RA. Karpasltunnelsyndrom oppstår når nervus medianus blir komprimert ved håndleddet. Kompresjonen kan føre til smerter, nummenhet og prikking i tommel, pekefinger, langfinger og en del av ringfingeren. 

-Andre nerver som kan rammes av kompresjon inkluderer:

• Nervus medianus kan også komprimeres proksimalt på underarmen i ved muskelen pronator teres (pronator teres syndrom).
• Nervus tibialis kan ved kompresjon dorsalt for mediale malleol (ankelen) forårsake smerter i tær, hæl og fotsåle (tarsal tunnel syndrom).
• Nervus ulnaris kan også komprimeres, oftest i albueområdet ved sulcus nervus ulnaris (cubitaltunnelsyndrom), noe som gir smerter og nummenhet i lillefingeren og halve ringfingeren, samt svakhet i hånden.

Klinisk skilles perifer nevropati fra cervikal myelopati assosiert med RA-affeksjon i nakkevirvlene (se eget avsnitt om dette) (Nadkar MY, 2001). 

Sentralnervesystemet (CNS)

Sentralnervesystemet (hjerne og ryggmarg) påvirkes i sjeldne tilfeller, men kan være alvorlig:

• CNS-vaskulitt: Inflammasjon i blodårene i hjernen eller ryggmargen.
• RA-noduli i hjernen: Revmatiske knuter i hjernevevet.
• Meningitt: inflammasjon i hjernehinnene.
• Demyeliniserende sykdom: Myelinskjeden rundt nervefibrene skades. En sammenheng med bruk av TNF-$\alpha$-hemmere diskuteres (Atzeni F, 2018).

RA og Alzheimers sykdom. Epidemiologiske studier tyder på en redusert forekomst av Alzheimers sykdom ved RA. Årsaken er ukjent, men forklaringer inkluderer potensielle effekter av NSAIDS, DMARDs eller TNF-α hemmere (Policcchio S, 2017) eller en sammenheng med nivåer av proinflammatoriske cytokiner og GM-CSF i spinalvæsken. Dersom en sammenheng blir bekreftet, kan det åpne for nye behandlingsmuligheter for Alzheimers sykdom (Taipa R, 2019). (Vennligst se også eget kapittel om cerebral iskemi).

Nyremanifestasjoner

Mens primær nyreaffeksjon direkte forårsaket av revmatoid artritt (RA) er sjelden, kan nyrene likevel påvirkes på flere måter:

Vaskulitt. En sjelden, men alvorlig form for nyreaffeksjon er systemisk vaskulitt assosiert med RA (Nadkar MY, 2001). Inflammasjonen i blodårene direkte skade nyrevevet.

Medikamentbivirkninger. Den hyppigste årsaken til nyrepåvirkning hos RA-pasienter er bivirkning av medikamenter. Dette gjelder flere legemidler mot RA, inkludert NSAIDs (hemmer produksjonen av prostaglandiner og dermed nyregjennomblødningen) enkelte DMARDs (ciclosporin). I tillegg kan redusert nyrefunksjon medføre toksiske nivåer av metotrexat og JAK-hemmere som elimineres via nyrene (Tyczynska KM, 2024).

Nyreamyloidose (sekundær AA-amyloidose) er blitt en sjelden komplikasjon, men den kan fortsatt utvikles ved langvarig og utilstrekkelig behandlet RA (Shinichi IADA, 2002). Ved sekundær amyloidose avsettes  serumamyloid A (SAA) i ulike organer, inkludert nyrene. Dette fører til progressiv skade på glomeruli og proteinuri som kan progrediere til nyresvikt.

Risikoen for nyrepåvirkning ved RA understreker behovet for en grundig medikamentanamnese, regelmessig blodtrykksmåling og systematiske urinundersøkelser i forløpet hos alle RA-pasienter.

Skjelettaffeksjon 

• Generell osteoporose: RA disponerer via systemisk inflammasjon (pro-inflammatoriske cytokiner stimulerer osteoklaster og hemmer osteoblaster), inaktivitet og behandling med kortikosteroider.
• Periartikulær osteopeni/osteoporose: Redusert bentetthet rundt de betente leddene er en tidlig manifestasjon av RA.
• Aseptisk bennekrose (osteonekrose): Nekrose i benvev på grunn av manglende blodtilførsel ses hyppigst i hofter og skuldre. Dette er en alvorlig komplikasjon som kan skyldes sykdommen selv eller bruk av kortikosteroider.

Øyemanifestasjoner

RA kan påvirke øynene på flere måter, og noen av disse manifestasjonene kan være alvorlige.

• Tørre øyne (keratoconjunctivitis sicca, xeroftalmi) er den vanligste øyemanifestasjonen ved RA og forekommer hos ca. 10 % av pasientene. Dette er ofte en del av sekundært Sjøgrens syndrom. Ubehandlet tørre øyne kan føre til skade på hornhinnen og økt risiko for infeksjoner.
• Skleritt. Dette er en alvorlig komplikasjon som kan forårsake smerter, lysskyhet, rødhet i øyet og redusert syn. Kronisk eller ubehandlet skleritt kan føre til at sklera blir tynn og perforerer (skleromalacia perforans) med betydelig synstap på sikt. 
• Episkleritt er en mildere inflammasjon det tynne laget mellom bindehinnen og sklera. Symptomene inkluderer rødhet og lett ubehag, men sjelden smerte eller synspåvirkning. Tilstanden er ofte selvbegrensende, men lokalbehandling med antiinflammatoriske øyedråper kan være nødvendig i noen tilfeller.
• Keratitt. Symptomer omfatter smerte, lysskyhet, tåreflod og redusert syn. Keratitt kan være en direkte konsekvens av tørre øyne, men kan også skyldes vaskulitt eller andre inflammatoriske prosesser relatert til RA (Giles JT, 2019).

Utredning

Utredningen av RA omfatter anamnese, klinisk-, laboratorie- og bildediagnostiske undersøkelser. Biopsier er vanligvis unødvendige for diagnosen.

EULAR (European Alliance of Associations for Rheumatology) har anbefalt at alle med artritt får revmatologisk vurdering innen seks ukers og at DMARDs startes innen seks måneder dersom RA påvises (Combe B, 2016).

Anamnese.

RA-diagnosen bygger på en grundig vurdering av aktuelle symptomer (se ovenfor), en målrettet anamnese (se eget kapittel om målrettet anamnese) og kartlegging av eventuelle risikofaktorer (arv, miljø, røking).

Klinisk undersøkelse 

Den kliniske undersøkelsen fokuserer på leddsymptomer, ekstraartikulære manifestasjoner og differensialdiagnoser, samt en generell vurdering av helsetilstanden. Ved bekreftet RA-diagnose kan det være nyttig å notere de påvisbare variablene som inngår i standardisert måling av sykdomsaktivitet. Dette kan da gi grunnlag for en strukturert oppfølging. 

Laboratorieprøver.

En standardisert laboratoriepakke ved utredning av RA kan omfatte: Akuttfasereaksjon med CRP (ev. også SR). Andre blodprøver: hemoglobin (Hb), hvite blodlegemer/leukocytter med differensialtelling, trombocytter, ALP, ALAT, albumin, kreatinin, urinsyre (urat), gammaglobulin (IgG), s-elektroforese. Autoantistoffer: anti-CCP, RF, ANA. Infeksjonsserologi: Hepatitt B- og -C antistoff, IGRA-test (for tuberkulose), HIV hvis risikoadferd. Urin-stiks for å undersøke for protein og blod i urinen.

Tolkning av laboratorieprøver: 

-Akuttfasereaktanter: Forhøyet CRP og SR skyldes endringer i aktutt-fase-plasmaproteinene. Disse produseres av hepatocytter (stimulert av Interleukin-1 og -6) og har funksjoner som koagulasjon, fibrinolyse og fagocytose. CRP, serum amyloid protein A, fibrinogen, haptoglobin, C3 og gammaglobulin øker ved betennelsesreaksjoner, mens albumin og transferrin synker. Forhøyet CRP og SR (særlig kombinasjonen) predikerer erosiv sykdom og er nyttige for å vurdere behandlingsrespons og sykdomsaktivitet. Calprotectin korrelerer også med sykdomsaktiviteten og radiologisk progresjon, men er mindre brukt (Jonsson MK, 2017).

-Celletellinger: Ved høy sykdomsaktivitet over tid er inflammasjonsanemi vanlig. I motsetning til ferritin er transferrinreseptor er uavhengig av inflammasjon og forventes å være normal. Årsaken til inflammasjons-anemi er delvis hepcidin-indusert påvirkning av jernmetabolismen og redusert produksjon av erythropoietin (EPO). Jernmangelanemi (f. eks. etter blødninger eller redusert jernopptak) kan diagnostiseres ved høy transferrin reseptor (> 2,5 mg/L) og lavt serum ferritin (< 50 mikrogram/L). Vennligst les mer om anemi i eget kapittel.

Antall leukocytter måles for å utelukke leukopeni, særlig neutropeni (differensialtelling) som kan tyde på Feltys syndrom, LGL-syndrom, medikamentbivirkning eller benmargssykdom (Gazitt T, 2017). Neutropeni øker risikoen for infeksjon. Leukocytose med neutrofili ses ved kortikosteroid-behandling og iblant ved sykdomsresidiv (økt mobilisering fra depoter i benmarg).

Trombocytose følger ofte sykdomsaktiviteten/inflammasjonen. Trombocytopeni ses ved Feltys syndrom og som bivirkning av noen medikamenter (Farr M, 1983).

-Lever-enzymer og hepatittantistoffer: Før behandling med metotreksat og andre medikamenter må tegn til leversykdom, inklusiv hepatitt B og -C utelukkes. Forhøyet ASAT kan også være et symptom på myositt, og supplerende måling av kreatin-kinase (CK) anbefales i slike tilfeller. Andre årsaker til høye leverenzymer inkluderer alkohol, medikamenter og levermalignitet. Ved cholestase forventes spesielt høye verdier av alkalisk fosfatase (ALP) og g-GT (Craig E, 2017).

-Kreatinin og nyrefunksjonsprøver: Kreatinin i blodet og estimert glomerulær filtrasjonsrate (eGFR)  gi et godt bilde på nyrefunksjonen. Ved nedsatt nyrefunksjon akkumuleres DMARDs som metotreksat og JAK-hemmere i blodet og kan medføre toksisitet. Ved glomerulonefritt, amyloidose eller annen nyresykdom kan store mengder protein (mest albumin) utskilles gjennom nyrer (urin). Dette fører ytterligere nyreskade og til lavere albumin-nivå i blodet (Kapoor T, 2018).

-Andre undersøkelser: Urinsyre kan måles for å utelukke urinsyregikt som differensialdiagnose til RA. CK (kreatin-kinase) kan måles for å utelukke myositt/artritt-overlapp. Elektroforese og immunglobulin-G (IgG) kan være aktuell for å utelukke mangeltilstander (eget kapittel om ervervet immunsvikt). Før immunsuppressiv behandling skal tegn til tuberkulose utelukkes (IGRA), røntgen thoraks.

Immunologiske  undersøkelser

-Anti-CCP antistoffer og revmatoide faktorer (RF):

–Anti-CCP. Disse proteinene inneholder endret arginin som via PAD-enzym blir omdannet til citrullin. En lignende prosess ses ved at lysin blir til homocitrullin via cyanat enzym. Disse prosessene fører til at immunceller ikke gjenkjenner proteiner som eget vev (selvtoleransen brytes) og aktive T- og B-celler angriper vevet i et autoimmunt angrep. Påvisning av polyklonalt antistoff rettet mot citrullinerte antigener i synovium (som inneholder bl.a. fibrin) benyttes i diagnostikken av RA. Dette antistoffet omfatter de tidligere spesifisiteter som anti-perinukleær faktor, anti-keratin antistoff og anti-Sa antigen.

–Revmatoide Faktorer (RF) er autoantistoffer rettet mot kroppens egne IgG-antistoffer og påvises hos 80-90 % av pasienter med erosiv RA. De kan være av IgM, IgG eller IgA type. RF produseres lokalt i leddvæske og er assosiert med ekstraartikulære manifestasjoner. Slike autoantistoffer kan også produseres ved ulike infeksjoner, leversykdommer, sarkoidose m.m. 1-5% av friske personer, særlig eldre har RF i lave titere. Høye titer defineres som 2-3 ganger over øvre referanseområde. Data tyder på at seronegativ RA (RF-) har bedre prognose enn seropositiv RA (RF+), som i større grad assosieres med ekstra-artikulære manifestasjoner i lunger, hud og RA-vaskulitt (Derksen VFAM, 2017).

-Anti-nukleære antistoffer: ANA (vanligvis uten subgrupper) påvises hos 25 % ved RA. ANA er uten spesiell betydning dersom det ikke også foreligger symptomer på systemisk bindevevssykdom. Høy ANA (ofte med subrupper) ses ved overlapp mot systemisk lupus (“Rhupus”) eller ved myositt (Pipili C, 2009).

Bildediagnostikk

Ultralyd, CT og MR er etablerte metoder i diagnostikken av RA og har langt høyere presisjon enn konvensjonelle røntgenbilder (Aletaha D, 2010).

-Røntgen: Konvensjonelle røntgenbilder av begge hender og føtter brukes for å vurdere eventuelle leddskader og kan gi et sammenligningsgrunnlag for å følge sykdomsutviklingen fremover. Røntgen thoraks kan utelukke åpenbar lungesykdom (HRCT er mer sensitiv og spesifikk), mens røntgenbilder av nakken i fleksjon og ekstensjon kan brukes til å undersøke for tegn på artritt og instabilitet i nakken.

Røntgen kan typisk vise tegn på RA i form av leddnær osteoporose, avsmalning av leddspalten (tyder på brusksvinn) og erosjoner. Disse forandringene kan imidlertid være vanskelige (eller umulig) å oppdage på røntgen tidlig i sykdomsforløpet.

Larsens røntgengradering er en skala som brukes til å klassifisere alvorlighetsgraden av leddskade ved RA og baseres på røntgenbilder: (Larsen A, 1995)

• Grad 0: Normalt ledd
• Grad 1: Bløtdelshevelse / osteoporose / avsmalning
• Grad 2: En eller to erosjoner
• Grad 3: Flere erosjoner, leddspaltereduksjon
• Grad 4: Store erosjoner, leddspalten er nesten borte
• Grad 5: Totalt destruert ledd

-CT-undersøkelser: CT viser i prinsippet de samme forandringene som røntgen, men gir mer detaljerte bilder og er mer spesifikt (se illustrasjon ovenfor). Ulemper med CT er at de bruker relativt mye ioniserende stråling som kan skade DNA i cellene. I tillegg fremstilles ikke bløtvev like godt som på MR og ultralyd (Døhn UF, 2007).

–Ultralyd-undersøkelser: Med ultralyd kan man påvise tidlige tegn på RA. Den kan vises som væskeansamling i leddet (hydrops) og betennelse i leddhinnen (synovitt), samt små erosjoner i bein og brusk (Wakefield RJ, 2000). Ultralyd er dermed et nyttig verktøy i utredningen av RA. Undersøkelsen kan imidlertid være for tidkrevende for rutinemessig oppfølging av pasienter med kjent diagnose (Haavardsholm EA, 2016; Hammer HB, 2012). Vennligst les om ultralydundersøkelse også i eget kapittel.

-MR-undersøkelser: MR gir relativt detaljerte bilder av alle deler av leddene og omkringliggende strukturer. Undersøkelsen er spesielt nyttig for å vurdere inflammasjon og strukturell leddskade. MR gir informasjon for diagnostisering, prognostisk vurdering og monitorering av behandlingsrespons.

Studier har vist at MR kan identifisere pasienter med høy risiko for erosiv sykdom. Funn som erosjoner, synovitt og benmargsødem på MR predikterer senere leddskader (Haavardsholm et al, ARD 2008 Hetland et al, ARD 2009).

MR kan også brukes til å vurdere om ryggmargen og hjernestammen er påvirket ved RA. Supplerende CT er imidlertid nødvendig før eventuell kirurgisk intervensjon (Manczak M, 2017).

Biopsi

Selv om biopsi sjelden er nødvendig for å diagnostisere RA, kan den i noen tilfeller bekrefte diagnosen eller utelukke andre tilstander.

En synovialbiopsi kan gi verdifull informasjon om patogenesen ved RA. Allerede tidlig i sykdomsforløpet kan man påvise inflammatoriske celler i synovialmembranen. Sykdommen kjennetegnes av økt antall monocytter og en fortykkelse av synovialhinnen med villøse utvekster (synovitt) som vokser inn mot leddhulen.

Vaskulitt i små kar kan påvises i revmatiske knuter (noduli) hos noen pasienter med RA. Biopsi av en slik knute kan vise tegn på vaskulitt og kronisk granulomatøs betennelse.

Diagnose og klassifikasjonskriterier

Mange bruker også klassifikasjonskriteriene for å diagnostisere i klinisk hverdag, hvorav 2010 ACR/EULAR kriteriene er mest aktuelle (se nedenfor).

Mål for sykdomsaktivitet

Det er utarbeidet standardiserte metoder. Vennligst les i eget kapittel om skåring av sykdomsaktivitet og organskade.

Ulike typer RA

-Preklinisk RA kan defineres som en tidlig fase, før artritt oppstår. Det kan gjelde a-CCP positive personer, kanskje også med RA i nærmeste slekt som opplever begynnende leddsmerter. Det kan diskuteres om pasienter med MR-funn tydende på (subklinisk) artritt eller med forhøyet CRP som tegn på systemisk inflammasjon også tilhører denne gruppen eller om de representerer “tidlig RA”.

-Tidlig RA

Ved undersøkelse av pasienter med alle former for artritt av mindre enn to ukers varighet utvikler ca. 10% RA, over 30% udifferensiert artritt og resten har andre former for artritt, ofte infeksiøs artritt, reaktiv artritt, andre spondyloartritter, krystallartritt eller systemiske bindevevssykdommer (Mil A, 2006).

Definisjonen av tidlig RA varierer. En studie med norske pasienter definerte tidlig RA som symptomvarighet under to år hos personer over 18 år, med revmatoid faktor eller anti-CCP-antistoffer eller forhøyet CRP (Hetland LM, 2020). “Veldig tidlig artritt” kan defineres ved sykdomsvarighet under 12 uker fra debut av første symptom. Begrepene “tidlig-” og “veldig tidlig artritt” er relevante fordi noen pasienter utvikler erosjoner og leddskade allerede innen denne tiden (Bosello S, 2010).

Typisk for tidlig RA er debut med smerte, stivhet eller hevelse i flere ledd (Singh JA, 2012). Diagnosen kan baseres på symmetrisk artritt i MCP-, PIP- eller MTP-ledd, høye nivåer av anti-CCP og/eller revmafaktor (RF), samt økt CRP og senkningsreaksjon (SR) (Radu R-F, 2021).

Tidlig behandling er essensielt for å forhindre leddskader (Sundlisæter NP, 2018). Imidlertid kan det være forsinkelser i henvisning til revmatolog, noe som kan føre til at pasienten ikke får spesialistvurdering innenfor tidsrammen for tidlig artritt. Ventetider settes sammen av at pasienter venter før de kontakter fastlege. Deretter bruker fastlegen tid på utredning og henvisning og sykehus/spesialist som dessuten har ventetid. Uten spesielle tiltak kan den samlede ventetiden er overstiger tids-definisjonen på tidlig artritt (Palm Ø, 2004). Det er derfor opprettet “tidlig artritt-klinikker” uten ventetider for spesialist-vurdering (Nisar MK, 2019).

Klassifikasjonskriteriene for RA (2010) er ikke like gode for klassifisering av tidlig artritt som ved etablert sykdom (Mjaavatten MD, 2013), EULAR har derfor utarbeidet egne retningslinjer (Combe B, 2016).

-Seropositiv RA versus seronegativ RA

Seropositiv RA (anti-CCP eller RF er positive) er den vanligste formen og utgjør 80-90 % av alle RA-tilfeller. Seropositivitet har tradisjonelt vært ansett som et tegn på et mer alvorlig og destruktivt sykdomsforløp, men nyere forskning har vist at også seronegativ RA kan føre til erosjoner og leddskade, og at behovet for behandling kan være like stort (Norberg LG, 2018). Også når en vurderer pasientrapporterte utfall som inkluderer fysisk funksjon og redusert arbeidsevne er det ingen forskjell mellom seropositiv- og seronegativ RA (Boer AC, 2018).

-Non-erosiv RA er en form for RA uten påviselige erosjoner etter flere års sykdom. Det er omdiskutert om dette i de fleste tilfeller faktisk er revmatoid artritt. Det er spesielt viktig å vurdere differensialdiagnoser. (se nedenfor).

-RA hos eldre personer (Senil RA eller LORA). Senil RA kalles også LORA (Late Onset RA) (Korkmaz C, 2017). Denne formen for RA debuterer etter 60-65 års alder. Opprinnelig ble denne tilstanden beskrevet som en benign form, ofte seronegativ. Imidlertid kan sykdomsforløpet være aggressivt med en akutt debut, systemisk inflammasjon, polymyalgia revmatika-lignende symptomer, affeksjon av store ledd og dårligere prognose. Dette kan delvis skyldes komorbiditet, polyfarmasi, kognitiv svikt, depresjon og falltendens i høy alder. Dessuten kan inflammasjonsmarkørene IL-6 og CRP ofte være høyere hos personer med senil RA, mens TNF∝ og revmafaktorer generelt er lavere (Serhal L, 2020). RS3PE (remittering seronegativ symmetrisk synovitis med pitting ødem), erosiv (azotemisk) osteoarthropati og polymyalgia revmatika er de vanligste differensialdiagnoser til senil RA/LORA..

-Malign eller Systemisk RA

Malign (ikke kreft) eller systemisk RA er en sjelden, aggressiv form for RA som oftere rammer menn i alderen 60-70 år. Sykdomsbildet preges av lite eksudativ synovitt (“tørr”), hyppig serositt (pleuritt, perikarditt), vaskulitt og revmatiske knuter (noduli). Det kan også utvikles komplikasjoner som koronar-angiitt, polynevropati, interstitiell Iungesykdom, glomerulonefritt, episkleritt og skleritt. Vekttap er vanlig (Lilleby V & Gran. Tidsskriftet 1997; 117: 4223-5). 

Differensialdiagnoser

Mange tilstander kan ligne på RA, spesielt i tidlig sykdomsfase og når anti-CCP er negativ (seronegativ RA) (Paalanen R, 2020). En relativt presis diagnostisk vurdering kan baseres på antall affiserte ledd og deres lokalisering. Man kan klassifisere artritt som monoartritt (ett ledd), oligoartritt (2-4 ledd) eller polyartritt (5 eller flere ledd). For mer informasjon om disse artritt-typene, se eget kapittel om artritt-diagnoser.

For en revmatolog i spesialisering er det viktig å være kjent med “mimickers” for RA, slik at korrekt diagnose og behandling sikres. Ofte er psoriasisartritt en (seronegativ) differensialdiagnose.

• Artrose (CMC-1, PIP, DIP og MTP-1, normale inflammasjons-parametere). Degenerativ leddsykdom som primært rammer vektbærende ledd og ofte presenterer med smerter og stivhet, men uten systemisk inflammasjon.
  • Kan ramme lignende ledd som RA, spesielt i hendene, men mangler typisk symmetrisk affeksjon og systemiske symptomer. Normale inflammasjonsparametere og fravær av a-CCP skiller den fra RA.
• Borrelia-artritt: Oftest artritt i ett kne noen uker etter bitt av skoglått, særlig der denne ikke ble fjernet raskt. Artritt er forårsaket av Borrelia burgdorferi-bakterien.
  • Borrelia-artritt forløper oftest monoartikulært og er assosiert med erythema migrans.
• Erosiv osteopati (mixed arthritis/blandet artrose og artritt): En form for artrose med radiologiske tegn på både degenerasjon og inflammasjon som kan føre til erosjoner og ligne RA.
• IBD. Artritt ved inflammatoriske tarmsykdommer (IBD): Assosiert med Crohns sykdom eller ulcerøs kolitt. Perifer artritt eller aksial spondyloartritt er vanligste ekstraintestinale manifestasjon.
  • Gastrointestinale symptomer og assosiasjon med IBD skiller den fra RA.
• Infeksiøs/septisk artritt: Akutt artritt forårsaket av bakteriell infeksjon i leddet er preget av smerter, hevelse, rødhet og feber. Borrelia- og tuberkulose-artritt og forløper ofte mindre dramatisk.
  • Feber, ensidig affeksjon og purulent leddvæske skiller den fra RA.
• Kreftbehandling med sjekkpunkthemmere; Immunrelaterte bivirkninger av sjekkpunkthemmere, inkludert artralgi, artritt og myalgi.
  • Anamnese med kreftbehandling og rask debut skiller den fra RA (Steven NM, 2019).
• Kryoglobulinemi syndromet: Systemisk vaskulitt forårsaket av kryoglobuliner. Kan være assosiert med hepatitt C.
  • Kan presentere med artritt, vaskulitt og revmatoid faktor, men hudmanifestasjoner, systemiske symptomer og assosiasjon med hepatitt C skiller den fra RA.
• Palindrom revmatisme: Episodisk artritt med selvbegrensende anfall av leddhevelse og smerter.
  • Kan presentere seg med polyartikulær artritt, men det episodiske forløpet og fravær av ledderosjoner skiller den fra RA. Anti-CCP kan være positiv ved begge tilstander.
• Paramalign artritt: Artritt assosiert med malignitet. Debut før, samtidig med eller etter kreftdiagnose.
  • Kan etterligne (seronegativ) RA klinisk, men anamnese med malignitet og rask debut skiller den fra RA.
• Polymyalgia revmatika (PMR): Preget av smerter og stivhet i proksimale muskler, alltid eldre individer (alltid ≥50 år, oftest >60 år).
  • Presenterer seg med raskt innsettende stivhet i proksimale muskler og forhøyede inflammasjonsparametere. Vanligvis fravær av synovial inflammasjon/artritt og a-CCP skiller den fra RA.
• Psoriasisartritt: Assosiert med psoriasis.
  • Typisk med perifer artritt, men hudmanifestasjoner av psoriasis, negativ revmatoid faktor og a-CCP. Ofte asymmetrisk leddaffeksjon og affiserer DIP-ledd. Karakteristisk radiologisk bilde kan også bidra til å skille den fra RA.
• Pyrofosfat-artritt (kondrokalsinose, pseudogikt, eldre personer): Akutt artritt forårsaket av krystaller av kalsiumpyrofosfat i leddet. Ofte monoartikulær og rammer oftest ett kne.
  • Akutt leddinflammasjon er vanligst, selv om kroniske artrose-lignende forløp også forekommer. Karakteristisk radiologisk bilde med bruskkalk og identifikasjon av krystaller i leddvæsken skiller den fra RA.
• Reaktiv artritt: Inflammatorisk artritt utløst av en forutgående (uker) infeksjon i mage-tarmkanalen eller urogenitaltraktus.
  • Anamnese med forutgående infeksjon, noen få affiserte store ledd, negativ a-CCP og noen ekstraartikulære manifestasjoner (øye, hud, entesitt, genitalia) skiller den fra RA.
• Retikulohistocytose, multisentrisk: Sjelden systemisk sykdom med nodulære hudlesjoner og destruktiv artritt.
  • Polyartikulær artritt og erosjoner, men hudlesjoner, systemiske manifestasjoner og fravær av a-CCP skiller den fra RA.
• RS3PE: Inflammatorisk sykdom preget av symmetrisk hevelse/ødem i hender og føtter, daktylitt og palmart erytem.
  • Symmetrisk hevelse i hender, men daktylitt, palmar erytem, og fravær av erosjoner skiller den fra RA.
• Sarkoidose: Granulomatøs inflammasjon i forskjellige organer, inkludert lunger, hud og ledd.: 
  • Kan presentere seg med artritt, men lunge- og hudmanifestasjoner, hiluslymfadenopati og forhøyet ACE-nivå kan skille den fra RA.
  • Løfgrens syndrom; Akutt form for sarkoidose med erythema nodosum, bilateral hiluslymfadenopati og artritt/artralgi i begge ankel-områder. Artritt, men den akutte debuten, erythema nodosum, og hiluslymfadenopati skiller den fra RA.
• Systemisk lupus (SLE) og andre systemiske bindevevssykdommer: Autoimmune sykdommer med multiorgan affeksjon, inkludert artritt, hudutslett, renal involvering og hematologiske avvik.
  • Systemiske manifestasjoner, spesifikke autoantistoffer og karakteristiske kliniske funn skiller dem fra RA.
• Urinsyregikt: Inflammatorisk artritt forårsaket av urinsyrekrystaller i leddet, ofte monoartikulær og rammer stortåens grunnledd (MTP-1) i form av podagra.
  • Ofte akutt leddinflammasjon og karakteristisk affeksjonen av stortåen, hyperurikemi og identifikasjon av krystaller i leddvæsken skiller den fra RA.
• Viral akutt polyartritt: Akutt artritt utløst av viral infeksjon, ofte polyartikulær og selvbegrensende.
  • Den akutte debuten, assosiasjon med viral infeksjon og selvbegrensende forløp skiller den fra RA. Parvovirus B19, Hepatitt -B og -C, Alfa-virus inklusiv Chikungunya: reise-anamnese: Triade: feber, artritt, utslett, rubella (blant ikke-vaksinerte).
• Whipples sykdom: Lavgradig infeksjonssykdom med seronegativ, intermitterende artritt som forutgår generelle og gastrointestinale symptomer på Whipples med opp til flere år.

Behandling

Overordnede behandlingsprinsipper ved RA legger vekt på pasientmedvirkning i valg av behandling. Behandlingen tilpasses sykdomsaktivitet, pasientsikkerhet, komorbiditet og sykdomsforløp. Revmatologer er spesialistene som vanligvis initierer og følger opp spesifikk medikasjon (Smolen JS, 2020).

Forebyggende tiltak.

For genetisk disponerte personer kan det være av betydning å redusere risikoen for å utvikle sykdommen. Det viktigste er å unngå de livsstilsfaktorer som er vist å være ugunstige:

• Det gjelder i første rekke ikke å røke. Røking er en selvstendig risikofaktor (Deane KD, 2017).
• Et balansert kosthold med fokus på inntak av omega-3 fettsyrer f. eks. fra fisk anbefales (Costembader KH , 2024). Årsaken kan være at fiskeoljer inkorporeres i cellulære plasmamembraner der de har en langvarig antiinflammatorisk effekt (Kremer JM, 2024).
• Vitamin-D-mangel er ugunstig, men supplerende vitamin-inntak utover mangeltilstander har ikke vist sikker effekt over tid (Costembader KH , 2024).

Metotreksat som forebyggende behandling har ikke vist effekt blant disponerte, a-CCP positive personer (Dumoulin QA, 2024).

Ikke-medikamentell behandling

• Kosthold/ernæring: Pasienter er ofte interessert i hvordan kosthold kan påvirke RA, men effekten av spesifikke kostholdsendringer er ikke godt dokumentert. Et sunt og balansert kosthold anbefales generelt (Gioa C, 2020). Omega-3 fettsyrer f. eks. fra fisk kan ha en antiinflammatorisk effekt (Costembader KH , 2024).
• Mikrobiota. Tarmfloraen (mikrobiota) kan ha betydning for sykdomsaktivitet, men det er fortsatt uklart om RA kan behandles ved å påvirke mikrobiotaen (Zhao T, 2022). 
• Tverrfaglig behandling: Revmatologisk behandling krever ofte samarbeid mellom ulike faggrupper. Disse omfatter ortopeder, fysioterapeuter, ergoterapeuter, sosionomer og sykepleiere (Steultjens EJM, 2002).
• Revmakirurgi har som mål å lindre smerte, korrigere feilstillinger, gjenopprette funksjon og forhindre ytterligere leddødeleggelse. Revmakirurgi omfatter synovektomi, artroskopi, osteotomi, artroser, metatarsal hode excision artroplastikker eller innsetting av totalproteser (Trieb K, 2009). Vennligst les om revmakirurgi i eget kapittel.
• Ved ustabilitet i nakken (cervikal affeksjon) kan en stiv nakkekrage være nødvendig. Kirurgisk behandling vurderes ved glidning over 8 millimeter og/eller symptomer på myelopati (kraftsvekkelse, smerter i bakhodet / parestesier). Kirurgisk stabilisering har vanligvis få komplikasjoner, de fleste oppnår mindre symptomer (Wolfs JF, Kloppenburg M, 2009). 

Medikamentell behandling 

Behandlingsmulighetene for RA er blitt betydelig utvidet de siste tiårene. Nyere behandlingsmetoder har ført til bedring i både fysisk funksjon og prognose ved RA. Sykdomsremisjon uten radiografisk skade eller progresjon er nå et realistisk mål.

Utfordringer. RA-behandling skal vanligvis pågå i flere år. Det er da spesielt viktig å unngå bivirkninger og sikre at pasientene følger behandlingsanbefalingene. Studier har vist at pasientmedvirkning i behandlingsvalg (shared decision making) kan øke etterlevelsen av behandlingen.(Barton JL, 2020).

Pasientinformasjon. Det er viktig å gi pasienten grundig informasjon om sykdommen, behandlingsalternativer og mulige bivirkninger. Da kan uheldig auto-seponering eller annen manglende oppfølging fra pasientens side som årsak til behandlingssvikt unngås. Mange revmatologiske avdelinger tilbyr tilrettelagte kurs for pasienter og ledsagere, og det arrangeres møter og kurs i samarbeid med pasientorganisasjonene. I tillegg ligger pasientinformasjon om sykdommer på Norsk Revmatikerforbunds hjemmesider. Informasjon om legemidler kan hentes fra Norsk Revmatologisk Forening/Legeforeningen. Når behandlingen styres av spesialist i revmatologi og etter anbefalte retningslinjer, har norske data vist at remisjon oppnås hyppigere. Dette er ofte avgjørende for god prognose (Aga AB, 2013).

Medikamentgrupper:

Analgetika: De fleste RA-pasientene trenger symptomatisk behandling med analgetika i tillegg til NSAIDs og DMARDs. Paracetamol er vanligvis førstevalget, men i noen få tilfeller kan opioider eller kombinasjonspreparater med opioider (f eks Pinex forte) være nødvendig for kortvarig bruk. Langtidsbruk av opioider bør unngås på grunn risiko for avhengighet (NICE Guideline, 2018). Vennligst les mer om analgetika i eget kapittel.

Det er verdt å merke seg at RA-pasienter som starter med et biologisk legemiddel eller JAK-hemmer angir en klar bedring av smerte. Effekten skyldes mest sannsynlig redusert inflammatorisk aktivitet. Uansett kan behandlingen senke behovet for supplerende analgetika (Eberhardt A, 2025).

NSAIDs (ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler): Disse er blant de eldste medikamentene vi bruker mot symptomer som smerte, feber og inflammasjon. De virker raskt ved at de hemmer prostaglandin-syntesen. NSAIDs påvirker imidlertid kun symptomene og ikke sykdomsprogresjonen og brukes derfor vanligvis i kombinasjon med DMARDs ved aktiv RA. Ulike NSAIDs har omtrent samme effekt, men varierende halveringstid. (NICE Guideline, 2018). Vennligst les mer om NSAIDs i eget kapittel.

Kortikosteroider: Prednisolon eller tilsvarende kortikosteroid kan benyttes i tiden før responsen på DMARDs inntreffer (“brid­ging”), ved akutte eksaserbasjoner og ved noen alvorlige ekstraartikulære manifestasjoner. En lav til moderat dose prednisolon (10-30 mg/dag) med gradvis nedtrapping og avslutning innen få måneder er ofte tilstrekkelig. En sammenligning av initiale prednisolon-doser på 10mg og 60 mg/dag viste ikke bedre nytte av 60 enn av 10mg (Krause D, 2022). En må imidlertid ta høyde for individuelle sykdomsforløp og tilsvarende tilpasset behandling. Vennligst les mer om kortikosteroider i eget kapittel.

Intraartikulære injeksjoner: Injeksjoner med kortikosteroider (triamcinolon, Lederspan) direkte i betente ledd kan gi rask symptomlindring. Injeksjonene kan med fordel gjøres ultralydveiledet for å sikre presisplassering (Norberg LB, 2018). Teknikken læres under tjenestetiden som LIS-lege i revmatologi. Injeksjonsmetoder for noen av de vanligste leddene er vist i eget kapittel om leddpunksjon og injeksjonsbehandling.

DMARDs (Disease Modifying Anti Rheumatic Drugs): DMARDs ved RA kan deles inn i tre hovedgrupper:

1. Konvensjonelle syntetiske DMARDs (csDMARDs): Metotreksat, sulfasalazin, leflunomid, azatioprin, ciklosporin, mykofenolat.
2. Biologiske legemidler (bDMARDs): Eksempler: TNF-hemmere (etanercept, infliximab, adalimumab, golimumab, certolizumab pegol), interleukinhemmere (IL-1-hemmer anakinra, IL-6-hemmer tocilizumab og Sarilumab), B-celle-hemmer (rituksimab), T-celle-hemmer (CD28 på T-celler: abatacept).
3. Målrettede (targeted) syntetiske molekyler (tsDMARDs) som omfatter Januskinase hemmere (JAK-hemmere): (tofacitinib, baricitinib, upadacitinib, filgotinib).

Tester og vaksiner før oppstart av DMARDs bør det utføres blodprøver. Disse kan omfatte hematologisk status, leverenzymer, kreatinin, antistoff mot hepatitt -B og -C, samt IGRA-test for tuberkulose. Pasienter med kronisk viral hepatitt har overhyppighet av hepatotoksisitet. Rtg. thoraks bør tas for å ha et utgangspunkt dersom det under behandling skulle oppstå pulmonale symptomer. Pasientene bør også vurderes for vaksinering mot influensa, pneumokokker, samt hepatitt og herpes zoster-vaksinen (Shingrix) hvis risiko for infeksjon foreligger (Winthrop KL, 2022).

csDMARDs

csDMARDs skal bremse eller stanse sykdomsprogresjonen og forhindre leddskade. Metotreksat er førstevalget. csDMARDs settes inn med en gang en sikker diagnose med sykdomsaktivitet foreligger. Det er ønskelig at perioden fra symptomdebut ikke overstiger 4-6 uker, selv om den ofte i praksis blir lenger (patients delay, doctors delay, hospiatls delay). Medikamentene (oftest metotreksat) kan i mange tilfeller kombineres med biologiske legemidler (bDMARD). Det er en spesialistoppgave å beslutte oppstart med DMARDs.

Metotreksat (MTX) er et csDMARD som ble brukt utprøvende mot RA i 1962. Fra 1980-tallet ble etter hvert metotreksat en hjørnesten i behandlingen. Det er flere grunner:

1. Omtrent 25-40% har god effekt av metotreksat alene og kombinert med prednisolon oppnår nesten 50% lav sykdomsaktivitet eller remisjon ved tidlig RA (Bertrand D, 2024).
2. Sammen med biologiske legemidler (bDMARDs) kan metotreksat øke behandlingseffekten ytterligere.
3. Metotreksat kan redusere utvikling av nøytraliserende antistoffer ved bruk av biologiske legemidler ved flere revmatiske sykdommer (se nedenfor).
4. Vanligvis begynnes med metotreksat i doser opp til 25mg/uke.

Bivirkninger av MTX som kvalme, hårtap, stomatitt og hepatotoksisitet kan delvis forebygges med profylaktisk folsyre 1mg/dag eller 10mg/uke. Omtrent 5% må likevel avslutte metotreksat på grunn av bivirkninger (Alethaha D, Smolen JS, JAMA 2018). Hypersensitivitetspneumonitt kan oppstå tidlig i behandlingsforløpet (oftest første 6 måneder), men er sjelden og responderer vanligvis godt på kortikosteroider. Lungefibrose forventes ikke å være relatert til metotreksat (Turesson, 2024).

Blant kontra-indikasjoner er leversykdom, alvorlig nyresvikt (eGFR <30) og svangerskap eller planlagt svangerskap. Ved lavgradig nyresvikt (lett økt kreatinin eller litt lav eGRF må en være klar over at metotreksat kan akkumuleres og medføre toksisitet. Tilsvarende ved bruk av trimetoprim, trimetoprim-sulfa/Bactrim (mot infeksjon). Forsiktighet anbefales ved kjent lungesykdom.

Andre csDMARDs. Alternativer til metotreksat er sulfasalazin (Salazopyrin) og leflunomid (Arava) (Smolen JS, 2023). Andre DMARDs som azathioprin (Imurel), ciclosporin (Sandimmun Neoral) og mykofenolat (CellCept) har vanligvis mindre effekt mot artritt og brukes fortrinnsvis ved ekstra-artikulære manifestasjoner. Vanligvis kombineres ikke de ulike csDMARDs (Kerrigan SA, 2020).

Behandlingsrespons. Det forventes å ta 6-8 uker før behandlings-respons med csDMARDs inntreffer. Hvis det er behov for rask reduksjon av inflammatorisk aktivitet brukes Prednisolon 5-15 mg/dag i mellomtiden (“bridging”, se ovenfor). Kortikosteroider er beskrevet i eget kapittel.

Seponering. Dersom pasienten er i vedvarende remisjon og supplerende behandling med kortikosteroider er avsluttet, vurderes om csDMARDs kan trappes ned og avsluttes (Smolen JS, 2023). Imidlertid vil en betydelig andel av pasientene oppleve tilbakefall av sykdomsaktivitet (Kjørholt KE, 2024). Vennligst ler mer om csDMARDs i eget kapittel.

Dersom csDMARDS ikke er tilstrekkelig eller bivirkninger gjør annen behandling nødvendig, kan en velge et biologisk legemiddel (bDMARDs) eller en JAK-hemmer (tsDMARDs). tsDMARDS er tabletter, noe som ofte foretrekkes av pasientene. Forventet effekt er omtrent like god som for biologiske legemidler. Imidlertid er risikoen for herpes zoster økt. Ved kjent kardiovaskulær sykdom er det sett økt risiko for alvorlige hjerte-kar kompliasjoner som hjerteinfrkt og slag (MACE), noe som tilsier forsiktighet, spesielt hos eldre pasienter (>65 år) (van de Laar CJ, 2024).

Biologiske legemidler (bDMARDs): Generell indikasjon er pasienter med aktiv sykdom som ikke har respondert med effekt eller remisjon på ett eller flere csDMARDs, vanligvis inkludert metotreksat, innen 3- 6 måneder.

Virkning på sykdomsaktivitet forventes i løpet av få uker.

• TNF-hemmere er mye brukt som førstevalg etter csDMARDs: etanercept, infliksimab, adalimumab, golimumab og certolizumab pegol (Wysocki T, 2022).
• Interleukin-6-hemmere: Disse hemmer interleukin-6, f. eks tocilizumab og sarilumab. De brukes ved moderat til alvorlig aktiv sykdom, enten de ikke har hatt tilstrekkelig effekt eller ikke tåler csDMARDs.
• B-celle-hemmere retter seg mot B-celler, f. eks. rituximab. Indikasjoner er moderat til alvorlig aktiv sykdom og utilstrekkelig respons på eller intoleranse på en eller flere TNF-hemmere.
• T-celle-hemmere påvirker T-celler, f. eks abatacept og brukes ved utilstrekkelig effekt av TNF-hemmer eller annet bDMARD.

Bivirkninger er økt infeksjonsrisiko, blant annet oppbluss av latent tuberkulose (Zhang Z, 2017) og reaksjoner på injeksjons- eller infusjonsstedet. Mange opplever tretthet og hodepine, spesielt etter de første dosene.

Kontraindikasjoner omfatter alvorlig (eller klart økt risiko for) infeksjon, moderat- eller alvorlig kardial svikt, demyeliniserende sykdom (f eks MS), malignitet (relativ kontraindikasjon).

Man kan forsøke å avslutte biologisk behandling ved vedvarende remisjon og etter at kortikosteroider er seponert. Hvis for tidlig avslutning ses oppbluss (Kjørholt KE, 2024; Kedra J, 2024). En nedtrapping av dosen og fortsatt et caDMARD kan derfor være aktuelt i første omgang (Smolen JS, 2023). 

JAK-hemmere (tsDMARDs): Når biologiske legelider ikke har tilstrekkelig virkning eller ikke tolereres, kan JAK-hemmere være et aktuelt behandlingsvalg (Goll GL, 2020). Bruken forutsetter at risiko for potensielle bivirkninger er vurdert på forhånd. Forsiktighet utvises blant pasienter over 65 års alder, ved kjente kardiovaskulære risikofaktorer (koronar hjertesykdom, aterosklerose og tidligere kardiovaskulær hendelse som myokardinfarkt, iskemisk slag, tromboembolier; MACE), røkere og ved høy kreft-risiko (Aymon R, 2024).

Tofacitinib (Xeljanz), baricitinib (Olumiant), upadacitinib (Rinvoq) og Jyseleca (filotinib) er tabletter som intracellulært hemmer JAK-kinase (JAK1, 2 og 3, samt TYK2 / tyrosinkinase 2) i patogenesen av RA (Genovese MC, 2016).

Effekten og indikasjonene kan sammenlignes med biologisk behandling (Combe B, 2021).

Noen av bivirkninger er omtrent som for de biologiske legemidlene. Dette inkluderer økt infeksjonsrisiko, forhøyede leverfunksjonsprøver, neutropeni og hyperlipidemi. Mer spesifikk bivirkning er økt forekomst av herpes zoster (Taylor PC, 2019).

Dersom sykdommen er i vedvarende remisjon og supplerende behandling med kortikosteroider er avsluttet, vurderes om tsDMARDs kan trappes ned og avsluttes, særlig hvis pasienten også bruker et csDMARD (Smolen JS, 2023 ). Vennligst les mer om JAK-hemmere i eget kapittel. 

CAR T-cellebehandling er utprøvende behandling som kan tenkes å bli aktuell for utvalgte pasienter med høy sykdomsaktivitet og dårlig prognose. Dette er en immunterapi der pasientens egne T-celler genmodifiseres slik at de gjenkjenner og eliminer spesifikke B-celler (vanligvis CD19+ B-celler) som er sentrale i patogenesen. Per juli 2025 finnes bare noen case-reports. Disse indikerer imidlertid at behandlingen kan være svært effektiv. I tillegg til at en kan oppnå klinisk sykdomsremisjon, kan a-CCP-antistoff falle til normale- eller nær normale verdier, noe som er helt uvanlig ved annen behandling (Haghikia A, 2024).

BiTE (bispecific T-cell engager) er en annen eksperimentell behandling. Denne bruker spesialdesignede antistoffer (f. eks. blinatumomab eller teclistamab) for å koble immunsystemets T-celler til B-celler (som er involvert i sykdomsprosessen ved RA). T-cellene kan da ødelegge B-celler (Humby F, 2024). Behandlingen er krevende, men effekten i ellers behandlingsresistente tilfeller kan være meget god. Oppfølgingstiden er imidlertid ennå kort, slik at forekomsten av sykdomsresidiv på sikt ikke er kartlagt (Bucci L, 2024).

Oppfølging under behandling

Regelmessig oppfølging hos revmatolog er viktig for å monitorere sykdomsaktivitet, vurdere behandlingsrespons og justere behandlingen ved behov. En ønsker at på forhånd avtalte behandlingsmål oppnås (“treat to target”).

• Ved aktiv sykdom er kontroll hos en revmatolog eller spesialavdeling hver 1-3 måned nødvendig (Fautrel B, 2024; Smolen JS, 2016, EULAR ). Tett revmatologisk oppfølging under perioder med høy sykdomsaktivitet er vist å bedre prognosen (Burmeister GR, 2017). Supplerende undersøkelse med ultralyd kan avdekke subkliniske forandringer, men er mer resurskrevende og fører ikke nødvendigvis til bedre resultater (Sundin U, 2020).
• Kardiovaskulær sykdom. EULAR anbefaler screening for kardiovaskulær sykdom regelmessig (minst hvert 5. år) ved RA. R Agca, et al 2016.
  • Statiner kan ha en gunstig effekt på RA-relatert hjerte- og karsykdom, både ved å senke kolesterolnivået og gjennom antiinflammatoriske og antioksidative effekter (Soulaidopoulos S, 2018).

Avslutte behandlingen med DMARDs

Man vurder å avslutte DMARDs når sykdommen har vært i remisjon eller med svært lav sykdomsaktivitet over 6-12 måneder eller mer. Remisjon kan defineres klinisk kombinert med normal CRP. man kan også benytte DAS28, SDAI, CDAI eller EULAR/ACR Boolean-kriterier. Fravær av progredierende leddskader ved bildediagnostikk er også en viktig faktor. 

Den største utfordringen ved å avslutte DMARDs er en betydelig økt risiko for at sykdommen blusser opp igjen. Et tilbakefall vil oftest medføre restart av medisinering. Man avslutter derfor behandlingen gradvis med dosenedtrapping av en medisin om gangen. Pasienten må samtidig følges nøye opp med jevnlige kontroller og blodprøver for å fange opp tegn til tilbakefall tidlig.

Man avslutter ofte oppfølgingen hos spesialist dersom RA er i vedvarende remisjon uten DMARDs eller annen sykdomsdempende behandling.

DMARDs og operasjoner

Før en operasjon er det litt ulike prosedyrer (Albrecht K, 2022:  NRF/legeforeningens norske prosedyrer)

• Kortikosteroider som prednisolon forsøkes redusert 2-3 måneder før inngrepet til lavest mulig dose, helst <10mg/døgn.
• Metotreksat-dosen bør være ≤ 15/mg/døgn
• Leflunomid (Arava) kan vaskes ut etter prosedyre dersom spesiell høy infeksjonsrisiko foreligger.
• Azathioprin (Imurel, mykofenolat og ciclosporin A kan settes på pause 1-2 dager for inngrep.
• Biologiske legemidler (bDMARDs) settes på pause i minst ett doseringsintervall
  • (For TNF-hemmere anbefaler norske prosedyrer å stanse TNF-hemmere avhengig halveringstiden: stanse minst 2 ganger halveringstiden)
• JAK-hemmer (tsDMARD) stanses 3-4 dager før større inngrep.
• Apremilast (Orencia) kan kontinueres

Etter operasjoner kan biologiske legemidler innsettes igjen generelt 2 uker etter inngrepet, men avhengig av postoperativt forløp ihht norske prosedyrer.

RA som er vanskelig å behandle 

Svangerskap ved RA

Omtrent 60% av gravide med RA opplever redusert sykdomsaktivitet under svangerskapet (Jethwa H, 2019). Dette kan skyldes immunologiske mekanismer som reduserer inflammasjonen, antakelig for å øke toleransen for fremmede proteiner, slik som de fra fosteret (Østensen M, 2015).

Normalt forløp for de fleste: De aller fleste svangerskap og fødsler hos kvinner med RA forløper uten komplikasjoner. En norsk studie fant en lett økt risiko for spontanabort sammenlignet med friske kvinner, men ingen økt risiko for dødfødsler (RR 1,2 for tidlig spontanabort, RR 1,4 for sen spontanbart) (Wallenius M, 2015).

Forverring etter fødsel: Etter fødselen opplever dessverre 47% av kvinnene en forverring av RA (Jethwa H, 2019). Årsakene til denne forverringen er ikke fullstendig klarlagt.

Behandlingsbehov under svangerskap

Selv om mange opplever forbedring i svangerskapet, vil mer enn halvparten ha aktiv RA i siste trimester (de Man YA, 2008). For disse kvinnene er det viktig å gi korrekt informasjon om medikamentbruk under svangerskapet.

Medikamenter som kan brukes i svangerskap:

Sulfasalazin, Hydroksyklorokin (Plaquenil), Ciclosporin-A, Takrolimus, Azathioprin, Kolkisin, Kortikosteroider (prednisolon, metylprednisolon), Immunglobuliner iv (IViG) og TNF-hemmere. 

Non-TNFi bDMARDs som abatacept, anakinra, belimumab, kanakinumab, iksekizumab, rituksimab, sarilumab, sekukinumab, tosilisumab, ustekinumab, rituksimab og belimumabkan brukes hvis nødvendig for å effektivt kontrollere mors sykdom og på visse forutsetninger.

• NSAIDs bør kun brukes intermittent og stoppes etter uke 28 (fra og med tredje trimester) av svangerskapet. Ikke-selektive NSAIDs med kort halveringstid (f.eks. ibuprofen) foretrekkes. Bør vurderes avsluttet ved vanskeligheter med å bli gravid.

Legemidler med utilstrekkelige sikkerhetsdata og som bør unngås til mer bevis er tilgjengelig inkluderer: apremilast, avakopan, baricitinib, bosentan, filgotinib, leflunomid, mepakrin, tofacitinib, upadacitinib, voklosporin, anifrolumab, ekulizumab, guselkumab, mepolizumab og risankizumab

Medikamenter som ikke skal brukes i svangerskap:

metotreksat: mykofenolat:  cyclofosfamid, selektive COX II hemmere (mangler tilstrekkelig dokumentasjon på sikkerhet), NSAIDs  i tredje trimester. 

Levende vaksiner til barn de første 6 månedene etter fødsel bør unngås i noen tilfeller etter bruk av bDMARD, avhengig av tidspunkt for mors eksponering og type vaksine (Rüegg L, 2025).

Medikamenter som kan brukes ved amming: 

Azatioprin eller merkaptopurin, celekoksib, klorokin, kolkisin, ciklosporin, hydroksyklorokin, IVIG, IV metylprednisolonpulser, ikke-selektive NSAIDs (f.eks. ibuprofen), prednison og prednisolon, sulfasalazin og takrolimus. Alle bDMARDs. For metylprednisolon iv kan det å utsette ammingen i 2 til 4 timer etter dosen begrense barnets eksponering.

Medikamenter som ikke skal brukes ved amming

Apremilast, avakopan, baricitinib, cyklofosfamid, etoricoxib, filgotinib, iloprost, leflunomid, mykofenolat, tofacitinib, upadacitinib og voklosporin.

Mindre sikre medikamenter: Legemidler med begrenset eller ingen data, men svært lave nivåer i morsmelk og ingen tegn på skade hos spedbarn: bosentan, sildenafil og metotreksat ≤25 mg ukentlig kan vurderes hvis ingen alternative legemidler er tilgjengelige. (Rüegg L, 2025).

Mer informasjon om svangerskap, amming og medikamenter

For mer informasjon om svangerskap og revmatisk sykdom, se egen side i dette kompendiet og nettsidene til Nasjonalt kompetansesenter for svangerskap og revmatiske sykdommer (NKSR).

Prognose

Med effektiv behandling kommer 75-80 % av pasientene med RA i lav sykdomsaktivitet eller remisjon. De fleste kan da fortsette å delta i normale sosiale aktiviteter og arbeid (Burmeister GR, 2017). Imidlertid er det en mindre del av pasientene som fortsatt får et alvorlig sykdomsforløp, noe som understreker behovet for fortsatt forskning og utvikling av nye behandlingsalternativer. Remisjonen vedvarer så lenge behandlingen med DMARDs varer hos de fleste, mens vedvarende remisjon uten DMARDs kan oppnås hos ca. 25% (Kjørholt KE, 2024; Kedra J, 2024).

Faktorer som påvirker prognosen

• Sykdomsaktivitet: Pasienter med kontinuerlig høy sykdomsaktivitet har ofte dårligere prognose enn de som oppnår remisjon eller lav sykdomsaktivitet.
• Antall affiserte ledd: Pasienter med mange affiserte ledd ved sykdomsstart har ofte et mer aggressivt sykdomsforløp.
• Erosjoner: Tidlig utvikling av leddskade på røntgen (erosjoner) er assosiert med dårligere prognose.
• Ekstraartikulære manifestasjoner: Forekomst av symptomer utenfor leddene, som for eksempel revmatoid lungesykdom eller vaskulitt, kan indikere et mer alvorlig sykdomsforløp.
• IgA RF og anti-CCP: Disse antistoffene er assosiert med økt risiko for leddskade og ekstraartikulære manifestasjoner.
• Alder: Eldre pasienter har ofte raskere funksjonstap, selv om leddødeleggelsen ikke nødvendigvis er mer uttalt enn hos yngre pasienter.
• Andre: Høyt antall hovne ledd, tidlige erosjoner, dårlig behandlingsrespons på to eller flere DMARDs, RA-vaskulitt og røyking er også forbundet med dårligere prognose.

Dødeligheten er noe høyere hos pasienter med RA sammenlignet med normalbefolkningen (Standard Mortalitets Ratio, SMR 1,5-2). Dette skyldes hovedsakelig økt risiko for kardiovaskulære sykdommer, infeksjoner og i noen grad lymfom (Naz, SM, 2007). Tidligere studier har påvist en to ganger økt risiko for hjerteinfarkt hos RA-pasienter. Denne kardiovaskulære risikoen er sammenlignbar med det å ha diabetes mellitus (van Halm VP, 2009).

Moderne behandling med DMARDs inkludert biologiske legemidler har ført til betydelig bedring i prognosen for RA-pasienter. Studier har vist at 5-års overlevelse etter år 2000 er blitt lik den i normalbefolkningen (Laicaille C, Ann Rheum Dis 2017). Dette skyldes sannsynligvis bedre kontroll av sykdomsaktivitet, redusert leddskade og forebygging av komplikasjoner.

Retningslinjer, anbefalinger og prosedyrer

EULAR anbefalinger (alle)

Her et et lite utvalg for RA:

• Behandling med DMARDS, EULAR: (Smolen JS, Ann Rheum Dis 2023)
• ACR/EULAR kriterier for remisjon (revidert), 2022 (Studenic P, 2022)
• EULAR definisjon av “difficult-to-treat RA” (Nagy G, 2020)
• Tidlig artritt EULAR: Combe B, 2016
• Kardiovaskulær risiko EULAR; Agcar, 2016
• Sykepleier-anbefalinger EULAR; Bech B, 2019
• Fysisk aktivitet EULAR: Rauch Osthoff, 2018
• EULAR points to consider for the use of antirheumatic drugs in reproduction, pregnancy and lactation; update 2024 (Förger F, 2024)
• ACR/EULAR klassifikasjonskriterier/ Aleta D, 2010)

Norsk Revmatologisk Forening / Legeforeningen

• Generelt informasjon om behandlingsretningslinjer er i eget kapittel i Kompendiet

Franske behandlingsretningslinjer:

• Fautrel B, 2024

Litteratur

Chauhan K, 2023

Radu A-F, 2012

Scott DL, Lancet. 2010

Smolen JS, 2023 (EULAR anbefalinger om behandling og oppfølging)

Kerschbaumer A, 2020 (behandling)

Vi håper denne siden var nyttig. Teksten er utarbeidet av forfatterne. Språklig korrektur og suppleringer er delvis generert ved hjelp av AI-verktøy.