244 Persontilpasset legemiddelbehandling, personalisert medisin (REV 082)

Det er viktig at revmatologen behersker individuelt tilpasset legemiddelbehandling med hensyn til alder, kjønn, organfunksjon og komorbiditet og har god kunnskap om legemiddelrelaterte problemer. I tillegg er kunnskap om virkningsmekanismer, dosering, indikasjoner, kontraindikasjoner og legemiddelsikkerhet/bivirkninger av legemidler brukt i behandling av revmatiske sykdommer essensielt.

Definisjon

Hver enkelt person har en unik variant av det menneskelige genomet. Både helse og evnen til å metabolisere medikamenter er en konsekvens av genetisk variasjon og miljøfaktorer.

Persontilpasset legemiddelbehandling har til hensikt å optimalisere den medisinske behandlingen for hvert enkelt individ. Dette innebærer å gi riktig pasient riktig behandling til riktig tid, og tar hensyn til individuelle variasjoner som kan påvirke behandlingsrespons og risiko for bivirkninger (Lu Y-F, 2014).

Persontilpasset legemiddelbehandling kan deles i to hovedkategorier:

1. Presisjonsmedisin: Baseres på den enkeltes gener eller antistoffer. Dette muliggjør vurdering av om spesifikke legemidler eller andre helsemessige tiltak er egnet eller uegnet for den enkelte, og kan bidra til å forutsi individuelle sykdomsforløp (National Research Council, US, 2013).
   • I nyere tid har molekylær, genetisk og immunologisk kunnskap gjort store fremskritt, og The Human Genome Project (HGP) har kartlagt menneskets genom. Dette har ført til utvikling av presisjonsmedisin og tatt feltet store steg videre (Mota NR, 2020). Bruk av dataanalyser med kunstig intelligens er metoder som vil bidra ytterligere i denne sammenhengen fremover. Likevel er veien til full forståelse av den enkeltes sykdom ennå lang.
2. Personalisert behandling; Tilpasset ulike pasientgruppers behov og forutsetninger, slik som barn, eldre, gravide eller ved komorbiditet og annen samtidig medikasjon/ multifarmasi.

Historie

Konseptet  persontilpasset behandling er like gammelt som moderne medisin selv. Hippokrates oppfordret allerede sine elever til å være mer oppmerksomme på pasientens individuelle egenskaper enn den diagnostiske merkelappen (Murugan R, 2015).

Sykdomsdisposisjon.

Personalisert medisin kan baseres på analyser av gener (f. eks. HLA-B27), biomarkører som antistoffer (anti-CCP, ANA, ANCA) og kliniske data som disponerer for alvorlig sykdom hos den enkelte. Hensikten er å predikere og avdekke sykdomsrisiko og iverksettes forebyggende tiltak ved tidlige symptomer eller allerede før symptomer utvikles. Slike profylaktiske tiltak er aktuelle i spesielle tilfeller, for eksempel for personer med kjent disposisjon for diabetes type 2 (livsstil, jevnlig kontroll av blodsukker), innen enkelte typer kreftbehandling (profylaktisk fjerning av ovarier eller bryst) og alvorlige genetiske defekter (Huntingtons sykdom). Innen revmatologi vet vi at HLA-B27 disponerer for ankyloserende spondylitt/Bekhterevs sykdom og reaktiv artritt. Også ANA og ANCA med subgrupper kan ofte identifiseres før sykdomsutbrudd av henholdsvis systemisk bindevevssykdom og ANCA-vaskulitt. Pasienter med aktuelle tidlige symptomer kan dermed observeres for eventuell sykdomsutvikling i en periode (Sirotti S, 2017).

Medikamentrespons.

Genetiske varianter kan påvirke både effekt og toleranse av antirevmatiske medikamenter (se eget kapittel om behandlingssvikt). Et eksempel er at testing av TPMT-genotypen kan forutsi intoleranse for azathioprin (Imurel). Blant biologiske legemidler kan kjennskap til den enkeltes gener forutsi behandlingsrespons, slik som HLA-Cw06 viser økt virkning av ustekinumab ved psoriasis (Talamonti M, 2013).

Behandling tilpasset spesielle pasientgrupper

Legemiddelbehandling til barn

• Legemidler er vanligvis utviklet og testet på voksne, og bruken hos barn er ofte utenfor godkjent indikasjon («off-label»)
• Ved bruk av slike legemidler må man være spesielt oppmerksom og aktiv med hensyn til å rapportere uventede bivirkninger til Regionalt legemiddelinformasjonssenter (RELIS)
• Behandlingsansvarlig lege har et særskilt ansvar for at “off-label”-legemidler og uregistrerte legemidler gis i henhold til veloverveide og anerkjente retningslinjer.
• Bruk etablerte diagnostiske kriterier for å sikre en så sikker diagnose som mulig før medisinering.
• Vurder nøye potensielle bivirkninger opp mot nytten av legemidlet.
• Dosér legemidlet basert på barnets alder og vekt, slik det er angitt i Legemiddelhåndboken eller i relevant faglitteratur.
• Utfør alltid dobbeltkontroll av dosen.
• Gi legemidlet i en passende administrasjonsform.
• La barna drikke vann eller skylle munnen etter at de har tatt legemidler via munnen eller ved inhalasjon.
• Gi god informasjon til foreldrene for å sikre compliance/etterlevelse.
• Informer foreldrene om sikker oppbevaring av legemidler.

Vennligst se eget kapittel om utprøvende behandling. Anti-revmatiske legemidler til barn er omtalt i et eget kapittel.

Overgang fra barn til voksen

• Vennligst les om overgang fra barn til voksen i eget kapittel
• Mer om barn og revmatisk sykdom i egen del av boken

Nasjonalt kompetansenettverk for legemidler til barn ble opprettet i 2009 og arbeider for at legemiddelbehandling til barn skal være hensiktsmessig, trygg og i størst mulig grad basert på dokumentert kunnskap. Barnelegeforeningens veileder er tilgjengelig via Helsebiblioteket med “Retningslinjer akuttveileder Pediatri!”.

Eldre pasienter og legemiddelbehandling

Nedsatt nyrefunksjon. Nyrefunksjonen er ofte redusert hos eldre.

• Estimert glomerulær filtrasjonsrate (eGFR) kan være midlertidig lavere på grunn av nedsatt væskeinntak eller samtidig sykdom. Ved påvisning av eGFR < 60 ml/min/1,73 m² hos ny pasient bør denne verdien kontrolleres inn 2 uker, og pasienter med raskt fall i eGRF (> 20%) bør henvises til nyrespesialist (Helsedirektoratet.no)
• De fleste personer over 85 år har moderat eller alvorlig nedsatt nyrefunksjon. Det er derfor viktig å alltid ta hensyn til nyrefunksjonen ved behandling av eldre. Eksempler bør NSAIDs ikke bør gis ved eGFR < 30 ml/min/1,73 m² og JAK-hemmere bør unngås hos personer over 75 år.
• Nedsatt nyrefunksjon graderes ofte etter definisjoner fra National Kidney Foundation i USA (vennligst se kapittel om legemiddelhåndtering ved nyresykdom).

Generelle retningslinjer for legemiddelbehandling hos eldre (legemiddelhandoka.no)

1. “Aldersforandringer kan verken stoppes eller helbredes med legemidler! Indikasjon for legemiddelbehandling må være adekvat, målsettingen klart definert og gjennomføringen må være realistisk.

2. Ved innledning av behandlingen bør minste pakningsstørrelse forskrives. Revurder medikasjonen før behandlingen fortsetter.

3. Forskriv så få legemidler som mulig. Prioriter de viktigste legemidlene. Vurder dosenedtrapping og seponering hvis sykdommen er i god fase. Unngå gjentatt utstedelse av resepter på telefonisk forespørsel hvis pasienten ikke er kontrollert klinisk.

4. Bruk enkle doseringsregimer. Fordi sikkerheten for nyregistrerte legemidler som regel er dårlig dokumentert hos eldre, må disse brukes med forsiktighet. Gi skriftlig informasjon, og instruer pårørende og andre som hjelper pasienten.

5. Glem ikke at farmakodynamiske og farmakokinetiske forhold ofte er endret hos gamle, og at titrering av dosen ofte er nødvendig. Interaksjoner forekommer oftere som følge av større legemiddelbruk i høy alder.

6. Etabler rutiner for jevnlig oppdatering og oversikt over totalmedikasjonen til den enkelte pasient. Vurder jevnlig totalmedikasjon til hver pasient og revurder dine diagnostiske indikasjoner.

7. Legemiddelseponering skjer best kontrollert gjennom først å redusere dosen. Oppfølging av pasienten er like viktig som når man starter opp med en behandling.

8. En systematisk legemiddelgjennomgang bør gjøres ved skifte av omsorgsnivå, og med jevne mellomrom hos eldre som bruker mange legemidler.

9. Husk også å spørre om pasientens preferanser, og ta pasienter og pårørende med på beslutningene rundt legemiddelbehandlingen”

Vennligst se også eget kapittel om eldre pasienter med revmatisk sykdom

Litteratur: Makris UE, 2014

Behandling under graviditet og amming

Generelt anbefales det tilbakeholdenhet med legemidler, også reseptfrie, spesielt i første trimester av svangerskapet. Sykdom kan imidlertid utgjøre en risiko for både mor og foster som overstiger en eventuell risiko for fosterskadelige effekter av legemidlet. Overdreven forsiktighet må ikke føre til at gravide fratas nødvendig farmakologisk behandling ved alvorlige sykdommer som systemisk vaskulitt, bindevevssykdommer og autoinflammatoriske sykdommer.

De fleste TNF-hemmere (utenom certolizumab) overføres i høye doser til fosteret via aktiv immunglobulin-transport gjennom placenta. Muligheten for risiko må derfor vurderes individuelt. Det kan være aktuelt å måle plasmakonsentrasjonen av legemidlet (medikamentmålinger) hos den nyfødte ved mistanke om bivirkninger.

Folsyretilskudd: Det er nå utvetydig vist at folsyretilskudd under svangerskapet beskytter mot misdannelser hos barnet. Forekomst av nevralrørsdefekter og leppe-ganespalte ser ut til å reduseres med ca. 50 %. Vanlig dosering er 0,4 mg daglig, ved økt risiko inntil 4 mg/dag. Andre vitaminer kan muligens også bidra. Etter behandling med metotreksat (som avsluttes 1-3 måneder for graviditet) eller sulfasalazin anbefales folsyre 1mg/dag gjennom det påfølgende svangerskapet.

Amming. Kvinner som bruker legemidler mot kroniske sykdommer i svangerskapet, trenger ofte å fortsette med disse under ammeperioden. Som regel er dette mulig, fordi barnet tilføres mye mindre legemiddel via morsmelken enn under svangerskapet. I tillegg kan ammende ha behov for legemidler mot akutte sykdommer, særlig fordi kvinner i Norge ofte ammer lenge.

• De aller fleste legemidlene overføres til morsmelk i minimale mengder og kan derfor brukes av ammende (les mer i Norsk Legemiddelhåndbok).
• For enkelte legemidler foreligger det imidlertid en reell risiko for farmakologiske effekter i brysternærte barn. Farmakologiske/toksiske effekter hos brysternærte barn kan skyldes høy overgang av legemidlet til morsmelk og liten terapeutisk bredde eller langvarig tilførsel av små doser legemiddel. Risikoen for bivirkninger er størst om barnet er nyfødt, og spesielt hvis det er prematurt. Nesten 80 % av de bivirkningene som er rapportert hos brysternærte barn, har vært hos nyfødte og spedbarn under 2 måneder. Årsaken til dette er at barn under 2 måneder, og spesielt premature, omsetter og utskiller ut de fleste legemidler vesentlig langsommere enn barn over 1 år og voksne (Norsk legemiddelhåndbok).
• I noen tilfeller vil risikoen for farmakologiske effekter hos barnet øke hvis moren i tillegg har brukt legemidlet før fødselen, slik at barnet allerede har fått overført en vesentlig mengde i fosterlivet (for eks. diazepam, klonazepam, litium).
• En del legemidler har lav peroral biotilgjengelighet, blant annet fordi de vil brytes ned i barnets mage-tarm-kanalen. Slike legemidler vil følgelig ikke gi store systemiske effekter hos diebarnet og kan ofte brukes av ammende. Ved bruk av TNF-hemmere under amming anbefales likevel å unngå at barnet får levende vaksiner det første året. Litteratur: Nordeng H,  2012 ; Drugs and Lactation Database (LactMed) LactMed database; Samaritano LR, 2020.
• Vennligst les mer om svangerskap og amming ved revmatisk sykdom i eget kapittel

Nyresykdom og legemiddelbehandling:

• Nedsatt nyrefunksjon påvirker farmakokinetikken og farmakodynamikken til mange legemidler.
• Dosetilpasning er ofte nødvendig ved redusert nyrefunksjon.
• Nyrefunksjonen bør vurderes regelmessig, spesielt hos eldre og pasienter med komorbiditet.
• Samtidig bruk av nefrotoksiske legemidler bør unngås eller monitoreres nøye.
• Egne kapitler omhandler nyrefunksjon og legemiddelbehandling.

Vennligst les om nyrer og legemiddelbehandling i eget kapittel

Metabolisme og interaksjoner, CYP-profil

Absorpsjon og utskillelse av mange legemidler er avhengig av individuelle forhold i mage-tarm-kanalen, samt nyre- og gallefunksjon (Stillhart C, 2020). I tillegg kan den individuell medikamentmetabolisme være viktig for persontilpasset legemiddelbehandling. Spesielt er det individuelle forskjeller i CYP-genene som kan føre til både manglede effekt og overdosering (Tuv SS, 2019).

Cytokrom P450-testing kan avdekke pasientenes enzymer og deres metabolske egenskaper. Dette kan forebygge opptil 30% av bivirkninger på tvers av ulike terapiområder (Sween JJ, 2023;  Wahl A, 2024).

Vennligst les mer i kapitelet om behandlingssvikt.

Legemiddelgjennomgang

En systematisk legemiddelgjennomgang bør gjøres regelmessig, spesielt hos eldre og pasienter med polyfarmasi.

Målet er å sikre optimal effekt og minimere risikoen for legemiddelrelaterte problemer (Wilbur K, 2015).

Bivirkninger

Alle legemidler kan gi bivirkninger, og kunnskap om vanlige og alvorlige bivirkninger er essensielt for å kunne informere pasienten og monitorere behandlingen.

Risikoen varierer mellom legemiddelklasser og individuelle virkestoffer. Synonympreparater (samme virkestoff fra annen produsent) eller biosimilars/biotilsvarende (biosimilars har et lignende biologisk virkestoff fra en annen produsent) forventes å ha lik risikoprofil som originalpreparatene (Kay J, 2018).

Eksempler på bivirkninger:

• NSAIDs kan utløse gastrointestinal blødning og nyresvikt, og skal ikke brukes i siste trimester av svangerskapet.
• csDMARDs, bDMARDs og tsDMARDs øker infeksjonsrisikoen i tillegg til mer spesifikke bivirkninger. Disse er omtalt i tilhørende kapitler og i referansene som det lenkes til der.

Utprøvende behandling utenfor godkjent indikasjon:

Bruk av legemidler utenfor godkjent indikasjon krever spesiell oppmerksomhet.

• Et eget kapittel omhandler utprøvende behandling

Litteratur

Sirotti S, 2017

Lu Y-F, 2014