Diagnosekoder ICD-10: M34.0 (diffus form), M34.1 (begrenset form/CREST). (J99.1*) Lungeaffeksjon† ; M34.9 Uspesifisert systemisk sklerose

Prosedyrekoder: 6-minutter gangtest: FYFX05. Kapillærmikroskopi: PKFT00.  EKG: FPFE15

ATC koder (for legemiddelstatistikk): L04A A Immunsuppressive legemidler:

Definisjon

Systemisk sklerose (Ssc, systemisk sklerodermi) er en sjelden autoimmun bindevevssykdom som kjennetegnes av progredierende fibrose i hud og underhud. Sykdommen rammer både kvinner og menn i alle aldre og kan være mild eller alvorlig. Ssc kan deles inn i tre hovedtyper:

1. Begrenset kutan form (begrenset Ssc). Denne typen rammer kun huden på hender, føtter og omkring munnen. Den er ofte assosiert med CENP-antistoffer.
2. Diffus Ssc: Denne typen rammer huden på hele kroppen og kan også involvere indre organer. Den er ofte assosiert med Anti-Scl70-antistoffer (Volkmann ER, 2023).
3. Dersom sykdommen den begynner hos barn, kalles den juvenil systemisk sklerose.

Systemisk sklerose skilles fra non-systemisk sklerodermi (morfea, lineær sklerodermi) som angriper huden, men ikke indre organer.

Historikk

I 1753 beskrev legen Carlo Curzio fra Napoli en 17 år gammel pike, Patrizia Galiera, med en tilstand som mest sannsynlig var systemisk sklerose (SSc) (Mackay IR, Rose NR, 2006). Maurice Raynaud beskrev i 1863 sammen med Jonathan Hutchinson i 1883 sammenhengen mellom Raynauds fenomen og sklerodermi. Betegnelsen sklerodermi ble foreslått i 1847. Den første hudbiopsien ble beskrevet av Kohn (Kaposi) i 1869. Han konkluderte med fortykket lymfe i hudens bindevev (Kaposi M. Pathologie und Therapie der Hautkrankheiten. 4th ed. Vienna, Austria: Urban & Schwarzenberg, 1893). Et CREST-lignende syndrom ble først beskrevet i 1910 (Thibierge-Weissenbachs syndrom). I 1957 beskrev en gruppe fra Mayoklinikken i USA ulike typer sklerodermi, inkludert systemisk sklerose. De påpekte funn av fibrosis og skleroserende kollagenfibre, samt negative tester for mucin (O’leary P, 1957). Rodnan publiserte I 1979 en skåringsmetode for manifestasjon i huden (Rodnan GP, 1979). Metoden som fortsatt er mye brukt er en “modifisert Rodnan skin score” (Brennan P, 1992). Forekomsten (prevalens) i Norge ble estimert i 2012, basert på en befolkningsbasert studie i Sør-Øst Norge (Hoffmann-vold A-M, 2012).

Epidemiologi

Systemisk sklerose angriper fire ganger så mange kvinner som menn og vanligste debutalder er i 30-60 årene. Den forekommer også blant barn (Juvenil systemisk sklerose), men meget sjelden hos menn under 30 års alder. Epidemiologiske data viser noe varierende resultater. Prevalens i sør-øst Norge er beregnet til  9,9 per 100 000 (begrenset form 6,9/100.000, diffus form 1,8 per 100 000) med en gjennomsnittsalder ved debut på 47 år (Hoffmann-vold A-M, 2012). Svenske registerdata fant en samlet prevalens på 22.7 per 100 000 og insidensen var 11.9 per 1 000 000 person-år (Westerling H, 2022). Den diffuse formen begynner oftest blant relativt unge, mens den begrensede formen er vanligere i litt høyere alder. Gjennomsnittsalder ved sykdomsdebut er 47 år (Hoffmann-vold A-M, 2012).

Etiologi

Genetiske disponerende faktorer er undersøkt primært gjennom tvillingstudier og deretter i store, multisenter hel-genom/genome-wide association studies (GWAS) studier. Disse studiene har identifisert en rekke gener som er involvert i reguleringen av inflammasjon og immunrespons og som antas å bidra til sykdomsdisposisjon. Spesifikke HLA-gener har vist seg å være assosiert med økt risiko og ulike kliniske fenotyper av SSc, noe som understreker kompleksiteten i den genetiske arkitekturen bak sykdommen. (Feghali-Bostwick C, 2003; Broen JCA, 2014).

Miljøfaktorer kan spille en rolle i utviklingen av systemisk sklerose (SSc) hos genetisk predisponerte individer. Flere eksogene agenter er assosiert med sklerodermi-lignende sykdommer eller med økt risiko for SSc. Disse inkluderer:

• Silikastøv: Yrkeseksponering for krystallinsk silikastøv (silisiumdioksid, SiO2) er en av de mest konsistente miljøfaktorene assosiert med økt forekomst og alvorlighetsgrad av SSc, spesielt hos menn. Dette er observert i yrker som gruvedrift, sandblåsing og anleggsarbeid.

• Organiske løsemidler: Eksponering for visse organiske løsemidler, som toluen, xylen, trikloretylen og vinylklorid er også knyttet til økt risiko for SSc. Disse stoffene finnes i ulike industrielle omgivelser.

• Medikamenter: Enkelte legemidler har vært assosiert med utvikling av sklerodermi-lignende tilstander. Eksempler inkluderer bleomycin, pentazocin og, historisk sett, L-tryptofan (som forårsaket eosinofili-myalgi syndrom, en sklerodermi-lignende tilstand, ved inntak av forurensede kosttilskudd).

• Forurensede matvarer: Den mest kjente koblingen mellom forurensede matvarer og sklerodermi-lignende sykdom er “Toxic Oil Syndrome” i Spania på 1980-tallet, som ble forårsaket av inntak av forurenset rapsolje.

Andre faktorer som har blitt foreslått, men som krever ytterligere forskning for å fastslå en klar sammenheng, inkluderer:

• Silikonimplantater: Tidligere var det bekymring for en mulig kobling mellom silikonbrystimplantater og SSc, men omfattende studier har i stor grad tilbakevist denne assosiasjonen.
• Infeksjoner: Visse infeksjoner, som Helicobacter pylori og cytomegalovirus er under etterforskning for en potensiell rolle i SSc-patogenesen, men kausaliteten er ikke fullstendig klarlagt.
• Tobakkrøyking: Selv om røyking forverrer vaskulære symptomer som Raynauds fenomen, er det ikke etablert en direkte årsakssammenheng med initiering av SSc.

Selv om den eksakte mekanismen ikke er vist, er det sannsynlig at en kombinasjon av genetisk disposisjon og uheldig påvirkning av en eller flere miljøfaktorer kan trigge en autoimmun respons med påfølgende fibrose og utløse sykdommen (Rosendahl A-H, 2022).

Patogenese

De karakteristiske patofysiologiske forandringer ved systemisk sklerose kan ses allerede ved rutinemessig histologisk undersøkelse: Tidlig i forløpet ses ødematøse forandringer i endotelceller, etterfulgt av lymfohistiocytiske inflammatoriske infiltrater rundt affiserte blodkar. Senere dannes depoter av ekstracellulær matriks med aktiverte myofibroblaster og homogene kollagen bunter (Rosendahl A-H, 2022).

Tre abnormiteter kjennetegner SSc:

1. Fibroblast dysfunksjon som fører til økt deponering av ekstracellulær matriks.
2. Vaskulære forstyrrelser (vaskulopati) som gir vevshypoksi.
3. Immunrespons kjennetegnet ved endret T- og B-Iymfocytt-funksjon og produksjon av auto-antistoffer. 

Sannsynligvis er den initiale hendelsen en endotel-skade som affiserer mikrokar og små muskulære arterier. Dette medfører tap av kapillærer (destruktiv vaskulopati) som ikke kompenseres på grunn av dysfunksjon av både angiogenese og vaskulogenese.

Angiogenese er dannelse av nye kar ved såkalt “sprouting”-dannelse med utgangs-punkt i allerede eksisterende kar.

Vaskulogenese er dannelse av nye kar ved sirkulerende progenitor-celler, altså uavhengig av allerede eksisterende kar. Imidlertid er de fleste proangiogenetiske faktorene oppregulert ved SSc (VEGF, vascular endothelial growth factor), men kan altså ikke oppveie økningen i angiostatiske faktorer. En alternativ teori er at kapillærtapet ikke skyldes redusert mengde dannelse av nye kar, men feil i modningen av disse. Hva som forårsaker den initiale endotelskaden er ukjent, men både infeksjoner, oksidativt stress, hypoksi, hyperlipidemi og inflammasjon trigger endotelceller. Hvilken rolle autoantistoffer som topoisomerase-1 (Slc-70) og anticentromer antistoffer (CENP) spiller for den tidlige inflammasjonen og påfølgende endotelskade, er ukjent. 

Endotelskaden medfører også vaskulær remodellering med hypertrofi av intima og media, samt fibrose av adventitia. Disse forandringene fører til tiltakende forsnevring av karlumen og obliterasjon (proliferativ vaskulopati). Den proliferative vaskulopatien medieres av en rekke molekyler som for eksempel økt produksjon av endotelin, redusert NO syntetase-produksjon og nedsatt frigjøring av prostacycliner. Kapillær-tapet gir kliniske symptomer som akrocyanose og digitale ulcera, mens vaskulær remodellering gir pulmonal arteriell hypertensjon og skleroderma nyrekrise.

Økt fibrosering er selve kjennetegnet på SSc og består av en ukontrollert produksjon av kollagen og andre ekstra-cellulære matriks (ECM) proteiner av fibroblaster. Deponeringen av kollagene fibre skjer i den retikulære delen av dermis med avsmalning av den papillære delen. Tidlige hudforandringer er ødem, perivaskulære infiltrater og degenerering av kollagene fibre. De patologiske forandringene er imidlertid de samme for alle affiserte organer. Den akkumulerte mengden proteiner i ECM forstyrrer vevsarkitekturen og medfører dysfunksjon av dens funksjoner. De prolifererende fibroblastene finnes allerede i nærheten av endotelskaden, men i tillegg aktiveres og differensieres mesenkymale progenitor-celler, epitelceller og endotelceller til fibroblaster, hvilket forsterker den fibroserende prosessen. Fibroblastene transformeres så til myofibroblaster, som har kontraktile egenskaper, og er svært motstands-dyktige overfor apoptose. Det patologiske sluttresultatet er atrofi og hardhet (sklerose) av affisert vev (Kormann B, 2019).

Symptomer

Raynauds fenomen er det klassiske første symptomet på systemisk sklerose. Imidlertid er Raynauds fenomen veldig vanlig i befolkningen (8-10%) og således lite spesifikt. Typisk ved systemisk sklerose er at Raynauds fenomen oppstår i voksen alder og øker i intensitet. Ved begrenset form for systemisk sklerose er latenstid mellom Raynauds fenomen og andre symptomer gjennomsnittlig 5 år. Tilsvarende for diffus form er 1-2 år. Individuelle variasjoner er imidlertid betydelig (Walker UA, 2007; LeRoy EC, 1988). Initialt sees den klassiske triaden med avblekning, cyanose og reaktiv hyperemi. Med tiden består ofte anfallene bare av cyanose (“blue attacks”), og til slutt preges tilstanden av kronisk akrocyanose. Ved uttalte Raynauds fenomen kan fingre og tær få iskemiske, nekrotiske sår (ulcera, se nedenfor) med påfølgende substanstap distalt. Digitale ulcera kan utvikles tidlig i sykdomsforløpet.

Allmenn-symptomer som tretthet/fatigue og vekttap ledsager ofte. Artralgier og myalgier er vanlige. Ved begrenset form debuterer organmanifestasjonene oftest i senfasen (etter fem års sykdom). Samtidig preges sykdommen da ellers av stabile hudforandringer (fibrose) og lite uttalte allmennsymptomer. Ved diffus form ses organmanifestasjoner ofte tidligere sykdomsfase (særlig første to år dra sykdomsdebut).

Debut av organmanifestasjoner utenom Raynauds fenomen ble i EUSTAR-kohorten på 695 pasienter funnet å oppstå median 0,9 år etter Raynauds hos 87% av pasientene. Manifestasjonene utviklet seg deretter noe ulikt. Etter ett år og etter fem år var andel med manifestasjoner fra henholdsvis hud, lunge eller GI-trakt økt fra ca. 70% til 85%. Tilsvarende for digitale ulcera, lunge-påvirkning (FVC<80%) og for hjerte-manifestasjoner (diastolisk dysfunksjon, rytmeforstyrrelser, perikardvæske, redusert pumpefunksjon/LVEF <50%) fra ca. 30% til 50%, for pulmonal hypertensjon fra ca. 10% til 25% og for renal krise fra ca. 5% til 10%. Pasienter med anti-ScL70 (anti-topoisomerase) og diffus form var generelt mer utsatt enn ved CENP/anti-centromer og begrenset form. Anti-RNA polymerase III disponerer klart for renal krise (Jaeger VK, 2016).

Huden

Huden angripes hos nær 100 % av pasienter med systemisk sklerose. Sklerodermi sine skleroderma (se ovenfor) er et unntak, men de fleste av disse utvikler hudlesjoner etter hvert.

Hudforandringene starter vanligvis distalt på fingrene. Ødematøse forandringer (“puffy”) er tegn på typiske mikrovaskulære forandringer. Hudtykkelse og utbredelse kan registreres ved modifisert Rodnan hudscore (vennligst se Undersøkelser nedenfor). Huden blir fortykket og stram, ofte med sprekk-dannelser og digitale ulcera sentralt på fingerpulpa. Områder med de- eller hyperpigmentering (“salt og pepper”) iakttas hyppig in forløpet, særlig ved den diffuse formen. Ved begrenset form kan pasienten ha Raynauds fenomen i mange år før huden affiseres. Ved diffus form utvikles Raynauds uker til få år før, samtidig med eller like etter hudmanifestasjonene. Raynauds fenomen forekommer hos nesten alle pasienter. Klassisk Raynauds med avblekning, cyanose og reaktiv hyperemi ved temperaturfall. To av tre symptomer skal være til stede. I løpet av sykdommen inntreffer ofte en mer permanent kompromittering av mikrosirkulasjonen. Det kliniske bildet blir da mer lik akrocyanose.

Puffy hands/fingers preges ved diffus form av raskt innsettende hudforandringer: ødem (“puffy hands”, dvs. diffus ødematøs hevelse). Ved begrenset form kan forandringene utvikle seg over flere år. Symptomene begynner gjerne distalt i hender for så å bre seg proksimalt. Vanligvis utvikles forandringene på flere fingre på begge hender omtrent samtidig. Huden føles litt stram og fingrene kan være vanskelige å strekke helt ut. “Bowed fingers” er et tidlig tegn. Årsaken er endotel dysfunksjon, slik som også ved Raynauds fenomen og kutane ulcerasjoner (Zania-Silva DC, 2021). En bør være oppmerksom på at puffy hands og Raynauds fenomen også er karakteristisk for MCTD.

-“Scleroderma neck sign” angir tilstedeværelsen av et stramt bånd over platysma ved hyperekstensjon av nakken. Forekommer ved diffus form og kan palperes hos over 90 %.

-Roman breastplate. Senere kan truncus affiseres (“Roman breastplate”) ved diffus form.

-Karpemunn utvikles ved affeksjon av munn og periorbalt vev, ofte ved begrenset form.

-Tendon friction rub palperes som “kram snø” og signaliserer alvorlig sykdom. Forekommer oftest ved aktiv, diffus kutan sykdom.

-Digitale ulcera er vevs-lesjoner som kan utvikles til nekrose og som involverer epidermis, dermis og subkutant vev. Ischemiske sår utvikles hos opptil 40 % av pasienter. De lokaliseres typisk ved benete fremspring (over PIP-ledd) og ved endearterier (fingerpulpa), men kan også sees proksimalt og distalt på underekstremitetene langt fra benete fremspring. Hyppigst på andre og tredje finger. Opp mot 11 % av slike ulcera ender med gangren eller amputasjon, og risikoen er størst for sår som varer lengre enn 6 måneder. Større iskemiske nekroser er uvanlig.

-Skorper og fissurer skyldes dermal fibrose på områder der huden er tynn og atrofisk. Små overfladiske ulcerasjoner (1-4 mm.) er oftest forårsaket av okklusjon av prekapillære arterioler. Dype sår på distale fingre og tær kommer som resultat av okklusjon av større kar eller sykdomsprosesser i kutane ekstremitetskar. Skarpt avgrensede iskemiske sår, ev. med tap av fingre eller tær, er også forårsaket av kar-okklusjon og ledsages gjerne av smerter (kritisk iskemi). Ved kritisk iskemi opptrer smerter, og proksimalt for det iskemiske området sees hyperemi.

-Pitting scars representerer vevstap og bør dermed ikke oppfattes som digitale ulcera. Lokaliseres til finger-pulpa og på lateralsiden av fingrene.

–Kalsinose ses hos ca. 25% av pasientene oftest ved  begrenset form av systemisk sklerose. Vanlig lokalisering er på fingre, albuer og knær. Kalsinose ses også ved dermatomyositt og andre tilstander (Valenzuela A, 2018).

-Sår som ikke tilheler kan skyldes andre forhold enn grunnsykdommen. Det er viktig å utelukke kalsinose, ateromatose, infeksjon, diabetisk angiopati og koagulopati (inklusiv antifosfolipid syndrom). I sistnevnte gruppe bør man også utelukke Faktor V Leiden mangel som er den mest vanlige koagulopati. Biopsi vil her vise fibrinnedslag, men ingen inflammasjon. Venøse leggsår må også utelukkes. Disse gir spreng og tyngdefornemmelse i oppreist stilling, lokal kløe, parestesier og ikke sjelden nattlige kramper. Teleangiektasier, corona phlebectatica (vifte-formede teleangiektasier), brunlig hyperpigmentering og eksem er ikke uvanlig. Lipodermatosklerose kan utvikles etter noe tid (se også differensialdiagnoser nedenfor). Tegn til venøs insuffisiens med varicer sees ofte.

Sklerodaktyli. Med sklerodaktyli menes hard og noe tykk hud distalt for MCP-ledd i fingre. Begrenset form forutgås av Raynauds fenomen ofte med flere år. Mange med denne formen utvikler hud-forandringer begrenset til fingre og rundt munnen. Pre-skleroderma og tidlig systemisk sklerose er beskrevet ovenfor.

Pitting scars er substansdefekter på fingerpulpa. De oppstår spontant, ofte litt ut i sykdomsforløpet og er lokalisert ganske sentralt på fingertuppene. En må skille disse fra sår ved subkutan kalsinose som heller ikke er uvanlig ved sykdommen.

Lunger

Lunge-manifestasjoner merkes oftest relativt sent i forløpet. Tørrhoste eller belastningsdyspne er vanligste tegn. Forandringer kan påvises hos rundt 50% av pasientene og opptrer både som sykdom i lungevevet og vaskulær lungeskade (Hoffmann-Vold AM, 2019). Førstnevnte benevnes oftest interstitiell lunge-sykdom (ILD), selv om parenkymet representert ved alveolene ofte er angrepet.

Den raskeste utviklingen av ILD skjer ofte de første 4 årene etter diagnosen (Hoffmann-Vold A-M, 2019). Risikofaktorer inkluderer mannlig kjønn, afroamerikansk etnisitet, høy alder ved sykdomsdebut, kort sykdomsvarighet, anti-topoisomerase (a-ScL-70) -antistoffer, progredierende hudforandringer og diffus kutan sykdomsform (dc>SSc).

-Pulmonal hypertensjon (PAH). Vaskulær sykdom i lungearterier medfører  pulmonal arteriell hypertensjon (PAH) hos 8-12% av pasientene (Aithala R, 2017). Symptomer kan være dyspne og utmattelse, men er ofte asymptomatisk (Morrisroe K, 2017) og trenger ikke være ledsaget av annen lungesykdom. Fordi PAH er årsaken til død hos mer enn halvparten av pasientene med systemisk sklerose (Kolstad KD, 2018) og tidlig terapi er viktig, er PAH-screening sterkt anbefalt, også blant asymptomatiske pasienter (Gailie N, 2016). Med tidlig behandling menes at pasientene er i WHO funksjonsklasse I eller II av maksimalt IV mulige. Klasse II tilsier lett begrenset aktivitet. Ved regelmessig screening er 8-års overlevelse funnet å kunne økes fra 17% til 64% (Humbert M, 2011).

Nedsatt DLCO (gass diffusjonskapasitet) ved lungefunksjonstester kan predikere utvikling av både ILD og PAH. DLCO eller karbon mono-oksid transfer faktor måler gassutvekslingen i nivå med den alveolære membranen og tilkjennegir dysfunksjon i overføringen av CO. Dysfunksjonen kan skyldes redusert alveolær overflate eller nedsatt membranfunksjon. En FVC/DLCO ratio > 1,4 peker mer i retning av PAH enn av ILD. Vennligst les mer om PAH i eget kapittel

-Interstitiell lungesykdom (ILD) i form av fibroserende alveolitt er en interstitiell, retikulær type lungesykdom som preges av fibrose og som er lite tilgjengelig for behandling. Utprøvende antifibrotisk medikasjon med nintedanib (Ofev) kan redusere sykdomsprogresjonen mer enn placebo, men den kliniske nytten er usikker (Distler O, 2019). I enkelte tilfeller er lungetransplantasjon aktuelt (Shah RJ, 2017). Den inflammatoriske typen ILD kan derimot respondere på immunsuppresjon. Imidlertid vil det ofte foreligge en blanding av fibrose og inflammasjon. Å avgjøre hvilke av de to prosessene som dominerer hos den enkelte pasient kan være avgjørende for valg av behandling.

Histologisk er NSIP (non-specific interstitial pneumonia – homogene forandringer som affiserer alle lungepartier) den hyppigste typen ILD ved SSc, fulgt av UIP (usual interstitial pneumonia – deler av lungen affisert, ofte honeycombing). Vennligst les om NSIP og UIP i eget kapittel om lungemanifestasjoner ved revmatisk sykdom.

Nyresykdom med nyrekrise (scleroderma renal crisis, SRC)

Nyrekrise (“Scleroderma renal crisis” – SRC) sees nesten bare ved diffus type SSc (10-25%) og da oftest hos pasienter med anti-RNA polymerase III antistoffer (33% av dem med dette antistoffet). Symptomene er ny hodepine, utmattelse, svimmelhet, neseblødninger og andre symptomer som følger av hypertoni. Omtrent 75% debuterer i løpet av de første fire sykdomsårene (median 8 måneder), men er også beskrevet (sjelden) etter 20 års sykdom. Som regel foreligger ingen forutgående hypertensjon. SRC karakteriseres av akutt stigning av blodtrykket (> 160/90), retinopati > grad Ill og raskt avtagende nyrefunksjon. SRC kan ledsages av alveolær kapillaritt (lungeblødning) og er da et pulmonalt-renalt syndrom (Prabhakar N, 2023).

-Patogenese ved renal krise. lnitialt foreligger en endotelskade som gir fortykkelse og proliferasjon av intra-lobulære og arcuate kar. Dette resulterer i plate-aggregasjon, økt kollagen og fibrindeponering som ytterligere kompromitterer karlumen. Resultat en nedsatt nyreperfusjon som gir hyperreninemi. Plasma-renin er forhøyet 10-100 x øvre normalverdi. Også serum Endothelin-1 stiger.

-Risikofaktorer. Utenom anti-RNA polymerase III antistoffer ved diffus form som disponerende faktor er episoder er utløst av hjertesvikt (nedsatt nyreperfusjon), perikardvæske, arytmier, sepsis, dehydrering. Økt risiko ses også ved høydose prednisolon (> 10-15 mg/d) siste 6 måneder. Palpabel «tendon friction rub» øker også risiko for SRC. Bruk av ciclosporin kan utløse raskt innsettende nyresvikt som minner om SRC. Plasma-renin-nivå forut for nyresykdom sier intet om risiko for å utvikle SRC.

-Klinisk ytrer nyrekrise seg ved alvorlig hodepine, synsforstyrrelse eller encefalopati-symptomer. Kramper, økt tretthet, kvalme, konfusjon sees også. Over 90 % har hypertensjon, 30 % har diastolisk trykk > 120 mmHg. Av pasienter med SRC er omkring 10 % normotensive. Disse kan allikevel ha trykkstigning, men innenfor det vi oppfatter som normalverdier.

-Laboratorieprøver viser ofte redusert Hb med mikroangiopatisk, normokrom hemolytisk anemi der schistocytter er typisk i blodutstryk. Retikulocytose og trombocytopeni > 50 000) ses hos omkring halvparten. Andre blodprøveutslag kan være stigende LD, troponin, NTpro-BNP, mens haptoglobin, og C3/C4 kan falle. Proteinuri oftest < 2g/24t. Mikroskopisk hematuri og kornede sylindre. Serum-kreatinin stiger daglig, selv etter at BT er normalisert. -Nyrebiopsi. Systolisk blodtrykk >160 mmHg kan være kontraindikasjon for biopsi. Biopsi tas når BT og koagulasjonsstatus er normalisert (Penn H, Howie AJ, 2007; Chrasaszcz M, 2020). Histologisk ses infiltrasjon av glatt muskelceller og deponier av kollagen i intima som medfører konsentrisk fibrose, såkalt “løk-skall utseende”.

-Behandling av hypertensiv nyrekrise er essensiell. Etter at ACE-hemmere ble tilgjengelige har ett års mortalitet falt fra 85% til 24% (Zanatta E, 2018). Likevel vil en del av pasientene få behov for nyretransplantasjon på sikt (Prabhakar N, 2023). Vennligst se mer om behandling i avsnitt senere i dette kapitlet.

Hjertet

–Myokardfibrose. Systemisk sklerose kan føre til fibrose i hjertet, en prosess som signifikant øker risikoen for alvorlige kardiale komplikasjoner, spesielt arytmier. Disse arytmiene kan manifestere seg allerede tidlig i sykdomsforløpet. Fibrosen i myokardiet kan direkte påvirke det elektriske ledningssystemet, noe som forklarer den økte forekomsten. Risikofaktorer for arytmier hos SSc-pasienter omfatter mannlig kjønn, høy alder ved sykdomsdebut og tilstedeværelse av pulmonal hypertensjon (PAH) (Bairkdar M, 2024).

En mistanke om myokardfibrose kan en også få ved hjertesvikt, først i form av diastolisk dysfunksjon som kan påvises ved ultralyd Doppler av hjertet (Smiseth OA, 2019). Muligheten for myokardfibrose undersøkes ikke rutinemessig, men kan også påvises ved MR-undersøkelse av hjertet. Studier har vist tegn til myokardfibrose hos så mange som 45% av pasientene med SSc (Rodriguez-Reyna TS, 2015, Ramalho AR, 2017, Ntusi NA, 2014).

Diagnostiske undersøkelser er avgjørende for tidlig deteksjon og inkluderer EKG og 24t-EKG for å vurdere hjerterytme. Ekkokardiografi er viktig for å evaluere hjertefunksjon og -struktur. NT-pro-BNP og troponin I er biomarkører som kan indikere henholdsvis hjertebelastning og myokardskade og MR-undersøkelser av hjertet gir detaljert informasjon om myokardfibrose og ventrikkelfunksjon (Bissel L-A, 2017). Diagnosen sikres hvis myokardbiopsi utføres.

-Pulmonal hypertensjon. Årlig ekkokardiografi anbefales for å oppdage tidlige tegn på pulmonal hypertensjon. Kardiolog bør oppgi mål på høyre atrium areal (cm²) og hastigheten på trikuspidalklaff-tilbakestrøm (TR hastighet i m/s) som inngår i DETECT-kalkulatoren. Ved mistanke om pulmonal hypertensjon kan DETECT-kalkulator brukes for å estimere behov for høyre-kateter-hjerteundersøkelse. Kalkulatoren benytter data fra EKG, ekkokardiografi, hjertefrekvens, blodtrykk, NT-proBNP og urat-nivå (Young A, 2021). Vennligst se også kapittel om Pulmonal hypertensjon.

Andre kardiale manifestasjoner inkluderer myokarditt, hjertesvikt, perikardvæske, cor pulmonale og patologisk ventrikulær relaksasjon/diastolisk  dysfunksjon.

• Hjertemanifestasjoner ved revmatiske sykdommer er også beskrevet i eget kapittel

Gastrointestinal-tractus

Omtrent 90% av pasientene har en form for gastrointestinal manifestasjon (McMahan ZH, 2019).

-Øsofagus-dysmotilitet av distale 2/3 med tilhørende svelgeproblemer, samt dyspepsi og refluks er meget vanlig (> 80 %). Diagnosen sikres med røntgenkontrast, manometri eller scintigrafi. Hovedsymptomet ved gastro-øsofageal refluks er bryst-brann som oppleves som et oppadstigende, sviende ubehag fra epigastriet opp mot sternum. Symptomene inntreffer som oftest få timer etter måltid og kan forverres ved fremover-bøying eller ved horisontalt leie. Ved øsofagus betingede svelgevansker kan også pasientene ha følelse av klump i halsen og smerter ved svelging. Ved alvorlig refluks kan Barretts øsofagus utvikles (dysplastiske slimhinneforandringer), hvorav 10 % overgår i adenokarsinom.

–Dysfagi kan ha ulike årsaker. Ved forstyrrelse av den orale svelgfasen plages pasienten ofte av at maten samler seg i munn og gane, samt ved svakhet i tungen. Ved forstyrrelser i den faryngale fase beretter pasientene ofte om nasal regurgitering, hoste etter svelging og stadig gurglete stemme.

-Gastroparese med forsinket tømming gir anoreksi, metthetsfølelse, kvalme og evt. oppkast. Malabsorpsjon (mangel på vitamin B12, vitamin D, kalsium, jern og kalorier) og kolon-sakkulasjoner (innsnevringer) sees. Nedsatt motilitet kan gi pseudoobstruksjon og bakteriell overvekst.

-Watermelon stomach (GAVE — gastric antrum vascular ectasia) kan gi akutt blødningsanemi og skyldes teleangiektasier i gastrointestinalkanalen. Gastroskopi gjøres for diagnostisering og i behandlingen brukes argon laser for koagulering (Ghrenassia E, 2014).

– “Stagnant loop syndrome” og pneumatosis cystoides intestinalis med luftbobler i tarmveggen er sjeldne manifestasjoner (Koysombat K, 2018).

-Anorektal dysfunksjon forekommer hos 50-70 % og ytrer seg ved obstipasjon, prolaps og anal sfinkter-dysfunksjon med fekal inkontinens (Garros A, 2017).

-Bakteriell overvekst diagnostiseres ved Glukose-pusteprøve. Pasienten drikker glukose, og man måler sa hydrogen (H) i utåndingsluften (kun bakterier kan produsere H).

Muskel/Skjelett

-Akroosteolyse er en karakteristisk, men mindre vanlig skjelettmanifestasjon ved systemisk sklerose. Tilstanden refererer til den fokale resorpsjonen av det distale falangeale beinet, typisk i fingrene og sjeldnere i tærne. Akroosteolyse forekommer oftest i den diffuse kutane formen av sykdommen. Symptomene inkluderer ofte smerte i fingertuppene, forkortning av fingrene (telescoping), som kan være gradvis og vanskelig å legge merke til tidlig. Digitale ulcera kan være assosiert med akroosteolyse, da den underliggende beinresorpsjonen kan påvirke blodsirkulasjonen ytterligere i allerede iskemiske områder. Diagnosen stilles radiologisk ved påvisning av tap av benmasse i den distale falanksen, ofte med et “pencil-in-cup”-lignende utseende eller som en diffus resorpsjon av benvevet. Akroosteolyse er et tegn på alvorlig perifer vaskulær involvering og indikerer ofte en mer avansert og alvorlig sykdom (Sandler RD, 2020).

-Artralgier er en hyppig forekommende symptom ved systemisk sklerose (SSc) (38-97%), men kan i praksis være utfordrende å differensiere fra symptomer som stammer fra hud, underhud og sener. Dette skyldes den utbredte fibrosen og betennelsen som kjennetegner SSc, og som kan affisere periartikulære strukturer. Mens ekte synovitt er mindre vanlig, kan hevelse og smerte rundt leddene ofte forveksles med artritt. En grundig klinisk undersøkelse og eventuell billeddiagnostikk er nødvendig for å skille mellom mekanisk smerte forårsaket av fortykket hud og sener versus inflammatorisk artralgi (Sandler RD, 2020).

-Artritt kan forekomme ved systemisk sklerose (SSc), selv om det er mindre fremtredende enn de kutane og vaskulære manifestasjonene. Når artritt oppstår, kan den i enkelte tilfeller være erosiv, noe som indikerer en mer aggressiv leddpåvirkning. Dette skiller seg fra de vanligere artralgiene, som ofte skyldes peritendinøs fibrose og stivhet i hud og sener rundt leddene. Ved mistanke om artritt bør en grundig klinisk og radiologisk evaluering utføres for å vurdere grad av inflammasjon og eventuell erosiv sykdom.

-Myopati med lavgradig myositt ses hos 14 % (kommer både sent og tidlig i forløpet) og særlig hos menn med diffus type. Obs! for Scleroderma-polymyositt overlapp syndrom (Skleromyositt). Karforandringer i neglesenger. Svinn av fingerpulpa (“Tuft resorption”) (Lefebreve F, 2021).

-Tendon friction rub er seneaffeksjon med krepitasjoner ved bevegelse i seneskjeden. Manifestasjonen ses hovedsakelig ved diffus form og da tidlig in forløpet. Den kan indikere et komplisert sykdomsforløp (Barbachi A, 2023).

Andre manifestasjoner

Ved systemisk sklerose (SSc) kan en rekke andre systemiske manifestasjoner forekomme utover de klassiske kutane, vaskulære og viscerale involveringene. Disse inkluderer:

• Sekundært Sjøgrens syndrom, karakterisert av tørre slimhinner grunnet autoimmun eksokrinopati
• Primær biliær kolangitt (PBC), en kronisk autoimmun leversykdom.
• Hematologiske komplikasjoner som autoimmun hemolytisk anemi er mindre vanlig.
• Nevrologisk kan trigeminusnevralgi oppstå (Maikap D, 2022), og cerebral MR kan vise “white matter hyperintense foci”, som reflekterer mikrovaskulære forandringer eller iskemiske lesjoner i hjernen (Gamal RM, 2021). Disse diverse manifestasjonene understreker den systemiske og heterogene naturen av SSc.

Undersøkelser

En tidlig mistanke om begynnende systemisk sklerose bør vekkes ved relativt nyoppstått Raynauds fenomen, spesielt i kombinasjon med påvisning av spesifikke antistoffer som CENP (centromerantistoff) eller anti-Scl70 (topoisomerase I-antistoff) i signifikante titere, samt klart patologisk kapillaroskopi-funn (se nedenfor). For å sikre diagnosen og vurdere prognostiske faktorer, samt etablere et individuelt tilpasset behandlings- og oppfølgingsprogram, er grundige undersøkelser og videre oppfølging avgjørende (Volkmann ER, 2023).

Anamnesen kartlegger aktuelle symptomer og tegn på manifestasjoner. Dette er ganske omfattende (se nedenfor). Men en kan ta utgangspunkt i klassifikasjonskriteriene og etterspør Raynauds fenomen med ev. tid for debut, hovne fingre, sår på fingerpulpa, stramhet i huden på hender, ansikt og ellers på kroppen. Svelgevansker, magesyre-oppstøt/refluks, fordøyelsesbesvær, vekttap, tegn til dyspne eller tegn til perifere ødemer. Tørrhetsplager fra øye eller munn (sekundært Sjøgrens syndrom).

Klinisk kan en gjøre en generell status som kan omfatter måling av blodtrykk, puls og vekt. Auskultasjon av hjerte og lunger, palpasjon av abdomen. Huden på hender inspiserer og palperes for hovenhet/puffy, sklerodaktyli, sår eller substansdefekter på fingerpulpa, kalsinose og teleangiektasier. Kontrakturer beskrives. Ekstremiteter kan undersøkes for hud-manifestasjoner og bevegelighet.

-Modifisert Rodnan Skin Score/hudskår (mRSS) har vist seg å korrelere med alvorlighetsgraden av hudmanifestasjoner. Metoden er blitt en gullstandard i evalering av hudtykkelse og utbredelsen ved systemisk sklerose. metoden er lett å lære, men en bør følge en prosedyre- pasienten skal være avslappet. Mellom undersøkerens tommel og pekefinger løftes huden forsiktig som beskrevet av Khanna (Khanna D, 2017).

Kapillaroskopi / kapillærmikroskopi / neglefold-video-kapillaroskopi. Et viktig hjelpemiddel i diagnostikken kan være kapillær-mikroskopi av neglesengene. Undersøkelsen kan integreres i en generell klinisk konsultasjon. Typisk vil disse vise dilaterte kapillærer, nedsatt tetthet av kapillærer, slyngede kapillære loops, avaskulære områder og «Bushy» fenomener (neo-angiogenese). Under kapillaroskopi kan det oppstå forbigående vasospasme i enkelte kapillærer som kan forveksles med manglende kapillærer (“ghost capillaries”). Tidlige forandringer: Mega-kapillærer med lekkasje av erytrocytter. Aktivt stadium: Spontan-hemoragier. Sent stadium: Kapillærtap, busk-kapillærer, få makro-hemoragier. Vennligst les mer om kapillaroskopi i eget kapittel

6-minutter gangtest. Det kan være nyttig med bestemmelse av avstanden som tilbakelegges i løpet av 6 minutters gangtid som både er en prognostisk indikator og et egnet middel til å evaluere effekten av behandlingen. Testen kan gjøres på en poliklinikk, dagenhet eller sengepost med hjelp av trenet personell. Den forutsetter imidlertid at pasienten har normal eller stabil gangfunksjon. Utenom lungene er også hjertefunksjonen avgjørende for resultatet (Enright PL, 2003).

Blodprøver. Rutineprøver kan omfatte CRP, SR, Hb, leukocytter med differensialtelling, trombocytter, elektrolytter, urat/urinsyre, lever-, nyre- og thyreoidea-funksjonsprøver. Glukose, kreatin kinase (CK), immunologiske prøver (se nedenfor) og urin stiks. Ved mulighet for pulmonal hypertensjon suppleres ofte med NT-pro-BNP.

–Ofte foreligger normale inflammasjons-parametere. Ved forhøyet SR og CRP kan det også foreligge det myositt med utslag i kreatin-kinase (CK). Vedvarende forhøyet CRP korrelerer også med IL-6 som og er ugunstige prognostiske parametere for lungefibrose, pulmonal hypertensjon og mortalitet (Mitev A, 2019). Immunologiske prøver: Se nedenfor.

Immunologiske undersøkelser.Ikke alle pasienter med systemisk sklerose har påviselige autoantistoffer, noe som indikerer heterogenitet i sykdommens immunologiske profil. Fravær av typiske antistoffer utelukker derfor ikke diagnosen, men krever en helhetlig klinisk vurdering.

• Antinukleære antistoff (ANA) er positive hos opp til 95 % av pasientene med systemisk sklerose, og fungerer ofte som en initial screeningtest. Et positivt ANA-resultat krever videre differensiering med spesifikke systemisk sklerose-assosierte antistoffer for å bekrefte diagnosen og klassifisere subtype.
• Subgruppene Anti-Scl 70 (Anti-topoisomerase I) antistoffer påvises hos 20-70 % av pasienter, hyppigst initialt, og er sterkt assosiert med diffus kutan systemisk sklerose og økt risiko for lungefibrose. Tilstedeværelsen av disse antistoffene indikerer en mer alvorlig sykdomsprognose. Humant DNA topoisomerase I er et enzym som er involvert i oppløsningen av vridningsstresset som oppstår under DNA replikasjon og kondensering av kromatin.
• Anti-centromer antistoff/CENP ses hos 40-75 % ved begrenset type (CREST).
• Anti-RNA polymerase III forekommer hos en undergruppe av pasienter og er hyppigst assosiert med raskt progredierende hudsykdom og en betydelig risiko for systemisk sklerose renal krise (SRC). Tidlig identifisering er viktig for aktiv monitorering og behandling av denne alvorlige komplikasjonen.
• Mer sjeldne auto-antistoffer som anti-Th/To, anti-U3RNP, U1RNP og anti-Ku har lav sensitivitet (< 10 %), men kan bidra til diagnosen i spesifikke tilfeller. Disse antistoffene kan være assosiert med distinkte kliniske fenotyper og prognoser, men krever mer forskning for fullstendig forståelse.
• Primær biliær kolangitt (PBC) assosierte autoantistoffer. Opp mot 20% av pasientene med systemisk sklerose kan ha primær biliær kolangitt (PBC) assosierte autoantistoffer, som anti-mitokondrieantistoff (AMA) og AMA-M2. Dette indikerer en overlapping mellom de to autoimmune sykdommene og tilsier at man bør være oppmerksom på eventuell underliggende leversykdom hos disse pasientene.

Lungefunksjonstester egner seg for å kartlegge om lungene er påvirket og for oppfølging for eksempel 1-2 ganger årlig i tilfelle ev. progresjon. Lungefunksjonstester: Intermediær:  FVC > 70 = mild sykdom. Alvorlig: FVC < 70 = utbredt sykdom.  Lungefunksjonstester er beskrevet i et eget kapittel.

Bildediagnostikk er viktige metoder både diagnostisk og i oppfølgingen av systemisk sklerose (Rutka K, 2021)

-CT (ev High Resolution /høyoppløsnings CT, HRCT) er den metoden som mest detaljert beskriver lungevevet og luftveiene (se også avsnittet Organmanifestasjoner nedenfor i dette kapitlet). Metoden gir også mindre stråledose enn vanlig CT. Et infiltrat (“consolidation”) defineres her som utvisking av karstrukturer og luftveisvegger, hvilket skyldes at alveole-luften erstattes av væske og celler. Ved mattglass-fortetning (“ground glass opacities”) foreligger det ingen utvisking. Mattglass-forandringer skyldes fortetninger intraalveolært og interstitielt. Arkitekturen er bevart. På et HRCT bilde skal man kunne skimte karstrukturene gjennom slike matte fortetninger. Dessverre er bare 20 % av slike forandringer reversible (resten er mikrofibrose). Bikake-forandringer (honeycombing) representerer endestadiet av en rekke lungesykdommer. Forandringene skyldes at intra-alveolære septa er fortykket, ødelagt eller anatomisk fortrengt. HRCT kan derfor anvendes for å beskrive de interstitielle forandringene nærmere. Imidlertid er ikke mattglass-forandringer alltid ensbetydende med pågående inflammasjon. Stadium-inndeling av CT forandringer (a.m. Athol Wells, Brompton Hospital): Utbredelse i lungevev omfatter < 20% mild sykdom. Utbredelse i lungevev > 20 % utbredt sykdom. CT kan også gi mistanke om pulmonal hypertensjon ved at diameter av pulmonalarterien er tydelig utvidet og videre enn aorta. 

-Røntgen av øsofagus kan gjøres dynamisk med kontrastmiddel som pasienten svelger. En forventer redusert funksjon i distale 2/3 del av øsofagus. I blant påvises stenoser som kan behandles eller funksjonssvikt av musculus cricophayngeus i form av krikofaryngeal dysfunksjon som i noen tilfeller opereres (ØNH).

-Røntgen av hender gjøres hvis en vil vurdere om erosiv artritt, kalsinose eller akroosteolyse foreligger. Ved kliniske mistanke og behov, undersøkes også andre kroppsdeler.

Bronko-alveolær lavage (BAL). En bronko-alveolær lavage ved Ssc hvor neutrofile overstiger 2.7 x 100 000/ml eller eosinofile over 2.3 % taler for inflammasjon. Den diagnostiske verdi av BAL er imidlertid omstridt. Noen har funnet at eosinofil alveolitt har en dårligere prognose enn neutrofil alveolitt. Vennligst les mer om BAL i kapittel om bronkoskopi.

EKG. Undersøkelsen kan avdekke tegn til kardial svikt eller pulmonal hypertensjon, arytmi eller iskemi.

Ekkokardiografi / ultralyd Doppler gjøres ofte årlig over en lang periode. Hovedindikasjonen er å utelukke tegn til pulmonal hypertensjon. Tilstanden er overrepresentert både ved systemisk begrenset og diffus form for systemisk sklerose og behandlingsmulighetene klart bedre når en behandler tidlig. Ved ekkokardiografi kan man også påvise tegn til myokardfibrose.

Ultralyd av huden kan benyttes for å estimere hudaffeksjonen. Metoden har vist seg å korrelere med hudtykkelse, stivhet og Rodnan skin score (mRSS) (Liu H, 2017).

Hjertekateter-undersøkelse gjøres der ekkokardiografi tyder på pulmonal hypertensjon (PAH). PAH foreligger når høyresidig hjertekateter-måling viser mPAP ≥ 20mmHg i ro og motstanden i pulmonalarterien (PAR) er ≥ 3 Woods. Forutsetning er eksklusjoner: PCWP ≤15 mmHg (utelukker venstresidig hjertesvikt), kronisk lungesykdom med hypoksemi skal ikke foreligge, venøse tromber (tromboembolier) eller (sjelden) obstruktiv lungearterie-sykdom (tumorer, stenoser, parasitter) skal ikke foreligge, kronisk nyresvikt, sarkoidose, noen blodsykdommer og metabolske sykdommer som påvirker lungene skal ikke foreligge. Undersøkelsen og tolkning av resultater er beskrevet i kapitlet om pulmonal hypertensjon.

Andre.

• Fibrillin-1. Enkelte (ikke rutine) bruker også økt fibrillin-1 som en biomarkør og et aktivitetstegn på alveolitt ved SSc.
• ¹⁸FDG PET/CT scan kan brukes for å skille mellom inflammasjon og fibrose. Denne  benytter seg av en isotop som ikke tas opp av fibroblaster. Positivt opptak tyder på inflammasjon i lungevev (tilstedeværelse av celler som metaboliserer glykose). Undersøkelsen er imidlertid ikke rutine.
• Transbronkial biopsi via bronkoskopi bør vurderes i tvilstilfeller.
• Termografi kan vise nedsatt temperatur ved Raynauds fenomen, men metoden er lite brukt i praksis.
• MR-undersøkelse av hjerte gjøres i utredning av myokardfibrose.

Ulike typer systemisk skleroser

Begrenset Kutan Systemisk Sklerose. Hudaffeksjon distalt for albuer og knær, likevel forekommer ofte hudmanifestasjoner i ansikt og nakke, hyppig ILD (Interstitiell lungesykdom) og PAH (pulmonal hypertensjon). Nyreaffeksjon sjelden. Gjerne mangeårig Raynauds fenomen før utvikling av hudlesjoner). Vanligst antistoff er CENP (anti-centromer antistoff). CREST (Calcinosis/kalsinose, Raynauds, Esophagus/øsofagus-dysmotilitet, Sklerodaktyli og Teleangiektasier) er en form for begrenset SSc.

Diffus kutan systemisk sklerose (dcSSc). Hudaffeksjon på ekstremiteter, truncus og ansikt, samt hyppige organmanifestasjoner. Vanligste antistoff er Scl-70 (topoisomerase). Risiko for hypertensiv renal krise og GAVE (gastric antrum vascular ectasia), særlig de første to årene fra sykdomsdebut.

Juvenil systemisk sklerose er omtalt i et eget kapittel.

Pre-skleroderma og tidlig systemisk sklerose. “Udifferensiert systemisk bindevevssykdom med risiko for systemisk sklerose (UCTD-risk-SSc) / veldig tidlig systemisk sklerose” defineres ved Raynauds fenomen og enten autoantistoff forenelig med systemisk sklerose eller kapillaroskopi med sklerodermi-mønster uten at kriterier for systemisk sklerose er oppfylt. Aktuelle antistoff omfatter anti-ScL 70, anti-CENP, anti-RNA-polymerase III, anti-fibrillarin, anti-Th/To eller anti PM-Scl 70/100. Fordi 2013-ACR/EULAR kriterier ikke skal oppfylles, skal tilstanden ikke ha puffy/hovne fingre, sklerodaktyli, teleangiektasier, interstitiell lungesykdom eller pulmonal hypertensjon. Risikoen for å utvikle typisk systemisk sklerose i denne gruppen er 54% (Valentini G, 2020). Ved kombinasjonen av “puffy hands” og anti-Scl 70 eller anti-CENP antistoff er risikoen for utvikling av SSc særlig høy.

«Very early SSc» 

Tidlige symptomer på systemisk sklerose som inngår i kriterier for tidlig Ssc Avouac J, Fransen J, ARD 2010:

• Raynauds fenomen
• «Puffy» / hovne fingre
• Typiske antistoff (Scl 70, CENP)
• Kapillaroskopi viser mikrovaskulær patologi

Vær oppmerksom på at ikke alle med «very early SSc» utvikler typisk SSc. En studie av 66 pasienter viste utvikling til SSc hos 32% etter 31 måneders oppfølging. Kapillaroskopisk megakapillærer var en risikofaktor (Vasile M, 2018;. Cutolo M,  2010).

Diagnosen systemisk sklerose (systemisk begrenset eller diffus form) stilles på typisk anamnese, sykdomsbilde med Raynauds fenomen, sklerodaktyli og auto-antistoffer. Typiske forandringer ved kapillaroskopi forventes også. Hudbiopsi er sjelden nødvendig. ANA forventes å slå ut i blodprøver, og CENP eller a-Scl70 er typiske subklasser.

Klassifikasjonskriterier

ACR/EULAR-kriteriene av 2013 for klassifikasjon krever enten proksimal skleroderma eller to av følgende: sklerodaktyli, digital iskemi eller pulmonal fibrose (se tabellen nedenfor)

Differensialdiagnoser

• Acrodermatitis chronica atrophicans (kronisk borreliose): Sen manifestasjon av borrelioseinfeksjon med hudatrofi, ofte på ekstremitetene. Kan gi hudforandringer og Raynauds fenomen, som ved SSc.
• Amyloidose: Avleiring av amyloidprotein i vev, kan affisere hud og indre organer. Kan gi fortykket hud og karpaltunnelsyndrom, som ved SSc.
• Buschkes syndrom (sklerødema adultorum Buschke): Sjelden tilstand med fortykket hud, hovedsakelig på trunkus og proksimalt på ekstremitetene. Hudfortykkelsen kan ligne på SSc, men uten Raynauds fenomen eller indre organaffeksjon.
• Diabetisk hånd: Fortykket hud på hender hos pasienter med langvarig diabetes. Kan gi hudfortykkelse som ved SSc, men uten Raynauds fenomen.
• Eosinofil fasciitt: Inflammatorisk sykdom i fascia med eosinofili. Kan gi hudfortykkelse og kontrakturer, men hendene er vanligvis spart.
• Fasciitt-pannikulitt syndrom. Tidligere oppfattet som subgruppe av eosinofil fasciitt, Inflammatorisk sykdom i fascia og subkutant fettvev, ofte assosiert med malignitet. Kan ligne på hudforandringene ved SSc.
• GVHD Kronisk graft versus host disease: Immunologisk reaksjon etter transplantasjon, kan affisere hud og indre organer. Kan gi hudfortykkelse, Raynauds fenomen og indre organaffeksjon som ved SSc.
• Huriez syndrom (palmoplantar keratodermi med sklerodaktyli): Arvelig tilstand med fortykket hud på håndflater og fotsåler, samt sklerodaktyli. Sklerodaktyli kan ligne på SSc.
• Kjemisk indusert sykdom
  • • Acro-osteolyse kjennetegnes ved Raynauds fenomen og smertefull nedbrytning av benvev i fingertuppene med hevelse i de distale falangene, subkutan kalsifikasjon, evt. sakroiliitt og assosiasjon til vinylklorid eksposisjon. Likhet med SSc: Raynauds fenomen og kalsifikasjoner kan forekomme ved SSc.
    • Eosinofili myalgi syndrom: Inntak av 1-tryptofan. Epidemi i Mexico i 1989. Ingen Raynauds. Systemisk sykdom med muskelsmerter og eosinofili, utløst av forurenset tryptofan. Likhet med SSc: Kan gi hudfortykkelse og muskelsmerter, men uten Raynauds fenomen.
    • Erasmus syndrom. SSc etter eksposisjon for silika (brukes i betong-produksjon). Likhet med SSc: Har samme symptomer som SSc.
    • Kjemisk / medikament / rusmiddel -induksjon ved vinylklorid, bleomycin, pentacozin, Vitamin B12, Vitamin K, kokain, penicillamin, methyrsergid: Ulike stoffer kan utløse SSc-lignende symptomer. Likhet med SSc: Kan gi hudfortykkelse, Raynauds fenomen og lungefibrose som ved SSc.
    • Nefrogen fibroserende syndrom: Systemisk fibrose utløst av gadoliniumholdig kontrastvæske hos pasienter med nyresvikt. Likhet med SSc: Kan gi hudfortykkelse og indre organfibrose som ved SSc.
    • Toxic oil syndrome (inntak av rapsolje kontaminert av fenylamino propanediol). Epidemi i Spania i 1981. Ingen Raynauds, men ellers lik SSc. Systemisk sykdom utløst av forurenset rapsolje. Likhet med SSc: Kan gi hudfortykkelse og indre organaffeksjon som ved SSc, men uten Raynauds fenomen.
• Lichen sclerosus et atrophicus kan affisere alle deler av kroppen, men oftest genitalier (vulva, penis). Hvite hyperkeratotiske flekker som kan klø, blø og medføre smerter. Kan gi hudforandringer, men vanligvis ikke systemiske symptomer.
• Lipodermatosklerose: Pannikulitt subkutant i begge legger. Harde legger proksimalt for ankler. Eldre personer. Ukjent årsak.
• Lokalisert sklerodermi (Morfea: ulike typer): Begrenset hudfortykkelse uten systemisk affeksjon. Hudforandringene kan ligne på SSc, men uten Raynauds fenomen eller indre organaffeksjon.
• Nefrogen systemisk fibrose (NSF).  Systemisk fibrose utløst av gadoliniumholdig kontrastvæske hos pasienter med nyresvikt. Kan gi hudfortykkelse og indre organfibrose som ved SSc.
• Mediastinal fibrose / fibroserende mediastinitt: Fibrose i mediastinum, kan gi kompresjon av organer i brysthulen. Lungefibrose kan forekomme ved SSc.
• Melorheostosis. Begynner i barnealder. Fortykket, lokalisert benstruktur. Kan medføre smerte, fysisk deformitet, hud og sirkulasjons-problemer, kontrakturer og redusert fysisk funksjon. Kan gi hudforandringer og kontrakturer, men skyldes en annen patofysiologi.
• Morfea (lokalisert skleroderma)
  • Lineær sklerodermi (“coup de sabre”).
  • Keloid morfea (irregulære smertefulle noduli).
  • Generalisert morfea
  • Andre typer
• Nodulær sklerodermi. En meget sjelden tilstand som gir seg til kjenne ved multiple keloid-liknende lesjoner. Pasientene har ofte artralgier, sklerodaktyli, Raynauds fenomen, digital pitting, kalsinose og lungesykdom. Mer sjelden er pulmonal arteriell hypertensjon, nyresykdom. SR ofte normal. Kan ha mange likhetstrekk med SSc, men er en distinkt entitet.
• Peyronies sykdom (fibromatose i penis): Fibrose i penis som kan gi krumning og erektil dysfunksjon. Kan ligne på fibrose i hud og indre organer ved SSc.
• POEMS syndrom (polynevropati, organmegali, endokrinopati, monoklonal gammopati, hyperpigmentering og hudfortykkelse): Multisystem sykdom med nevropati, organforstørrelse, endokrine forstyrrelser og hudforandringer. Kan gi hudfortykkelse som ved SSc.
• Poikilodermi (inflammatorisk eksem fra barnealder, non-cyklisk neutropeni, luftveissymptomer, negledystrofi, hyperkeratose, kalsinose, kortveksthet). Sjelden hudsykdom med pigmentforandringer, atrofi og telangiektasier. Kan gi hudforandringer som ved SSc (Wang L, 2017).
• Porfyri (curana tarda). Arr-forandringer etter multiple hudskader på lys/sol-eksponerte områder. Metabolsk sykdom som gir økt lysfølsomhet og hudskader. Kan gi hudforandringer, men skyldes en annen patofysiologi.
• Progeria (Hutchinson-Gilford syndrom, Werners syndrom) begynner i to års alder. Sjelden genetisk sykdom med prematur aldring. Fugle-ansikt, tynne ben. Kan gi hudforandringer, men skyldes en annen patofysiologi.
• “Puffy hands” av andre årsaker: Psoriasisartritt, MCTD, amyloidose
• Retroperitoneal fibrose og multifokal idiopatisk fibrosklerose (IgG4 relatert sykdom). Fibrose i retroperitoneum eller andre organer. Kan ligne på fibrose i indre organer ved SSc.
• Raynauds fenomen av andre årsaker: Andre systemiske bindevevssykdommer. Primær Raynauds
• Skleromyksødem (papulær mucinose): Hudsykdom med papler som inneholder mucin. 2-4mm store papler, til dels med flat overflate. Inneholder mucin, ikke puss. Grupper og lineær utbredelse over dorsalside av hender, ansikt, albuer og ekstensor-sider er typisk. Utbredelse over større deler av kroppen kan gi et systemisk sklerose/sklerodermi-lignende bilde med reduserte bevegelsesutslag (Hummers LK 2014).
• Sklerødem Buschke: Se Buschke ovenfor.
• “Stiff skin syndrom”: Sjelden tilstand med fortykket hud uten inflammasjon. Starter ofte i barne- og ungdomsårene. Ingen organaffeksjon. Histologi viser ingen inflammasjon (Guiducci  S Rheumatology 2009). Kan ligne på hudfortykkelse ved SSc.
• Venøs insuffisiens, kronisk med sekundær dermato-sklerose. Hudfortykkelse i legger pga. venøs sirkulasjonssvikt. Kan ligne på hudfortykkelse i legger ved SSc.

Svangerskap ved SSc

Svangerskap kan ofte gjennomføres ves systemisk sklerose, men bør generelt frarådes ved alvorlig organmanifestasjon som alvorlige manifestasjoner i lunger, nyrer eller hjerte. Pasienter med aktiv progredierende diffus form har størst risiko for svangerskapsrelaterte komplikasjoner, til tross for tett, multidisiplinær oppfølging (Braun J, 2022).

Data er usikre fordi aktuelle studier er små med risiko for seleksjonsbias, men generelt vil sykdomsaktiviteten i løpet av svangerskapet forbli uendret hos omtrent 60 %. Omtrent 25 % vil oppleve bedring, 15 % forverring, og 35 % forverring postpartum.

Det er økt risiko for preeklampsi, intrauterin veksthemming, prematuritet og spontane aborter. En av årsakene kan være vaskulopati i placenta (Ibba-Manneschi L, 2010).

Renal krise kan ses i ca. 2% av svangerskap ved systemisk sklerose. Det er essensielt å skille denne fra preeklampsi og eklampsi. Renal krise kan opptre når som helst, men særlig ved diffus form av systemisk sklerose og de første to årene fra diagnose. Behandling med ACE-hemmere kan gi fosterskader – særlig hvis de brukes i tredje trimester. På vital indikasjon kan ACE-hemmere likevel være nødvendig ved renal krise (Samaritano LR, 2020). Alternativer er andre antihypertensiva. Uansett bør  fosteret kontrolleres for utvikling av oligohydramnion. Generelt om svangerskap ved revmatisk sykdom i eget kapittel. Vennligst se også info fra NKSR. 

Sjekkliste når svangerskap ved systemisk sklerose blir planlagt: 

• Forbudte medikamenter seponeres.
• Tegn til organskader må bli vurdert før graviditet.
  • Pulmonal hypertensjon er en kontraindikasjon.
  • Lungefunksjon (spirometri, CT).
  • Hjertefunksjon (EKG), ekkokardiografi.
  • Nyrefunksjon (blod og urinprøver).
• Sjekk vitamin D og jern-status (25-OH vit-D, transferrin-reseptor). Mulig redusert opptak fra tarmen ved systemisk sklerose kan føre til for lavt vitamin D i blodet.
• Antistoff mot ScL-70 og RNA-polymerase III øker komplikasjonsfaren ved graviditet.
• Antifosfolipid-antistoff bør sjekkes selv om økt forekomst ikke forventes ved systemisk sklerose.
• Gynekologisk vurdering overveies.
• Generell informasjon om sykdommen og om graviditet.

Sjekkliste under svangerskap ved systemisk sklerose:

• Følges opp som et «risikosvangerskap» i samarbeid med fødepoliklinikk (fosterets vekst og blodsirkulasjon, sjekker tegn til for tidlig fødsel).
• Medikamenter som tillates (om nødvendig): Protonpumpehemmere (mot magesyreoppstøt), kalsium-antagonister (Adalat) (mot høyt blodtrykk eller Raynauds fenomen/likfingre), antihistaminer (mot allergi og sterk klør), lav dose acetylsalisylsyre (Albyl-E 75-160mg, fra svangerskapsuke 12) (Forebyggende mot pre-eklampsi). Prednisolon eller andre kortikosteroider unngås eller brukes i lavest mulig dose.

Sjekkliste ved fødsel og systemisk sklerose: 

• Informer fødestuen dersom huden er preget av sykdommen; Kan gi problemer for anestesi og for å finne venøs tilgang.
• Regional anestesi (spinal/epidural) foretrekkes fremfor narkose (intubasjon).
• Etter fødsel: Følg blodtrykket.
• Episiotomi eller sår etter sectio gror vanligvis ukomplisert.